VISÃO GERAL DO METABOLISMO DO CÁLCIO E DO FOSFATO HIPER E HIPOPARATIREOIDISMO IMPORTANCIA DO CALCIO PARA A FUNÇÃO CELULAR O Cálcio é importante para todos os sistemas biológicos. Concentração de Cálcio deve ser mantida dento de limites específicios da tolerância fisiológica em diversos compartimentos 2 mM Ca++ 0,00002 mM Ca++ -Potencial de Ação - Contração Muscular - Rearranjo do citoesqueleto -Motilidade -Divisão celular -Secreção -Modulação de atividade Enzimática 2 mM Ca++ Compartimentos intracelulares Mitocôndrias Endossomas Reticulo endoplasmático METABOLISMO INTRACELULAR DO CALCIO Ca++ MEIO EXTRACELULAR Ca++ Ca++ Bombas Ca++ ATPase Trocador Na+/ Ca++ Proteínas quelantes de Ca++ (Sequestrinas, etc) Ca++ Bombas Ca++ ATPase Canais de Ca++ ( receptor NMDA,etc) Ca++ ++ Ca Estoques Canais de Ca++ ( receptor de IP3) MEIO INTRACELULAR Internos de Ca++ Entrada de Ca++ Saída de Ca++ ou Retenção de Ca++ Aumento dos níveis de glutamato no cérebro Abertura de canais de Cálcio ativados por glutamato Ca++ Ca++ EXCITOTOCICIDADE Morte neuronal por apoptose Morte celular Induzida por intensa entrada de Cálcio nas células Cálcio Caspases Fragmentação de DNA APOPTOSE PAPEL DO CÁLCIO NA LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES (EXOCITOSE) COMPLEXO SNAREs H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O FUSÃO DE VESÍCULAS H2O H2O H2O H2O Ca++ Formação e fusão das vesículas sinápticas Liberação de Neurotransmissores Comunicação química das células nervosas Neurônios e Neuroglias VISÃO INTEGRADA DO CALCIO NA SINALIZAÇÃO INTERCELULAR PAPEL DO CÁLCIO NA CONTRAÇÃO MUSCULAR LINHA Z FILAMENTO ESPESSOS FILAMENTO FINOS SARCOMÊRO LINHA Z DESLISAMENTO DAS MIOFIBRILAS – FAVORECIDO PELO CÁLCIO E ALAVANCADO PELO ATP PAPEL DO CÁLCIO NA GERAÇÃO DE POTENCIAIS DE AÇÃO E CONTRAÇÃO MUSCULAR Metabolismo Extracelular do CÁLCIO sua regulação endócrina Metabolismo Extracelular do Cálcio DIETA 1000 mg ESQUELETO Absorção 350mg 500mg Liquido extracelular 1000mg Reservatório de troca rápida Remodelagem óssea 4000 mg intestino Secreção 150mg 500mg 1.000.000 mg rim Excreção fecal 800mg (dia) Excreção renal 200mg 2% da carga filtrada ALTERAÇÕES NA CONCENTRAÇÃO DE CÁLCIO NO SANGUE Diminuição dos níveis de Cálcio (hipercalcemia) CONTROLADO POR HORMÔNIOS Calcitonina PTH Vit. D Aumento dos níveis de Cálcio (hipocalcemia) EVENTOS QUE PODEM ALTERAR AS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE CÁLCIO (1) Existir uma deficiência total de cálcio corporal (ex: DIETA carente de calcio) (2) Uma mudança súbita no equilíbrio interno que faz o cálcio ser captado pelo osso mais rapidamente que o reservatório extracelular de cálcio pode ser resposto. (ex: hiperparatireoidismo) (3) A porção de cálcio ligado as proteínas plasmáticas ligado ao aumenta em virtude a mudança de pH. (ex: alcalose respiratória) AS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE CALCIO SÃO REGULADAS POR VÁRIOS FATORES: podemos destacar as proteínas plasmáticas e o pH. -50 % do calcio plasmático está livre (forma biologicamente ativa) -40% do calcio está ligado a proteínas plasmáticas – ex: Albumina -10% do calcio está complexado na forma não iônica – bicarbonato de calcio (porém é ultrafiltrável) e está ligado as proteínas plasmáticas. As flutuações de cálcio no sangue dependem, em parte, da sua ligação nas proteínas plasmáticas ALCALOSE diminui a concentração plasmática de cálcio – aumento da ligação com as proteínas plasmáticas ACIDOSE aumenta a concentração plasmática de cálcio – diminuição da ligação com as proteínas plasmáticas Uma ALCALOSE RESPIRATÓRIA secundária a uma HIPERVENTILAÇÃO DIMINUIÇÃO DO CALCIO LIVRE com um aumento da fração ligada as proteínas plasmáticas Diminuição do cálcio ionizado (HIPOCALCEMIA) causa irritabilidade neuromuscular: Entre os sintomas estão: -Sensação de dormência e formigamento. -Contrações tetânicas nas mãos e pés. -Espasmos musculares na laringe, que podem ter como conseqüência obstrução as vias respiratórias Essa irritabilidade pode levar a convulsões Um aumento do cálcio ionizado no plasma (HIPERCALCEMIA) Pode gerar: -Redução da transmissão neuromuscular, com fraqueza muscular. -Queda a motilidade intestinal -Atividade mental prejudicada -Coma Pode ser alterado por mudanças no pH Por ação/efeitos hormonais AÇÃO/EFEITO DE HORMÔNIOS REGULAÇÃO HOMEOSTÁTICA DOS NÍVEIS PLASMÁTICOS DE CÁLCIO ISSO INCLUI UM SISTEMA DE RETROALIMENTAÇÃO ATIVADO PELO PRÓPRIO CALCIO OS DOIS PROCESSOS DEPENDE DA PRESENÇA DE SENSORES DE CÁLCIO ESPALHADOS NO ORGANISMO – ESSES RECEPTORES DE CÁLCIO ESTÃO PRESENTE NA MEMBRANA DE CÉLULAS ENDÓCRINAS,OSSEAS, TUBULARES RENAIS, INTESTINAIS; Metabolismo Extracelular do FOSFATO sua regulação endócrina FOSFATO Participa de inúmeros intermediários do metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas. (1) Co-fatores como NAD e NADP – participam do ciclo de kreb´s e da cadeia respiratória. (2) Compostos de armazenamento de alta ENERGIA – ATP, GTP, UTP ou Creatinina Fosfato. (3) Segundos mensageiros como AMPc e Trifosfato de Inositol (IP3) (4) Estrutura quimica do DNA e RNA Principal constituinte da estrutura cristalina dos Ossos e Dentes. 85% do Fosfato corporal está no esqueleto 6% está nos Músculos FOSFATO Constituinte dinâmico dos metabolismos intermediário e energético; Regulador chave da atividade enzimática (ex. fosforilação); Componente essencial de todos os tecidos; Presente no plasma, no líquido extracelular, colágeno, nos fosfolipídeos da membrana celular, líquido intracelular e no tecido ósseo. No tecido ósseo: 80 % do fósforo corporal total Fósforo: encontrado na forma orgânica (fosfolipídeos e ésteres) e inorgânica (NaH2PO4 e Na2HPO4); No osso: hidroxiapatita e fosfato de cálcio DIETA Metabolismo Extracelular do FOSTATO 1000 mg Tecido moles 100.000 mg ESQUELETO Absorção 650mg 250mg Liquido extracelular 1000mg intestino Secreção 150mg Remodelagem óssea 250mg 600.000 mg rim Excreção fecal 350mg (dia) Excreção renal 650mg 10% da carga filtrada Fosfato Absorvido pelo trato gastrintestinal; Processo dependente de energia, diversos fatores (inclusive vitamina D); regulado por Excreção urinária A ABSORÇÃO INTESTINAL DE FOSFATO É RELATIVAMENTE CONSTANTE (~70% do fosfato ingerido) NÍVES DE FOSFATO SÃO REGULADORES PRIMARIAMENTE PELA ABSORÇÃO E EXCREÇÃO RENAL ALTERAÇÃO DOS NÍVEIS DE FOSTATO Depleção severa de Fosfato – Causa fraqueza muscular, Disfunção respiratória e cardíaca, Perda de integridade da membranas biológicas Formação anormal do osso AÇÃO/EFEITO DE HORMÔNIOS REGULAÇÃO HOMEOSTÁTICA DOS NÍVEIS PLASMÁTICOS DE FOSTATO ISSO INCLUI UM SISTEMA DE RETROALIMENTAÇÃO ATIVADO PELO PRÓPRIO FOSFATO OS DOIS PROCESSOS DEPENDE DA PRESENÇA DE RECEPTORES DE FOSFATO DENOMINADOS “FOSFATONINA” Situação problema A: “ O Cabeça dura” discutido nas semanas 4 e 5 Flávio, 17 anos, estudante do ensino médio, estava muito preocupado com a prova do ENEM, pois queria muito ser aprovado para um faculdade pública. Ultimamente encontrava-se “muito aéreo” com tudo ao seu redor. No dia do exame, encontrava-se preocupado e muito ansioso. Saiu apressadamente de casa logo pela manhã e, distraído, atravessou a avenida sem olhar para ambos os lados e foi atropelado por um carro. Quando o socorro chegou, 15 minutos após o acidente, ele encontrava-se desperto, um pouco desorientado, sem saber realmente o que havia se passado. Foi levado ao Hospital São João Batista e submetido a exames, dentre eles um Raio-X de Crânio. Felizmente, o médico de plantão não encontrou anormalidades no exame, só notou a presença de um calo ósseo no terço distal do ramo esquerdo da mandíbula. Durante a anamnese, realizada na presença da mãe, o médico descobriu que Flavio tinha longo histórico médico. Sua mãe contou que Flavio nasceu com lábio leporino e, há pouco mais de 5 meses, sofreu uma queda feia de bicicleta e fraturou um osso da face. Na seqüência da conversa, o médico é informado que Flávio sofre de diabetes e, por causa da sua intensa maratona de estudos para vestibular, esqueceu de tomar seus remédios durante várias semanas. Tão logo o médico ouviu essa informação, pediu ao seu assistente que fosse colhido um exame de sangue. Os resultados demonstraram hiperglicemia, hipercalemia e osmolalidade plasmática alta. Utilize as questões abaixo para nortear seus estudos e a discussão com seus professores: Como você explica a ocorrência do calo ósseo observado pelo médico de Flavio? E como sistema hormonal de Flavio estaria relacionado a esse processo? Como os achados do exame de sangue se correlacionam com os conteúdos de fisiologia e bioquímicas abordados na semana 4 e 5? DINÂMICA ÓSSEA TECIDO ÓSSEO E MEDULA ÓSSEA ELEMENTOS QUE PARTICIPA DO REMODELAMENTO ÓSSEO OSTEOCLASTOS REABSORÇÃO ÓSSEA – DESMINERALIZAÇÃO E DISPONIBILIZAÇÃO DE CÁLCIO E FOSFATO OSTEOBLASTOS FORMAÇÃO DA MATRIZ OSSEA DESMINERALIZADA - OSTEÓIDE OSTEÓCITOS e Células de revestimento PROMOVEM A MINERALIZAÇÃO DA MATRIZ FOSFATO DE CÁLCIO HIDROXIAPATITA ´´ FASE DE REABSORÇÃO 10 DIAS FASE DE FORMAÇÃO DURA CERCA DE 3 MESES REMODELAMENTO ÓSSEO Células superficiais osteoclatos osteoblastos osteoblastos PROCESSO DE REMODELAGEM ÓSSEA Macrofágos locais Os estimulo inicial são “fadiga”,estresse mecânico, ou desuso Demora mais de 3 meses Principais efeitos dos hormônios no osso. Estimula a Formação Óssea Hormônio do crescimento Fatores de crescimento Semelhantes a insulina Insulina Estrógenos Andrógenos Vitamina D (mineralização) Fator de crescimento transformador Fator de crescimento esquelético Estimula a reabsorção Óssea Hormônio paratireóide (constante) Vitamina D Cortisol Hormônio tireoidiano Prostaglandinas Interleucina -1 Interleucina- 6 Fator de Necrose tumoral Fator de crescimento derivado do osso Calcitonina Hormônio paratireoide (intermitente) Inibe a Formação Óssea Cortisol Inibe a reabsorção Óssea Estrógeno Andrógeno Calcitonina Fator de crescimento transformador Interferon Oxido Nítrico DETALHE DA AÇÃO REABSORTIVA DOS OSTEOCLASTOS REMODELAMENTO ÓSSEO O osso mantém-se em contínuo processo de remodelação, por meio das atividades osteoclástica (reabsorção) e osteoblástica (formação) Adaptação ao stress mecânico, manutenção da resistência do osso O equilíbrio do sistema de remodelação óssea envolve a secreção de paratormônio (PTH), desencadeada pela diminuição dos níveis séricos de cálcio. A DEFICIÊNCIA DE ESTROGÊNIO leva a maior responsividade óssea ao PTH, havendo maior remoção de cálcio no osso Essas células se tornam mais sensíveis a ação do PTH Isso leva a uma maior reabsorção óssea. Glicocorticóides tb estimular a ação dessas células Flávio de 17 anos, estudante do ensino médio, estava muito preocupado com a prova do ENEM, pois queria muito ser aprovado para uma faculdade pública. Ultimamente encontrava-se “muito aéreo” com tudo ao seu redor. Inconscientemente, repassava os conteúdos numa forma de pré-fixação. No dia do exame, encontrava-se preocupado e com isso apresentava uma ansiedade consciente. Saiu apressadamente de casa logo pela manhã e, distraído, atravessou a avenida sem olhar para ambos os lados quando foi atropelado por um carro. Quando o socorro chegou, 15 minutos após o acidente, ele encontrava-se desperto, um pouco desorientado, sem saber realmente o que havia se passado. Foi levado ao Hospital São João Batista e submetido a exames, dentre eles um Raios-X de crânio (conforme figura anexa). O residente ficou em dúvida numa imagem que está apontada na figura. “Será que é fratura?” REGULAÇÃO ENDÓCRINA DO CÁLCIO E DO FOSFATO GLÂNDULAS PARATIREOIDES Paratormônio - PTH Ações do paratormônio (PTH) : Eleva os níveis de Cálcio Livre no Plasma. Induz a reabsorção óssea. ++ Ca Promove a atividade dos Osteoclastos a presença da vit D é necessária Aumenta atividade renal da vitamina D3 (1,25-(OH)2-D) Reduz a excreção renal de Ca++ Aumenta a absorção dietética de Ca++ Aumento da reabsorção de Ca++ no túbulo distal e coletor http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302002000300003 PTH e Vitamina D Estes hormônios induzem aumento da reabsorção óssea e induz um aumento da calcemia Quando o PTH é administrado em baixas doses e, intermitente, o PTH estimula a formação óssea em humanos Pode induzir o aumento do número dos osteoblastos inibindo sua taxa de apoptose em 90% Aumenta os níveis séricos de fosfata alcalina e osteocalcina (marcadores de formação óssea) Devido ao aumento local de fatores de crescimento induzidos por PTH Paratormônio - PTH Ações do paratormônio (PTH) : PO4 (HPO4 e H2PO4) (1) REDUZ os níveis de FOSFATO (PO4) Livre no Plasma e seus depósitos naturais ( Matriz óssea) Aumenta atividade renal da vitamina D3 (1,25-(OH)2-D) Aumenta a absorção dietética de Ca++ (2) Induz um intenso aumento da excreção renal de PO4 – túbulo renal proximal – estimulo da degradação dos co-tranportadores P-Na. (3) Tende também aumentar a absorção dietética de PO4 . Diminuição do PO4 plasmático tende a elevar a porcentagem do Ca++ plasmático SANGUE PTH PO4 Aumento inicial os níveis de Fosfato no sangue pela reabsorção óssea. A intensa excreção renal diminui os níveis plasmáticos de Fosfato PO4 Sistema renal Aumenta a excreção renal de Fosfato para diminuir os niveis deste no sangue ++ Ca ++ Ca Níveis de Cálcio ficam ainda mais altos devido a reabsorção renal e reabsorção ossea induzida pelo PTH URINA Esse processo evita a precipitação de cristais fosfatocálcio no plasma e em tecidos críticos Níveis de Cálcio ficam mais baixo devido a intensa reabsorção renal induzida pelo PTH RESUMO ESQUEMÁTICO DAS AÇÕES DO PTH HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO Geralmente resultante de neoplasia paratireóidea beligna (ADENOMA) HIPERCALCEMIA HIPOFOSFATEMIA HIPERCALCIÚRIA CÁLCULOS RENAIS (URATOS DE CÁLCIO) Aqui é um processo mais lento e envolve a saturação dos mecanismo de reabsorção renal de Ca++ nos túbulos renais RARAMENTE CAUSA ALTERAÇÕES OSSEAS EVIDENTES , POIS TENDE A SER DESCOBERTO EM EXAMES DE ROTINA HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO Tende a causas distúrbios ósseos clinicamente evidentes HIPOPARATIREOIDISMO Pode ser causado por remoção cirúrgica inadvertida das glândulas paratireóides. DOENÇA AUTOIMUNE. Condições mais raras Receptores de PTH ausentes ou defeituosos HIPOCALCEMIA HIPERFOSFATEMIA HIPERCALCIÚRIA CÁLCULOS RENAIS (URATOS DE CÁLCIO) Aqui é mais rápido, porque há inibição dos mecanismo de reabsorção renal de Ca++ GERALMENTE OBSERVA-SE AUMENTO DE MASSA ÓSSEA Tratamento – vitamina D CALCITONINA É secretada pela glândula tireóide : células parafoliculares ou células do tipo C Ações da CALCITONINA: - DIMINUI os níveis de Ca++ plasmático ESSAS CÉLULAS ESTÃO PRESENTES NA GLANDULA TIREÓIDE Principal estímulo para sua secreção é a elevação dos níveis de Ca++ plasmático Estes níveis de Ca++ são detectados pela presença de receptores de Cálcio dispersos nas mais variadas células que estão relacionadas ao metabolismo do Cálcio. Baixos níveis de Cálcio plasmático (HIPOCALCEMIA) Induz aumento da secreção de PTH (hiperparatireoidismo secundário) Processos fisiológicos e patológicos que podem levar a hipocalcemia? Se esse processo for persistente pode levar a uma excessiva reabsorção óssea Mediada por PTH Este processo pode levar ao Raquitismo, Osteomalacia e Osteoporose -ENVELHECIMENTO - GESTAÇÃO /LACTAÇÃO -DIETA CARENTE EM Ca++ , deficiência de vitamina D -INSUFICIENCIA RENAL CRÔNICA -DESORDENS GENÉTICAS NOS RECEPTORES CELULARES SENSIVEIS A Ca++ PAPEL DA VITAMINA D PAPEL DA VITAMINA D Após sua ativação a pré-vitamina D se transforma no hormônio 1,25-(OH)2-D e outros metabólitos. AÇÕES DA VITAMINA D -Promove a absorção de cálcio no intestino -Promove COMPLEXAS ações nos ossos PRODUÇÃO DE VITAMINA D HUMANOS ADQUIREM VITAMINA D EM DUAS FONTES: Dieta (fígado, leite irradiado, peixe) 7-deidrocolesterol Pele pré-vitamina D (queratinócitos) D2 Derivado do ergosterol (ligação dupla na posição 21 e 22) Luz (UVB) D3 colecalciferol Diversos metabolitos Dieta Diversos metabolitos Atuam diretamente em receptores para vitamina D Presente em diversas células (ação endócrina) A COMBINAÇÃO DE MÚLTIPLOS SINAIS DETERMINA O DESTINO CELULAR Sinais químicos são neurotransmissores, hormônios e drogas RECEPTORES INTRACELULARES - GLICORTICÓIDES - HORMÔNIOS SEXUAIS - HORMÔNIOS DA TIREÓIDE - VITAMINA D ATIVADA PROMOVENDO AÇÃO GENÔMICAS E NÃOGENÔMICAS Receptores intracelulares PROMOVENDO AÇÃO GENÔMICAS Rápidas (horas a dias) e tardias (meses) Receptor de vitamina D Presente no citoplasma e no núcleo Osteócitos Osteoclastos Osteoblastos Enterócitos Células tubulares renais queratinócitos Complexo vitamina D – receptor de vitamina D se liga á elementos responsivos no DNA e promove regulação direta da transcrição gênica Efeitos genômicos Envolve regulação direta da síntese de receptores de vitamina D – promovendo seus genes. Regulação da expressão das calbindinas (A), colágenos (D), osteocalcina (A), bomba de calcio (A), paratormônio(D) entre outros. A- aumenta transcrição D- diminui a transcrição Efeitos não-genômicos Aumenta o níveis de Cálcio Aumenta os níveis de AMPc (segundos-mensageiros intracelulares) Hidrossolúveis e se difundem rapidamente Síntese de Vitamina D Mais potente Síntese de Vitamina D Pré-vitamina D Ativada na Pele Biotransformada (ativada) e armazenada no fígado VITAMINA D ativada Esta enzima também é ativada quando há baixos niveis de fosfato (hipofosfatemia) 25-(OH)-D Menos potente + 1-alfa-hidroxilase ou ferredoxina + 1,25-(OH)2-D Mais potente Sofre intensa ativação no Rim Esta enzima é ativada pelo PTH e pela hipocalcemia Ponto de regulação da concentração plasmática de PO4 e Ca++ Exemplo de interação hormonal - Síntese de Vitamina D x síntese e liberação de PTH no controle da calcemia SINTESE DE VITAMINA D vitamina D promove hipercalcemia Pois induz intensa absorção intestinal de Ca++ + este processo é ativado pelo PTH + + + HIPERCALCEMIA PTH induz reabsorção ossea - + Aumenta a síntese e a liberação de PTH Diminui a síntese e liberação de PTH (glândula paratireóide) - + HIPOCALCEMIA DIMINUI a reabsorção óssea Vitamina D Circula ligada a alfa-globulina VITAMINA D ATIVADA 25-(OH)-D 1,25-(OH)2-D Menos potente Mais potente 24,25-(OH)2-D Pode ser inativa Proteína plasmática que se liga a vitamina D com diferentes afinidades Meia vida longa - 10 a 15 dias Alta afinidade para a alfa-globulina – - Concentrações plasmáticas livres relativamente baixas 0,04% livre - Concentrações plasmáticas ligadas a -globulina alta - 30g/l Meia vida mais curta - 3 dias Baixa afinidade para a alfa-globulina concentrações plasmáticas livre relativamente altas 0,4% livre – Concentrações plasmática ligada - 0,03 g/l Meia vida mais longa - 10 a 40 dias Alta afinidade para a alfa-globulina concentrações plasmáticas livres relativamente baixas concentrações plasmáticas ligada - 0,03 g/l IMPORTANCIA FISIOLOGIA DA PRESENÇA DE TRÊS METABOLITOS PARA VIT D COM ATIVIDADE BIOLÓGICA DIFERENCIADA Suficiência de vitamina D, Excesso de 1,25 OHD, Normocalcemia, Hipecalcemia Normofosfatemia, Hiperfosfatemia VITAMINA D ATIVADA 25-(OH)-D Menos potente Forma menos ativa da vit D ativada no sangue ligada a proteína plasmatica Liberação da 25- (OH)-D das proteínas plasmaticas Para ação da enzima 1-alfahidroxilase 1,25-(OH)2-D Mais potente Forma livre e mais potente da vit D ativada no sangue 24,25-(OH)2-D Pode ser inativa Forma inativa ligada as proteínas plasmáticas ou que ações desconhecidas Ação da enzima 24,25 hidroxilase em diferentes tecidos (principalmente rim) VITAMINA D ATIVADA 25-(OH)-D Menos potente Na deficiência de vit D Deficiência de 1,25 OH- D Forma menos ativa da vit D ativada no sangue ligada a proteína plasmatica Deficiência de Cálcio Hipocalcemia Aumento de PTH Hipofofatemia/ Deficiencia de fosfato 1,25-(OH)2-D Mais potente Forma livre e mais potente da vit D ativada no sangue AFINAL QUAL É O EFEITO DA DA VITAMINA D NO ORGANISMO? ONDE A VITAMINA D ATUA? PRINCIPAL AÇÃO DA VIT-D: INDUZ DA ABSORÇÃO DE CÁLCIO NO INTESTINO ESTIMULA TRANSPORTE ATIVO DE Ca++ CONTRA GRADIENTE DE TRANSFORMAÇÃO Aumento das BOMBAS DE Ca++ nas membranas Ca++ Aumento desta proteínas na borda em escova dos enterócitos PROMOVE CAPTAÇÃO ATIVA DE Ca++ ADP ATP Ca++ TRANSPORTE ATIVO INDUZIDO POR HORMÔNIO Promove hipercalcemia EXOCITOSE EXTERNALIZAÇÃO DE TRANSPORTADORES DE GLICOSE INDUZIDA POR INSULINA Células não estimulada Receptor de insulina Células estimulada Transportador de glicose reserva intracelular de transportadores de glicose prEesente nos endossomas EXEMPLO DE TRANSPORTE INDUZIDO POR HORMÔNIOS Mais Transportadores de glicose Insulina Mobilização da reserva intracelular de transportadores de glicose para a membrana plasmática Absorção rápida – de minutos a 6 horas Absorção lenta – 24 a 96 horas Dentro do Enterócito o Ca++ captado ativamente se liga a CALBINDINA Cálcio BOMBA de Cálcio Funciona como um transportador intracelular do íon Ca++ e também como um quelante. calbindinas Protegendo as células intestinais do aumento efusivo e constante de Cálcio no meio intracelular EXCESSO DE CÁLCIO LIVRE POR TEMPO PROLONGADO PODE LEVAR AS CÉLULAS A MORTE calbindinas BOMBA de Cálcio POTOCITOSE DROGAS PROTEÍNAS CAVÉOLAS CAVÉOLAS Transportadores de membrana Receptores de membrana ÍONS (Ca , K , Na1+, Cl 1-, etc) 2+ 1+ CAVÉOLAS Canais Iônicos EXTRACELULAR INTRACELULAR POTOCITOSE Potocytosis. Robert Feulgen.2001 A MEIO EXTRACELULAR Ca2+ A MEMBRANA PLASMÁTICA Ca2+ A R CORTÉX DE ACTINA Gq PLC IP3 Ca2+ CAVÉOLA Ca2+ Trp3 Ca2+ RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO IP3R MEIO INTRACELULAR Ca2+ LÚMEN RETICULAR Ca2+ PAPEL DA VITAMINA D VITAMINA D ATIVADA 25-(OH)-D 1,25-(OH)2-D Menos potente Mais potente 24,25-(OH)2-D Pode ser inativa ESTIMULA A ABSORÇÃO DE FOSFATO ESTIMULA A ABSORÇÃO DE MAGNÉSIO Mecanismos independentes do Ca++ e desconhecidos Papel da vitamina D na FORMAÇÃO ÓSSEA Ações complexas no tecido ósseo 1,25-(OH)2-D OSTEOCLASTOS Favorece o recrutamento de precursores e a diferenciação promovendo suas ações de reabsorção ao longo prazo OSTEÓCITOS Favorece a mineração óssea Disponibilizando concentrações adequadas de Ca++ e PO4 Ausência de vitamina D deixa os ossos formados fracos (Osteoporose) ou moles (Osteomalácia) OSTEOBLASTOS Induz produção de osteocalcina Ajuda na formação do osteóide, sendo peça importante na mineralização Condrócitos Estimula crescimento epifisário dos ossos longos AVITAMINOSE D As ações da vitamina D podem ser perdidas por mutação nos receptores RAQUITISMO resistente a vitamina D Deficiência de vitamina D na dieta, antagonismo hormonal, (hiperparatireoidismo), falta de exposição ao sol.... Em crianças: Crescimento epifisário alterado, com mineralização precose. Ocorre encurvamento das extremidades dos ossos longos e colapso da parede torácica. TRATAMENTO Em adultos: Dor, colapso vertebral, fraturas ao longo de linhas de esforço – OSTEOMALACIA Ossos com osteóide desmineralizado - Reposição de vitamina D Adequada aos níveis fisiológicos Níveis plasmáticos de Cálcio e fosfato baixos no sangue Níveis de PTH altos Deficiência de vitamina D Exposição inadequada a luz ou fontes dietéticas escassas. Bebes negros prematuros e não-amamentados (Raquismo) IDOSOS INSTITUCIONALIZADOS (Osteoporose e Osteomalacia) Doenças intestinais associadas a má-absorção de gorduras Lesões hepáticas – diminuição da circulação etero-hepática da vitamina D e seus metabólitos. Insuficiência Renal Receptores e enzimas defeituosas. (25-hidroxilase e 1-hidroxilase) Biotransformação hepática = efeito de primeira passagem = conjugação com ácido glucorônico Fármaco conjugado retorna ao intestilo pela secreção biliar Fármaco é administrado VO Eliminação biliar Absorção intestinal = Segue pela veia porta até o fígado Fármaco conjugado caí na circulação sistêmica e sofre eliminação renal Veia porta Circulação enterohepática Ação da beta glucuroninase bacteriana = libera o fármaco q pode ser reabsorvido Hipervitaminose D Excessiva absorção de Cálcio na dieta Reabsorção óssea aumentada Hipercalcemia Hipercalciúria Cálculo renais freqüentes Hiperfosfatemia (hipoparatireoidismo secundário) TOXICIDADE da hipervitaminose D - AUMENTA COM A DOSE – por ser lipossolúvel tende a ser armazenada no organismo. TRATAMENTO Calcitonina – antagonismo fisiológico Cortisol DOENÇAS INFLAMATÓRIAS GRANULOMAS induzidos por infecções bacteriana Células inflamatórias mononucleares: 1,25-(OH)2-D HIRPERCALCEMIA sintomática PERGUNTAS PARA VOCE REFLETIR E ESTUDAR: (1) Por que a Gestação e Lactação podem induzir uma hipocalcemia? (2) Por que o excesso de Calcio livre no citoplasma das células pode levá-las a morte? (2) Descreva o Papel da Vitamina D na regulação da calcemia. (3) Discuta o Papel do Paratormônio e da Calcitonina na regulação da Calcemia. (4) Explique como acontece o hiperparatireoidismo secundário. (5) Estabeleça uma relação entre menopausa e osteoporose. BIBLIOGRAFIA SUGERIDAS FISIOLOGIA APLICADA A NUTRIÇÃO – Carlos Alberto Douglas FISIOLOGIA HUMANA – Stuart Ira Fox FISIOLOGIA HUMANA – Guyton e Hall FISIOLOGIA HUMANA – Berne e Levy Artigo científico: Ação e efeitos da vit. D Metabolismo do cálcio e do fosfato Ação e efeito do Paratormônio, da Calcitonina e da vitamina D. Estudo da Remodelagem óssea. Disponíveis no Portal Acadêmico e/ou com os representantes da turma