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Dificuldades em Alergia Mastocitose Dra. Adriana Vidal Schmidt Dificuldades em Alergia Mastocitose Dra. Adriana Vidal Schmidt Especialista e Mestre em Alergia e Imunologia Médica do Serviço de Alergia do Hospital Universitário Cajurú da PUC-PR Presidente do Departamento Científico de Alergia da SPP Membro da Academia Americana de Alergia Membro da Academia Europeia de Dermatologia Mastocitose – Roteiro desta apresentação • • • • • • • Introdução Degranulação dos mastócitos e efeitos Classificação das Mastocitoses Mastocitose na Infância Diagnóstico Diferencial – Fluxograma para investigação Tratamentos Caso Clínico Mastocitose - Introdução • É um grupo de doenças caracterizada pela proliferação clonal • de mastócitos e infiltração dos tecidos, principalmente a pele e a medula óssea. Formas cutânea e sistêmica • Cutâneas – lesões localizadas • • • • Urticária pigmentosa Mastocitoma solitário Mastocitose cutânea difusa Telangiectasia macular eruptiva perstans • Sistêmica • Se manifestam de forma secundária a infiltração dos mastócitos ou a liberação dos mediadores dos mastócitos Oxford Medical Case Reports, 2015;2:188190 Mastocitose - Introdução • Mastocitose cutânea – limitada a pele • Mastocitose sistêmica – formas de mastocitose em órgãos extra • cutâneos, com ou sem envolvimento cutâneo A maioria dos pacientes com mastocitose sistêmica apresenta mutação no gene KIT na posição 816 Lieberoth S, Thomsen, F. Case Reports in Medicin, 903541, 2014 Ferrante et al. World Allergy Organization Journal 8:5, 2-10, 2015 Mastocitose - Introdução • A proliferação e o acúmulo dos mastócitos pode levar a liberação • • excessiva de mediadores químicos. A forma mais grave é a anafilaxia. A mastocitose cutânea é mais frequente nas crianças enquanto a mastocitose sistêmica afeta principalmente adultos e envolve 1 ou mais órgãos extra cutâneos (MO, TGI, linfonodos e baço). Manifestações clínicas • Prurido, urticária, angioedema e flushing • Náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia, anafilaxia, osteopenia – osteoporose P Bonadonna, C Lombardo, R Zanotti - J Invest Alergol Clin Immunol 2014; vol 24(5) : 288-297 Mastocitoses – Variantes conforme critérios da WHO • Baseado na identificação de mastócitos neoplásticos por sua • morfologia imunofenotipagem e características moleculares A OMS define sete variantes da mastocitose • • • • • • • Cutânea Sistêmica indolente – ISM Sistêmica com clone hematológico de linhagem não mastocitária Sistêmica agressiva Leucemia mastocitária Sarcoma mastocitário Mastocitoma extra cutâneo • Sub classificação da mastocitose sistêmica • Critérios associados com mastócitos (B) ou doença agressiva (C) • Síndrome MMAS – ativação monoclonal de mastócitos • Pacientes com anafilaxia recorrente ou inexplicável, sem lesões de pele, que não preenchem os critérios para a mastocitose sistêmica, mas possuem marcadores de ativação mastocitária P Bonadonna, C Lombardo, R Zanotti - J Invest Alergol Clin Immunol 2014; vol 24(5) : 288-297 Reação de hipersensibilidade do tipo I Degranulação de Mastócitos Estímulos que podem levar a degranulação dos mastócitos • Agentes físicos • exercício, calor, banhos quentes, expos ao frio, pressão, • fricção das lesões cutâneas, fricção vigorosa da pele • Ingestão de bebidas quentes, alimentos condimentados • Fatores emocionais - stress, ansiedade • Drogas e medicamentos • AAS, ibuprofeno, diclofenaco, indometacina, codeína, morfina, dolantina, relaxantes musculares, opiáceos, polimixina B, indutoores de anestesa geral, anestésicos locais (grupo éter) –procaína, cloroprocaína, pentoína • Contrastes em estudos radiológicos • Alimentos • chocolate, morangos, bananas, frutos secos, queijos e laticínios (exceto leite), conservas, crustáceos, • Outros • veneno de himenópteros, veneno de cobra, polipeptídeos liberados por áscaris, toxinas bacterianas Efeitos dos mediadores mastocitários • Histamina • prurido, aumento da permeabilidade vascular, hipersecreção gástrica, broncoconstrição • Heparina • anticoagulação local, osteoporose • Triptase, outras proteases • degradação do tecido conjuntivo, lesões ósseas • Leucotrieno • aumento da permeabilidade vascular (LTC4, LTD4, LTE4), broncoconstrição, vasoconstrição (LTD4, LTE4) • • • • • • Prostalglandina D2 - vasodilatação, broncoconstrição TNF alfa - ativação das células do endotélio vascular, astenia TGB beta- fibrose IL-3 - estmulação da hematopoiese e do crescimento mastocitário IL-5 - eosinofilia IL16 - acúmulo de linfócitos Mastocitose na infância • Mastocitose Cutânea • Mastocitose Cutânea Maculopapuar – Urticária Pigmentosa, UP • Mastocitose cutânea difusa - DCM • Mastocitoma Solitário • Mastocitose sistêmica Ferrante et al. World Allergy Organization Journal 8:5, 2-10, 2015 Mastocitose na Infância Mastocitoma Urticária Pigmentosa Mastocitose Cutânea Difusa Mastocitose na Infância Revisão de 1747 casos • Consideradas benignas e regressivas, as mastocitoses • • • • • • • em crianças representam um grupo heterogêneo Revisão de 1.747 casos publicados desde 1950 • 75% dos casos urticária pigmentada • 20% mastocitomas • 5% mastocitose cutânea difusa 90% dos casos antes dos dois anos de idade 2/3 das mastocitoses em crianças regridem em poucos anos, mas as lesões são estáveis em 1/3 dos casos Mortalidade de 2,9% - sarcoma ou leucemia mastocitária precedidas de mastocitose benigna O nível de triptase sérica é proporcional à extensão das lesões mas não tem valor de prognóstico Mutações de KIT, que estão presentes em aproximadamente 50% dos casos onde elas foram procuradas, não têm significado de prognóstico O desenvolvimento de centros de referência deveria permitir um acompanhamento em longo prazo, incluindo as crianças e os adultos, para conhecer melhor as relações entre as mastocitoses que surgem em diferentes idades da vida Méni C, Bruneau J, Georgin-Lavialle S, et al. Br J Dermatol. 2015 Mar 172(3):642-51 Mastocitose na Infância • Espanha - 5.4 casos/ 1000 pacientes • • dermatológicos México – 1:500 Mastocitose Cutânea - mais comum em crianças e segundo pico entre 3ª e 4ª década da vida Nas crianças as lesões tendem a ser maiores, melhor delineadas e mais hiperpigmentadas (adultos lesões menores que coalescem) Ferrante et al. World Allergy Organization Journal 8:5, 2-10, 2015 Mastocitose – Sinal de Darier • Sinal dermatológico típico que indica degranulação dos mastócitos com liberação de mediadores inflamatórios em resposta a fricção as lesões cutâneas Oxford Medical Case Reports, 2015;2:188190 Mastocitose Cutânea Difusa • Variante raro, lesões infiltrativas amareladas, nódulos subcutâneas ou erupção urticariforme difusa com bolhas e eritema, mais grave e pode levar a choque hipovolemico, leucemia mastocitária hemorragia intestinal e caquexia HE 10x infiltração difusa Mastócitos na derme Giemsa 100x Mastócitos com grânulos metacromáticos Ferrante et al. World Allergy Organization Journal 8:5, 2-10, 2015 Mastocitose Bolhosa Lesões cutâneas bolhosas podem manifestar-se em todas as formas de mastocitose • Mastocitose bolhosa - variedade na qual a lesão cutânea bolhosa HE 40x bolha subepidérmica e dedema em derme superf é o aspecto predominante • Envolvimento sistêmico frequente (TGI) • É mais comum na criança, prognóstico mais reservado • Alto risco de choque ou morte súbita: lesões bolhosas extensas, sintomas de vasodilatação, flushing ou hipotensão, e aqueles com início muito precoce da doença, ainda no período neonatal. Infiltrado inflamatório predomínio de mastócitos corados com azul de toluidina 400x Ana Lúcia França da CostaI; Teresinha Castelo Branco CarvalhoII; Ana Virginia Lopes de Sousa An. Bras. Dermatol. 80 (6 ) Nov./Dec. 2005 Mastocitose na Infância Diagnóstico Diferencial Neurofibromatose Prurigo Urticária Mastocitose ou Urticária? • Aspectos clínicos na urticaria, angioedema e mastocitose podem diferir dependendo do fator etiológico e mecanismo fisiopatológico • Na prática médica diária prurido + lesões cutâneas geralmente representam desafios em termos diagnósticos e terapêuticos • Afetam qualidade de vida, interação social e comportamento Roteiro Diagnóstico na Urticária Ferrante et al. World Allergy Organization Journal (2015) 8;5 Roteiro Diagnóstico na Mastocitose Ferrante et al. World Allergy Organization Journal (2015) 8;5 Mastocitose Exames Laboratoriais • Hemograma completo • Painel metabólico • Níveis séricos de triptase • US abdominal • Rx tórax • Biopsia/aspirado de Medula óssea Mastocitose – Exames Laboratoriais • Os exames complementares para demonstrar um envolvimento sistêmico ou visceral estão indicados em casos suspeitos • Doentes com dores ósseas ou com hepatoesplenomegalia: radiografia e cintilograma óssea • Crianças com sintomatologia digestiva ou alterações hematológicas: exames do trato gastrointestinal (radiografia contrastada, endoscopia, biópsia) e biópsia da medula óssea, respectivamente Mastocitose – Níveis séricos de triptase • A triptase é encontrada nos grânulos secretórios dos mastócitos • • • • • e tem uma atividade tripsina – like Dosagem sérica de tripsina é baseada em métodos imunométricos, limite superior a 11,4 ng/ml Pacientes com mastocitose cutânea possuem níveis normais ou levemente elevados Os níveis de triptase sérica geralmente se correlacionam com uma sobrecarga de mastócitos Níveis elevados de triptase não são específicos da mastocitose, também ocorrem na anafilaxia grave, neoplasias hematológicas de origem mielóide e condições não neoplásicas como IRC terminal e urticária crônica Níveis acima de 100 estão associados a uma variante mais agressiva da mastocitose e a um risco maior de anafilaxia P Bonadonna, C Lombardo, R Zanotti - J Invest Alergol Clin Immunol 2014; vol 24(5) : 288-297 Polskie Archiwum Med 125 (1-2), 2015 Diagnóstico da Mastocitose Sistêmica • Critério maior – achados histológicos ao menos quinze • • infiltrados densos de mastócitos na medula óssea ou outros órgãos extra cutâneos O diagnóstico é baseado no critério maior, mais um critério menor ou três critérios menores Os critérios menores são • Morfologia anormal dos mastócitos extra cutâneos • Triptase sérica > 20 ng/ml • Expressão de CD2 e/ou CD25 dos mastócitos da MO, e detecção de mutação no codon 816 do gene KIT nos órgãos extra cutâneos P Bonadonna, C Lombardo, R Zanotti - J Invest Alergol Clin Immunol 2014; vol 24(5) : 288-297 Mastocitose - Escada terapêutica Evitar es*mulos aos mastócitos Terapia local Terapia sistêmica • Álcool, AAS, AINEs • Calor, fricção, narcó=cos, anestésicos • Cor=costeroides tópicos potentes • Cor=costeroides intralesionais • Antagonistas dos receptores H1 e H2 • Cromoglicato dissódico • Cor=costeroide oral e PUVA Mastocitose – Tratamento • Mastocitose cutânea – geralmente não requer tratamento • MC com queixas cosméticas > 2 anos de idade – tratamento tópico • Quando confinada a 10% da superfície corporal – curativo oclusivo com creme de corticoide • Se prurido, eritema ou edema – evitar alimentos e desencadeantes e tratamento oral com antihistamínicos 1 e 2 • Mastocitose cutânea difusa – se grave, Mesilato de Imatinib, inibidor de kinase II, inibe a proliferação celular e induz a apoptose por aderir a adenosina trifosfato • É não seletivo – cardiomiopatia e redução da velocidade de • crescimento, náusea, vômito, Diarreia, aumento enzimas hepáticas, hipofosfatemia, rash cutâneo, granulocitopenia, anemia e trombocitopenia (raras em crianças). Dose 200mg/m2/dia Monitorar Hemograma, função hepática, cardiotoxicidade e Velocidade de Crescimento Ferrante et al. World Allergy Organization Journal 8:5, 2-10, 2015 Mastocitose - Tratamento • Alguns pacientes com mastocitose sistêmica podem apresentar episódios recorrentes e potencialmente fatais de hipotensão após a liberação de mediadores mastocitários. Os pacientes que apresentam tais episódios devem instruídos a ter consigo epinefrina para uso emergencial • Em alguns casos, esses pacientes podem ser acometidos por ataques similares recorrentes horas após o evento inicial. Quando isso ocorre, deve-se iniciar a administração de prednisona (20-40mg/dia por 2 a 4 dias), que frequentemente suprime tais reações Mastocitose - Porque Antihistamínicos de segunda geração? • Os de primeira geração seria igualmente efetivos, mas… • Efeitos sedativos e anticolinérgicos pronunciados > 12h • Efeito antipruriginoso que dura 4-6 horas • Podem interferir com a fase REM do sono • Impacto no aprendizado e na performance Ferrante et al. World Allergy Organization Journal 8:5, 2-10, 2015 Falha terapêutica • • • • • • Aumentar a dosagem dos AH - até 4x Acrescentar antileucotrienos Corticóide oral – cursos curtos Anti H2 + Anti- H1 Dapsona/ Ciclosporina Omalizumab • Reduz níveis de IgE livre e o receptor de alta afinidade para a região Fc da IgE, ambos fundamentais para a ativação de mastócitos e basófilos • inibe a adesão da IgE na superfície dos mastócitos e basófilos por formar um complexo com a IgE livre o soro. Isto leva a redução da expressão da FC RI nos mastócitos e basófilos e redução da atividade destes, reduzindo sintomas na mastocitose sistêmica ou cutânea Lieberoth S, Thomsen, F. Case Reports in Medicin, 903541, 2014 Mastocitose - Outras formas de tratamento • Inibidores da Tirosinoquinases (TKI) – Mesilato de Imatinib • Mastocitose cutânea Indolente • Quando as lesões cutâneas não podem mais ser controladas por • antihistamínicos, antagonistas de leucotrienos, glicocorticoides, Pode temporariamente reduzir as lesões cutâneas e melhorar a qualidade de vida do paciente I. Marton et all - European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2015; 19: 1607-1609 • Outros agentes • Ciclosporina, Nifedipina e Laser pulsado • O interferon-alfa-2b foi usado com algum sucesso em paciente com formas mais agressivas de mastocitose • Cladribina foi eficaz na eliminação de lesões cutâneas, reduzindo de forma significativa o número de mastócitos na medula óssea • Mesilato de Imatinibe: mastocitose sistêmica e síndrome hipereosinofílica Mastocitose – Caso Clínico • Menino saudável de 10 meses, sem antecedentes • • • • • de patologias Lesões cutâneas pouco sintomáticas há 4-5 meses Já fez uso de corticoide tópico sem melhora das lesões Ao exame físico: numerosas pápulas e placas eritemato-acastanhadas, levemente hiperpigmentadas em tronco e extremidades, poupando face, palmas e plantas Quando uma lesão é fricionada, faz uma elevação papular Sem outras lesões de pele, sem linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia Diagnóstico - Urticária Pigmentosa Conduta • Foi recomendado evitar extremos de temperatura, particularmente • • • • • calor Antihistamínicos não sedantes Aconselhamento sobre sinais e sintomas de mastocitose sistêmica, incluindo vômitos, diarreia, dispneia, fadiga e ou sinais sistêmicos de anafilaxia Aconselhamento sobre as medicações (anestesias/ cirurgias que requeiram anestesia geral) Hemograma normal e triptase sérica discretamente elevada Programado biópsia de pele- mãe recusou Urticária Pigmentosa - Evolução • Seguimento de 6 meses, e a partir daí a • • • cada 6-12 meses A família notou que as lesões tem reduzido e parecem ter menos sintomas com as medidas restritivas As lesões parece, estar esmaecendo gradativamente Até a adolescência, as lesões parecem ter apresentado resolução espontânea Muito obrigada! w w w. a d r i a n a s c h m i d t . c o m Clínica Dra Adriana Schmidt
