Sistema receptor para interleucina-2 (IL-2)

78
J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 78-84
L. C. F. de Andrade e M. G. Bastos - Sistema receptor para IL-2
Sistema receptor para interleucina-2 (IL-2)
Luiz Carlos Fer reira de Andrade e Marcus Gomes Bastos
Os autores apresentam uma revisão atualizada sobre o receptor de interleucina-2(IL-2R), caracterizando a sua estrutura e seus subtipos, funções e a importância biológica na resposta
imune. O Sistema Imune seria tal qual a um sistema endócrino, onde a IL-2 seria o seu
principal hormônio, com secreção autócrina e parácrina nas células ativadas que, ao mesmo
tempo, ostentariam o seu respectivo IL-2R de baixa, intermediária ou alta afinidade. O conhecimento do complexo IL-2/IL-2R em células normais ativadas permitem conhecê-lo em células
patológicas (neoplasias) ou indesejáveis, responsáveis por processos inflamatórios de doenças
auto imunes ou episódios de rejeição a alotransplantes. O conhecimento da natureza
molecular do complexo IL-2/IL-2R e a sua origem genética possibilitaram avanços
tecnológicos, com elaboração e utilização de moléculas quiméricas ou hiperquiméricas, usando
anticorpos monoclonais conjugados ou moléculas de IL-2 conjugadas que tornaram o IL-2R
alvo para a imunoterapia de várias doenças e novas estratégias de imunossupressão seletiva
para atenuar crises de rejeição de alotransplante, apresentados nesta monografia.
Disciplina de Nefrologia - Faculdade de Medicina - Hospital Universitário
Universidade Federal de Juiz de Fora.
Endereço para correspondência: Luiz Carlos Ferreira de Andrade
Rua Padre Vieira,33 - Bairro São Mateus
36.025.070 - Juiz de Fora - MG
Tel.: (032) 232.2236 - Fax.: (032) 215.6382
Sistema receptor para IL-2,Interleucina-2, receptores para IL-2,
imunossupressão seletiva
Interleukin-2, interleukin receptors, selective immunossupresion
Introdução
Nos últimos 50 anos, o crescimento e a proliferação celular têm sido muito estudados e advoga-se um
idêntico modelo para diferentes tipos de células: bactérias, leveduras, protozoários, aves e mamíferos. Em
1965 foi isolada uma molécula em sobrenadante de
cultura mista de leucócitos, descrita em 1976 como
Interleucina -2 (IL-2) e identificada como hormônio
responsável pela sinalização da proliferação de linfócitos ou células T. A IL-2 é uma glicoproteína com
133 aminoácidos de peso molecular igual a 15,5
daltons, ponto isoelétrico de 8,2. É das linfocinas a
mais estudada e por isso a mais bem caracterizada;
envolvida na comunicação célular; essencial na
regulação da resposta imune (RI). A partir de sua
secreção, inicia-se uma ativação em cascata de diversas
citoquinas
incluindo
outras
interleucinas,
interferons e fatores de necrose tumoral, com efeitos
sinérgicos e inibitórios sobre a sua própria atividade
no sistema imune. A grande função da IL-2 no sistema
imune dos vertebrados é na proliferação clonal dos
seguintes elementos: célula T e células B antígeno
(Ag) dependentes (específicas); timócitos jovens; natural assassinas (NK); macrófagos (MØ), células assassinas (CK) ativadas por linfocinas. 1,2,3,4,5
As células T são mediadoras de importantes funções reguladoras, bem como auxiliam ou suprimem
a resposta imune, podendo destruir as células portadoras de Ag ou produzir linfocinas. A célula T torna-
J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 78-84
79
L. C. F. de Andrade e M. G. Bastos - Sistema receptor para IL-2
se sensibilizada quando interage com Ag, através de
seu receptor de Ag (TcR), o qual é processado e
apresentado pelo MØ ou qualquer outra célula apresentadora de Ag, no contexto de produtos do locus
do complexo maior ou principal de histocompatibilidade (MHC) classe I ou II. O MØ imediatamente secreta interleucinas (IL-1, IL-6) e gama interferon. As células T auxiliadoras (CD + 4 ) ativadas expressam o gene codificador da molécula de IL-2
(cromossoma 4) e, ao mesmo tempo o seu respectivo
receptor (cromossomas 10 e/ou 22). Desta maneira,
a célula T poderá ostentar receptor (IL-2R) de baixa,
inter mediária ou alta afinidade.
Estrutura molecular e funções
do IL-2R
Existem três formas distintas de IL-2R de acordo
com o grau de afinidade para se ligar a molécula de
IL-2; baixa afinidade (10 -8 M); intermediária afinidade
(10 -9 M) e alta afinidade (10 -11 M).Correspondendo a
estas formas de IL-2R também foram definidas
subunidades de cadeias polipeptídicas, com os seus
respectivos pesos moleculares: IL-2Rα (p=55); IL-2Rβ
(p=75) e IL-2Rγ (p= 64).Em 1981 foi identificado o IL2Rα através de estudos usando o anticorpo monoclonal (AcM) IgG2a (anti-Tac), definindo uma estrutura polipeptídica glicosada, composta de 251 aminoácidos. 4,8
Tsudo (1986), usando uma molécula de IL-2
radiomarcada, determinou uma segunda proteína, IL2Rβ e propôs um modelo de multissubunidades para
o IL-2R de alta afinidade. Assim, quando as subunidades IL-2Rα ou IL-2Rβ estivessem independentes,
gerariam receptores de baixa e inter mediária afinidades respectivamente, onde os receptores de alta afinidade seriam formados quando ambas subunidades
associar-se-iam não covalentemente, gerando um
complexo receptor. 10,11,12,13,14,15,16
Takeshita, Sugamura e cols (1992) identificaram
uma terceira subunidade: o IL-2Rγ, explicando a maneira como a molécula de IL-2 se ligaria mais facilmente a IL-2Rβ. Com esta configuração, os IL-2R de
alta e média afinidades passariam a ser formados por
três ou duas subunidades não covalentemente associadas. 4,8,17,18,19
Os genes decodificadores destas subunidades
protêicas têm sido clonados, sendo possível deduzir a
completa estrutura química primária destes receptores,
e múltiplos são os fatores de transcrição e regulação
genética na decodificação dos IL-2R. 8,9,15,19,20
A tabela 1 sumariza todas as propriedades conhecidas das subunidades do IL-2R, bem como as características das cadeias peptídicas componentes, salientando-se os seguintes detalhes: a) participação da
cadeia γ fez com que houvesse uma elevação do
peso molecular do IL-2R de alta afinidade; b) existem
nítidas diferenças nas dimensões das cadeias de
aminoácidos estruturais das subunidades do IL-2R,
principalmente entre o segmento intracelular do Il-
Tabela 1
Propriedades dos IL-2Rs
Afinidade
Cadeias
Peso Molecular (KDa)
Constante Dissociação (M)
Meia Vida de Associação
Meia Vida Dissociação
Aminoácidos/Estruturais
Segmento Intrambranoso
Segmento Intracelular
Cromossomos (Genes Codificados)
Funções Celulares
Sinalizador Mitótico
(Proliferação)
Internalização de IL-2
Acs Monoclonais
Baixa
Intermediária
Alta
α
55
10 -8
5 segs
7 segs
219
19
13
10
Regula formação de
receptores de alta afinidade
Não
βγ∗
134-139
10 -9
45 min
5 hs
246
54
372
22
Proliferação Diferenciação
Sim
αβγ∗
189-194
10 -11
30 segs
5 hs
265
73
385
—
Proliferação Diferenciação
Sim
Não
Tac,7G7/β6
IL-2R, BB-10
OKT26,ACT1
Sim
TU27, Mik-β1
2R-β,YTA-1
Sim
* Superfamília dos Receptores de Citoquinas
80
J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 78-84
L. C. F. de Andrade e M. G. Bastos - Sistema receptor para IL-2
Tabela 2
Expressão Patológica do IL-2R
Grupo
Tipo
Doença
I. Expressado anormalmente
(células neoplásicas)
IL-2R α (p55)
Leucemia de CT do adulto
Leucemia de células peludas
Leucemia Linfocítica Crônica
Tipo B
Leucemia Mielóide Aguda
Linfoma de Hodgkin
Células de Reed Sternberg
Linfomas não Hodgkin
IL-2R β (p75)
Leucemia de CT do adulto
Leucemia de células Peludas
Leucemia Linfóide aguda
Leucemia Mielóide Aguda
D. Linfoproliferativa de Linfócitos
Granulosos
Leucemia Linfócitica Crônica (?)
(CB leucêmicas)
Linfomas Malignos (?)
IL-2R α (p55)
Sarcoidose (lavado broncoalveolar)
Artrite Reumatóide (líquido sinovial)
Rejeição de Transplante
Tuberculose Pulmonar ativa
SIDA (HVI-1)
Colite Ulcerativa
D. Crohn
IL-2R β (p75)
Mononucleose Infecciosa
Pneumonia de Hipersensibilidade
Pulmão da SIDA (HVI-1)
II.
Expressado pós ativação
2Rα em comparação àquele do IL-Rβ e IL-2Rγ; c) a
estrututra primária do IL-2Rα não se assemelha a
qualquer molécula conhecida de outros receptores,
tanto na superfamília das imunoglobulinas, quanto na
superfamília dos receptores de citoquinas. 8,15
A célula T sensibilizada recebe o estímulo para
secretar IL-2 através da própria molécula de IL-2 de
novo que se acopla ao IL-2Rα, na superfície celular,
podendo inclusive células T anormais produzirem
uma forma de IL-2R solúvel no plasma. Quando as
células T ostentarem unicamente IL-2Rα exibiriam
baixa afinidade (10 -8 M) na ligação com a molécula de
IL-2, com nenhuma maior conseqüência biológica na
proliferação, no maior desenvolvimento ou diferenciação celular. Entretanto, conforme codificação genética específica, a célula T sensibilizada poderá ostentar
receptores de intermediária (10 -9 M) ou alta (10 -11 M)
afinidades for mados pelas cadeias peptídicas, β, γ ou
α, βγ. Tudo se passa como se a cadeia α tivesse como
função ligar-se, inicialmente, à molécula de IL-2 e a
cadeia γ fosse fundamental para a internalização do
complexo IL-2/IL-2R, conseqüentemente sinalizar ao
núcleo celular para maior produção de IL-2 ou sinalizar por transdução, promovendo a replicação do
DNA nuclear, com proliferação e diferenciação celular. 4,8,15,18,20,21
Os complexos IL-2/IL-2R sobre a superfície celular
são de vida média curta e dentro de minutos são
internalizados no citoplasma celular da célula T, com
receptores de inter mediária ou alta afinidade onde
são neutralizados e degradados nos lipossomas. Ainda é necessário estabelecer vários ensaios para esclarecer os processos de liberação de sinais para processar o ciclo da proliferação celular. 23,24.
Proteínas adicionais estão associadas com essas
três subunidades do IL-2R, formando verdadeiros
complexos moleculares, porém carecem de maior
importância, relacionados com a fisiologia do IL-2R.
Entre elas moléculas do MHC classe I, moléculas de
adesão (ICAM-1), proteínas tirosina quinases citoplasmáticas, proteínas de peso molecular: 40-95-100-135150-180 KDa. 4,9,10,15,16,22
J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 78-84
81
L. C. F. de Andrade e M. G. Bastos - Sistema receptor para IL-2
Expressão Celular do IL-2R
a)
Células Normais
De maneira geral as células T em repouso, células
B, MØ, grandes linfócitos granulosos (Large Granulous Lymphocyte - L.G.L) e monócitos não expressam
IL-2Rα, mas podem ser induzidos a expressar este receptor após a sensibilização. Decorridas 48-72 h após
estimulacão dos linfócitos por mitógenos, observamse em torno de 50.000 sítios de IL-2Rα. Podem ser
ainda encontrados nas células de Kupffer no fígado,
nas células de Langerhans na pele e nos MØ alveolares pulmonares. 8,25
As cadeias IL-2Rβ e IL-2Rγ, formadoras do IL-2R
de intermediária afinidade são expressadas na maioria
dos L.G.L. e somente um número reduzido de subtipos de L.G.L. (1% das células mononucleares), expressam também IL-2Rα. Estas cadeias estão presentes
ainda nas NK e CK, células tributárias dos grandes
linfócitos; 90% do monócitos e ausentes nos MØ
alveolares. 4,8,25
A cadeia γ está presente em fibroblastos, em todos subtipos de célulaT e célula B; envolvida na formação de IL-2R de intermediária e alta afinidade. 8,19.
b) Células Patológicas
As cadeias IL-2Rα e IL-2Rβ podem ser expressadas
por células patológicas em pacientes com certas doenças hematológicas de natureza neoplásica ou condições não neoplásicas, tais como doenças auto imunes
ou associados a rejeição de enxerto, onde várias
populações celulares expressam exageradamente tais
cadeias. (Tabela 2) 9,14
Embora o significado biológico do IL-2R não esteja claramente estabelecido, isto pode ter significado
na proliferação de células neoplásicas. Ensaios imunoterapêuticos in vivo, baseados na administração da
IL-2 recombinante pode disparar a proliferação clonal
de células neoplásicas ostentando IL-2R. 4,5,10,26
Rubin e cols. (1986) descreveram uma for ma de
IL-2Rα solúvel (sIL-2R) no plasma e secretada por células B e células T sensibilizados, passível de ser detectada em sobrenadantes de cultura de células
mononucleadas humanas ativadas normais e patológicas, através de AcMs específicos, susceptíveis de serem quantificados por ELISA. A análise plasmática dos
níveis elevados do sIL-2R é possível de ser correlacionada com o estado de ativação imunológico
normal e patológico, observado em distúrbios infla-
Tabela 3
Dosagem Plasmática Elevada do sIL-2R em Doenças Humanas
A. Maligna
1. Leucemia de Células T do adulto
2. Leucemia de células peludas
3. Leucemia Linfótica
B. Doença Inflamatória Autoimune
1. Artrite Reumática
2. Lupus Eritematoso Sistêmico
3. Esclerose Sistêmica Progressiva
4. Polimiosite
5. Doença de Kawasaki
4. Doença de Hodgkin
5. Ca de Fígado, Mama, Pulmão
6. Linfoma Cutâneo
6. Esclerose Multípla
7. Diabetes Mellitus Tipo I
8. Anemia Aplástica
9. Doença de Crohn
10. Uveíte não Infecciosa
11. Paraparesia Espástica Tropical
C. Infecções
a) Virais:
1. Hepatites
2. HIV -1 (AIDS)
3. Mononucleose Infecciosa
4. Sarampo
b) Microbactérias:
1. Lepra
2. Tuberculose
D. Protocolo de Transplantes
1. Rejeição de enxertos: Rim - Pulmão - Fígado
2. Doença Hospedeiro X Enxerto
E. Miscelâneas
1.
2.
3.
4.
Grandes Queimados
Insuficiência Renal Crônica
Diálises
Sarcoidose
5. Esquizofrenia
6. Avaliação da RI a infusão de IL-2
7. Malária
82
J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 78-84
L. C. F. de Andrade e M. G. Bastos - Sistema receptor para IL-2
matórios auto imunes, inclusive glomerulopatias primárias e secundárias, neoplasias malignas, rejeição de
transplantes de órgãos e processos infecciosos específicos. (Tabela 3). 24,27,28,29
Em alguns processos patológicos poderá faltar a
expressão do IL-2R, como nos casos de linfomas de
Hodgkin e tumores primários malignos intracranianos,
onde os linfócitos do sangue periférico, sob estimulação in vitro apropriada falham em expressar o IL-2R
de alta afinidade. Na Doença de Chagas haveria também uma diminuição na expressão do IL-2Rα humano
em linfócitos do sangue periférico. 22
IL-2R alvo para Imunoterapia
A expressão do IL-2Rα ou qualquer outra forma
do IL-2R sobre célula T de pacientes com certas leucemias, doenças auto imunes selecionadas e rejeição
de enxerto, mas não em células normais em repouso,
forneceu a base científica para a estratégia que envolve agentes que eliminam somente as células que
expressam o IL-2R ou que evitam a interação IL-2/IL2R. Esta terapêutica imune tem sido aplicada clinicamente para interromper a evolução dos processos
patológicos humanos. Tornando-se uma terapêutica
alternativa e por atuar somente nas poucas células
que ostentam o IL-2R constitue uma modalidade de
imunossupressão seletiva, preser vando grande parte
do sistema imune, o qual poderá exercer a sua vigilância imunológica contra outros possíveis agentes
antigênicos indesejáveis. 4,13,26
Várias estratégias já foram usadas e continuam
ainda sob pesquisa, com o objetivo de se atingir o IL2R (Tabela 4).
A n t i - Ta c n ã o m o d i f i c a d o
São AcMs elaborados pelo camundongo contra o
peptídeo p55 do IL-2Rα humano. Estas moléculas de
imunoglobulinas não só ser viriam para determinar as
células T ativadas, portadoras de IL-2Rα, bem como
observar fenômenos biológicos resultantes do bloqueio deste receptor à ligação da molécula de IL-2 ao
p55 do receptor de alta afinidade. A desvantagem
desta estratégia é que o anti-Tac é altamente imunogênico e pouco citolítico para células humanas, talvez
pela sua pouca especificidade. Contudo esta estratégia apresenta resultados positivos na terapêutica da
leucemia de célula T do adulto, induzida pelo HTVL1 e no uso profilático contra a rejeição aguda em
transplante renal. 4,9,10,22,26,30
A n t i - Ta c c o n j u g a d o s a q u e l a t o s
de metais
Tais moléculas conjugadas são usadas para
radioimunoimagem e para radioimunoterapia. A química nuclear tem fornecido uma grande seleção de
radioisótopos que ao serem conjugados a moléculas
imunoprotêicas do IL-2Rα, exigem modificações químicas, tornando-as quelantes. Tais conjugados apresentam alta estabilidade termodinâmica, inertes, impedindo a fácil dissociação da molécula conjugada, evitando
uma possível contaminação radioativa dos ossos, fígado e rins. Assim, o anti-Tac fica retido na membrana
celular que ostenta IL-2Rα, principalmente IL-2R de alta
afinidade. O metal conjugado emitiria partículas radioativas para o interior do citoplasma que atingiriam o
DNA nuclear, interrompendo-o, impedindo a sua
replicação. Ainda não foi possível estabelecer qual a
melhor substância radioativa, entretanto aquelas que
emitem radiação alfa (Bismuto e Astatínico) seriam
melhores para imunoterapia do que aquelas que liberam partículas beta ou gama (Iodo e Rênio). A grande
vantagem do Anti-Tac conjugado a quelato radioativo
é a sua pouca imunogenicidade. Tem sido usado no
tratamento da Doença de Hodgkin, linfomas de células
B e células T, leucemia de célula T do adulto. 13
A n t i - Ta c h u m a n i z a d o ( a n t i - Ta c - H )
São moléculas obtidas através da engenharia genética, onde as moléculas de AcM desenvolvidas apresentariam a sua fração constante (Fc) oriunda da
imunoglobulina humana, ligada a região variável (quimérica) ou hipervariável (hiperquimerismo) da imunoglobulina do camundongo. A molécula do anti-TacH resultante teria 90% da molécula quimérica de oriTabela 4
IL-2R Como alvo para Imunoterapia
A) AcM anti-IL-2Rα (anti-tac)
1 - anti-tac não modificado *
2 - anti-tac conjugado a quelatos de metais radioativos
3 - anti-tac humanizados
B) Imunotoxinas
1 - anti-tac conjugados a toxinas bacterianas
2 - IL-2 toxina*
2.1- Exotoxina de Pseudomonas (PE-40)
2.2- Toxina diftérica
C) Conjugados de IL-2/Fc IgG2a do camundongo
* usadas em transplantes de orgãos
J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 78-84
83
L. C. F. de Andrade e M. G. Bastos - Sistema receptor para IL-2
gem humana, diminuindo os efeitos indesejáveis da
imunogenicidade do anti-Tac não modificado. O antiTac-H tem sido usado no controle da Doença de
Hodgkin, com resultado encorajadores. 4,5,10
A n t i - Ta c C o n j u g a d o a To x i n a
Bacteriana
Os AcMs demonstraram na aplicação clínica terapêutica limitada eficácia e uma nova estratégia foi
elaborada, conjugando-se uma exotoxina da bactéria
do gênero Pseudomonas (PE-40) a molécula do antiTac, formando o anti-Tac-PE40. A célula T ativada,
expressando o IL-2R de alta afinidade recebe em sua
membrana celular o anti-Tac-PE40: a fração protêica
da exotoxina PE40 penetra na célula T por endocitose
e por translocação pelo citoplasma acaba por eliminála. Este tipo de molécula conjugada já foi testada em
leucemia de célula T do adulto. 26
I L - 2 To x i n a
A molécula de IL-2 pode ser conjugada por engenharia genética a toxinas bacterianas, formando moléculas
quiméricas, cuja estratégia será colocar a toxina
bacteriana no interior da célula T via internalização de IL2, através do IL-2R de alta afinidade. As duas moléculas
mais estudadas são: a IL-2 Toxina, resultado da fusão
genética das moléculas da toxina diftérica e a IL-2; a IL2 PE40, resultado da fusão genética da molécula da
exotoxina do gênero Pseudomonas (PE40) com a molécula de IL-2. Peptídeos resultantes destas toxinas
bacterianas, translocando-se pelo interior do citoplasma
da célula T ativada, acabam por eliminá-la por citoxicidade. Estas estratégias terapêuticas têm sido testadas em
modelos experimentais de transplante cardíaco, transplante de ilhotas pancreáticas e reações de hipersensibilidade
tipo retardada, com resultados promissores. 7,10
A IL-2 Toxina (Toxina Diftérica), hoje conhecida
como DAB-486-IL-2, recentemente foi testada em colônias de células infectadas pelo HIV-1, conseguindo
eliminá-las seletivamente e, nas células não infectadas,
mas pertencentes à mesma colônia, inibiu a produção
de proteínas virais e consequente infecção viral. 31
IL-2 Conjugado de IL-2/FclgG2a
do Camundongo
Steele, Zheng e Strom desenvolveram recentemente uma molécula conjugada, onde a IL-2 e o domínio
Fc da IgG2a do camundongo foram geneticamente
fundidas. As células T ativadas, ostentando em suas
superfícies o IL-2R de alta afinidade, acoplariam o
complexo IL-2/Fc, onde o domínio atingiria as células
alvo, eliminando-as através de mecanismo imunocitolíticos, incluindo a via de ativação do complemento.
In vivo, utilizando-se de experimentos com doses baixas do conjugado, demonstraram uma vida média da
droga circulante longa e mínima toxicidade sistêmica. 32
Conclusão
O complexo multicadeia IL-2R é um sistema de
receptores que se relaciona com uma das mais importantes citoquina conhecida a IL-2, mediando os fenômenos de diferenciação e proliferação celular na resposta imune. Bloquear o IL-2R é uma estratégia extremamente atrativa: a) doenças degenerativas neoplásicas ou de natureza infecciosa estão patogenicamente relacionadas com a ativação e proliferação da
célula T, conseqüente à interação da IL-2 com seu IL2R. b) seletividade terapêutica, pois atuando no IL-2R
estará bloqueando e/ou destruindo somente aquelas
células T que estão atuando em processos patológicos, preservando as células em repouso ou de memória que por ventura possam ser recrutadas em outros tipos de resposta imune.
Summary
System interleukin-2 receptor
In this report the authors present a review about
IL-2 receptor (IL-2R) structure, function and its biologic role in the immune response. We compare the
immune system to the endocrine system where the IL2 is the main hormone with autocrine and paracrine
secretions by the activated T cells which in this situation express the IL-2R (low, intermediary, and high
affinity). The knowledge about IL-2/IL-2R complex in
activated nor mal cells have per mited a better knowledge of cell (neoplasic) that are responsible for the
inflammation process in auto immune diseases and
allograft reactions. The molecular and genetic aspects
of IL-2/IL2R have possibilited tecnological advances
that permited the development of new chimerics
molecules, conjugated monoclonals antibodies and
conjugated IL-2 applications, which have showed very
efficacions in the immune therapy of many diseases
and important advances in the selective immune sup-
84
J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 78-84
L. C. F. de Andrade e M. G. Bastos - Sistema receptor para IL-2
pression of diseases such as allograft reaction that we
have been demonstrated.
Referências
01. Smith KA, Interleukin 2. Inception, Impact, and Implications.
Science. 1988; 240:1169-76
02. Smith KA, Interleukin-2. Sci Am. 1990; 262:26-32
03. Steiger J, Nickerson P, Stewer W, Horack I, Strom TB, Islet cell
transplantation in IL-2 knockout mice. Is IL-2 necessary for
rejection (abstrats). J Amer Soc Nephrol. 1993; 4:919
04. Waldmann TA, The IL-2 receptor system. a target for rational
immune intervention. Immunol. Today. 1993; 4:264-270
05. Whittington R, Faulds, D, Interleukin 2. A review of its
pharmacological properties and therapeutic use in patients with
cancer. Drugs. 1993; 46:446-514
06. Andrade LCF, Montesano MA, Bastos MG, O Sistema Imune. Rev
Med Minas Gerais. 1994; 4:29-36
07. Bastos MG, Pestana JOM, Bloqueio seletivo da resposta Imune
durante a rejeição de transplante. J Bras Nefrol. 1991; 13:123134
08. Minami Y, Kono T, Miyazaki T, Taniguchi T, The IL-2 Receptor
Complex. Its Structure function, and target genes. Annu Rev
Immunol. 1993; 11:245-67
18. Takeshita T, Ohtani K, Asao H, Kumaki S, Nakamura M,
Sugamura K, An Associated Molecule, p.64, with IL-2 receptor β
chain-its possible involvement in the formation of the functional intermediate-affinity IL-2 receptor complex. J Immunol.
1992; 148:2154-58
19. Takeshita T, Asao H, Ohtani K, Ishini N, Kumaki S, Tanaka N,
Mumakata H, Nakamura M, Sugamura K. Cloning of the y chain
of human IL-2: IL-2 Receptor. Science. 1992; 257:379-82
20. Hatakeyama M, Tsudo M, Minamoto S, Kono T, Doi T, Miyata T,
Miyasaka M, Taniguchi T, Interleukin-2 receptor β chain gene:
Generation of three receptors forms by cloned Human α e β
chain cDNA’s. Science. 1989; 244:551-566
21. Kumar A, Moreau JL, Gilbert M, Théze J, Internalization of
interleukin-2 (IL-2) by hight affinity IL-2 receptors is required
for the growth of IL-2 dependent T cell lines. J Immunol. 1987;
139:3680-84
22. Semenzato G, Pizzolo G, Zambello R, The Interleukin 2/Interleukin 2 Receptor System: Structural, Immunological, and clinical
features. Int Clin Lab Res. 1992; 22:133-142
23. Rubin LA, Jay G, Nelson DL: The Release Interleukin 2 Receptor
binds Interleukin 2 Efficiently. J Immunol. 1986; 137:3841-44
24. Rubin LA, Hoekzema GS, Nelson DL, Greene WC, Jay G,
Reconstitution of a functional Interleukin 2 Receptor in a
nonlymphoid cell. J Immunol. 1987; 139:2355-60
09. Waldmann TA, Goldman CK, The multichain interleukin 2 receptor. A target of immunotherapy of patients receiving allografts.
Am J Kidney Dis. 1989; 14:45-53
25. Minamoto S, Mori H, Hatakeyama M, Kono T, Doi T, Ide T, Vede
T, Taniguchi T: Characterization of the Heterodimeric Complex of
Human IL-2 Receptor α, β, chains reconstituted in a mouse
fibroblast cell line, L 929. J Immunol. 1990; 145:2177-82
10. Waldmann TA, Pastan IH, Gansow OA, Junghans RP, The
multichain Interleukin 2 Receptor: a target for immunotherapy.
Ann Intern Med. 1992; 116:148-160
26. Waldmann T.A., Immune receptors: Targets for therapy of
Leukemia/Lymphoma, diseases and for preventions of allograft
rejection. Annu Rev Immunol. 1992; 10:675-704
11. Boyd AW, Fisher DC, Fox DA, Schlossman SF, Nadler LM,
Structural and functional characterization of IL-2 receptors on
activated human B cells. J Immunol. 1985; 134:2387-2392
27. Lai KN, Leung JCK, Lai FM, Soluble interleukin-2 receptor
release, interleukin 2 production and interleukin 2 receptor
expression in activated T - limphocytes in vitro. Patholog y.
1991; 23:224-28
12. Tsudo M, Kazak RW, Goldman CK, Waldmann TA, Demonstration of a non-Tac peptide that binds Interleukin 2. A potential
participant in a multichain Interleukin 2 receptor complex. Proc
Natl Acad Sci. 1986; 83:9694-98
13. Tsudo M, Karasuyama H, Kitamura F, Tanaka T, Kubo S,
Yamamura Y, Tamatani T, Hatakeyama M, Taniguchi T, Miyasaka
M.: The IL-2 receptor - Chain (p 70) ligand binding ability of
the cDNA encoding membrane and secreted forms. J Immunol.
1990; 145:599-606
14. Waldmann TA, The structure, function, and expression of interleukin 2 receptors on nor mal and malignant lymphocytes.
Science. 1986; 232:727-32
15. Waldmann TA, The multi-subnit Interleukin 2 Receptor. Annu
Rev Biochem. 1989; 58:875-911.
16. Waldmann TA, The Interleukin 2 Receptor. J Biol Chem. 1991;
226:2681-84
17. Colamonici OR, Neckers LM, Rosolen A, Putative y subunit of
the IL-2 receptors is detect in low intermediate and high affinity
IL-2R receptor - bearing cells. J Immunol. 1990; 145: 155-160
28. Rubin LA, Nelson DL, The Solube Interleukin 2 Receptor:
Biolog y, function and Clinical. Apllication. Ann Intern Med.
1990; 113:619-27
29. Miossec P, Les Récepteurs Solubles de L’Interleukine 2 -Valeur
Clinique et Signification Biologique. Presse Méd. 1991; 20:9971001
30. Carpenter CB, Kirkman RL, Shapiro ME, Milford EL, Tilney NL,
Waldmann TA, Zimmerman CE, Ramos EL, Strom TB, Prophylactic
use of monoclonal anti- IL-2 receptor antibody in cadaveric renal
transplantation. Am J Kidney Dis. 1989; 14:54-57
31. Finberg RW, Whal SM, Allen JB, Soman G, Strom TB, Murphy
JR, Nichols JC, Selective elimination of HIV-1 infected cell.With
and interleukin 2 receptor - specific cytotoxin. Science. 1991;
252:1703-1705
32. Steele AW, Zheng XX, Strom TB, Structure and function in vitro
and vivo of a family of murine Interleukin-2/Fc and Interleukin10/Fc Immunoligands. (abstracts). J Amer Soc Nephrol. 1993;
4:636