Reposicionamento in silico de fármacos aprovados com potencial

V Congresso Estadual de Iniciação Científica e Tecnológicado IF Goiano
IF Goiano- Campus Iporá
21 a23 de setembro de 2016
REPOSICIONAMENTO IN SILICO DE FÁRMACOS APROVADOS COM
POTENCIAL CONTRA O METABOLISMO ENERGÉTICO DO Schistosoma
mansoni
CALIXTO, Nicole Melo1; SANTOS, Jairo Oliveira2; SILVA, Lourival de Almeida3
1
Estudante de Iniciação Científica – Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia Goiano – Campus Ceres - GO.
[email protected]; 2 Estudante de Iniciação Científica – Instituto Federal de Educação, Ciência e
Tecnologia Goiano – Campus Ceres – GO. [email protected]; 3 Orientador – Instituto Federal de
Educação, Ciência e Tecnologia Goiano – Campus Ceres - GO. [email protected].
RESUMO: A esquistossomose é uma doença parasitária causada pelo Schistosoma spp. O tratamento da
esquistossomose utiliza praziquantel, embora seja eficaz o risco de resistência ao fármaco é o principal
problema da terapia. Diante disso, necessita-se desenvolver novos fármacos antiesquistossomose. Entretanto,
o desenvolvimento de novos fármacos é considerado dispendioso e lento. Por esta razão, tem sido proposto o
reposicionamento de fármacos aprovados para uso em humanos. Neste trabalho foi usado reposicionamento
in silico utilizando bases de dados na busca por fármacos contra alvos do metabolismo energético do S.
mansoni. Foram usadas as bases de dados: TDR, Gene DB, DrugBank, TTD e Promiscuous. Embora tenham
sido identificados 39 fármacos, neste trabalho apresentou-se 03 fármacos com alto potencial contra
metabolismo energético do S. mansoni. Sugere-se que esses fármacos sejam avaliados em testes in vitro e in
vivo para confirmar sua eficácia e reposicioná-los na terapia da esquistossomose.
Palavras-chave: Esquistossomose. Bioinformática. Descoberta de fármacos.
INTRODUÇÃO
A esquistossomose é uma doença
parasitária
negligenciada
causada
pelo
Schistosoma
spp
(WORLD
HEALTH
ORGANIZATION, 2015). Essa doença é
transmitida através do contato com a água
infestada por cercárias, formas infectantes do
Schistosoma spp. As formas adultas habitam o
plexo mesentérico (sendo os S. mansoni e S.
japonicum) ou vasos sanguíneos do trato urinário
(sendo o S. haematobium). Para tratamento
antiesquistossomose
utiliza-se
o
fármaco
praziquantel. Embora a terapêutica atual seja
eficaz o risco de resistência ao fármaco é o
principal
problema
da
terapia
antiesquistossomose. Diante disso, é urgente a
necessidade
desenvolver
novos
fármacos
antiesquistossomose (GREENBERG, 2013).
Nesse sentido, necessita-se investigar por
alvos
moleculares
do
metabolismo
do
Schistosoma spp com potencial terapêutico, que
sejam interessantes para desenvolvimento de
novos fármacos (PANIC et al., 2015). Entretanto,
o desenvolvimento de novos fármacos é
considerado de alto custo e lento. Por esta razão,
tem sido proposto reposicionamento de fármacos
aprovados, que consiste em utilizar um fármaco já
aprovado para uma doença para tratar outra. Essa
estratégia
diminui
o
tempo
e
custo
desenvolvimento de um novo fármaco. O
reposicionamento de fármacos utiliza abordagem
de “similaridade de alvo” que pode ser empregada
a bioinformática como ferramenta de análise que
disponibiliza inúmeras bases de dados online com
informações sobre compostos terapêuticos que
atuam sobre alvos protéicos específicos (SILVA
et al., 2015). A utilização desta ciência torna mais
rápido o processo de descoberta de novos
fármacos, identificando os melhores alvos e
simulando virtualmente a interação entre fármaco
e o alvo (ELKINS; MESTRES; TESTA, 2007).
No presente trabalho, propomos identificar novos
fármacos para a esquistossomose através da
estratégia do reposicionamento in silico de
fármacos aprovados para o tratamento de outras
doenças.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram utilizadas as bases de dados TDR
Targets, Gene DB, Protein, DrugBank (DB),
Therapeutic
Targets
Database
(TTD),
Promiscuous e PubMed. A base de dados TDR
Targets forneceu a identidade 62 alvos do
metabolismo energético do Schistosoma mansoni.
Nas bases de dados Gene DB e Protein foram
obtidos peptídeos correspondentes de cada um
desses alvos. Após a obtenção das sequências
peptídicas de cada alvo, interrogou-se nas bases
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de dados DB e TTD, em busca de similaridade de
alvo. Depois de identificar os fármacos com
potencial contra o metabolismo energético do S.
mansoni, o nome de cada um desses fármacos foi
inserido na base de dados Promiscuous para
analisar a interação entre o fármaco-alvo protéico
e os efeitos colaterais, bem como a relação entre
eles. Posteriormente utilizou-se a PubMed em
uma busca literária por fármacos já testados
contra uma das 03 espécies de importância médica
pertencente ao gênero Schistosoma. A partir dos
resultados adquiridos foi possível gerar uma lista
in silico com os potenciais alvos do metabolismo
energético do S. mansoni e seus inibidores
correspondentes.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Para os 62 alvos identificados na TDR
Targets foram obtidos 20 resultados positivos.
Para esses alvos foram identificados 39 fármacos
aprovados, sendo 34 da DB e 05 da TTD. No
entanto, sugere-se que 03 fármacos apresentam
alto potencial contra metabolismo energético do
Schistosoma mansoni (ver na Tabela 01).
Tabela 1 - As novas associações entre os alvos do
metabolismo energético do S. mansoni e os
fármacos identificados no presente trabalho.
Nome do
Alvo do
Expectation
fármaco
metabolismo do
value
S. mansoni
(E-value)
Dorzolamida
Anidrase
carbônica II
4.07799e-63
Fomepizol
Álcool
desidrogenase
5.95631e-125
Desflurano
ATP
sintase
cadeia
delta,
mitocondrial,
putativo
2.72872e-44
A seguir são discutidos sobre os fármacos
identificados neste trabalho e os potenciais efeitos
no metabolismo energético do Schistosoma
mansoni.
A dorzolamida é indicada como
antiglaucomatoso (Dados da DB). No presente
trabalho sugere-se que esse fármaco apresenta
potencial para inibir o alvo anidrase carbônica II
atuante no metabolismo energético do S. mansoni,
potencialmente interferindo na função de catalisar
a hidratação reversível do CO2, processo
envolvido na reação da glicólise (Dados da Gene
DB).
O fomepizol é indicado como antídoto
(Dados da DB). No presente trabalho sugere-se
que esse fármaco apresenta potencial para inibir o
alvo álcool desidrogenase atuante no metabolismo
energético do S. mansoni, potencialmente
interferindo na função de oxidação do etanol para
acetaldeído (Dados da Gene DB).
O desflurano é um fármaco indicado
como anestésico (Dados da DB). No presente
trabalho sugere-se que esse fármaco apresenta
potencial para inibir o alvo ATP sintase cadeia
delta, mitocondrial, potencialmente interferindo
na função de transporte de protóns através da
membrana gerando gradiente eletroquímico,
contribuindo na síntese de ATP (Dados da Gene
DB).
CONCLUSÃO
Através da identificação dessas dezenas
de fármacos aprovados sugere-se que sejam
avaliados em testes in vitro e in vivo visando
confirmar sua eficácia e, posteriormente,
reposicioná-los na terapia antiesquistossomose.
AGRADECIMENTOS
Ao Instituto Federal Goiano e CNPq pelo
apoio financeiro.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
EKINS, Sean; MESTRES, Jordi; TESTA,
Bernard. In silico pharmacology for drug
discovery: methods for virtual ligand screening
and profiling. British journal of pharmacology,
v. 152, n. 1, p. 9-20, 2007.
GREENBERG, Robert M. New approaches for
understanding mechanisms of drug resistance in
schistosomes. Parasitology, v. 140, n. 12, p.
1534-1546, 2013.
PANIC, Gordana et al. Activity profile of an
FDA-approved compound library against
Schistosoma mansoni. PLoS Negl Trop Dis, v. 9,
n. 7, p. e0003962, 2015.
SILVA, Lourival A. et al. In silico search of
energy metabolism inhibitors for alternative
leishmaniasis treatments. BioMed research
international, v. 2015, 2015.
WORLD
HEALTH
ORGANIZATION.
Schistosomiasis: number of people treated
worldwide in 2013. Wkly Epidemiol Rec, v. 90,
p. 25-32, 2015.
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