Estudos caso-controle

13/06/2011
Programa de Pós Graduação em Saúde Coletiva
Introdução a Epidemiologia
Universidade Federal do Rio de janeiro
ESTUDOS
CASO-CONTROLE
Mario Vianna Vettore
Estudos epidemiológicos
ESTUDOS DESCRITIVOS
Populacionais – correlação – ecológicos
Estudo de caso ou série de casos
Inquéritos transversais ou estudos seccionais
ESTUDOS ANALÍTICOS
ESTUDOS OBSERVACIONAIS
Coorte, Caso-controle e Híbridos
ESTUDOS DE INTERVENÇÃO
Ensaio Clínico e Ensaio Comunitário
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Estudo de coorte
Perdas de seguimento
Eventos/desfechos
Pop
Inicial
tempo
Pop
Final
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13/06/2011
Estudo Caso-controle
Perdas
Casos
Controles
Pop
Hipotética
Casos e nãonão-casos
prevalentes
tempo
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Estudo Caso-controle
Não
Doentes doentes
Expostos
Não
Expostos
a
b
c
d
b e d são frações, respectivamente, de expostos e não
expostos na população que originou os casos.
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Estudo Caso-controle
1o Selecione casos com doença e controles sem doença
2º Avalie história de exposição a fator de risco suspeito
Doentes
Não
doentes
Odds expD
Odds exp D-
Expostos
Não
Expostos
OR
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Estudo Caso-controle
• Estudo observacional que envolve a identificação de
indivíduos com (casos) e sem (controles) uma
determinada doença ou agravo à saúde.
• A prevalência ou nível de exposição a um determinado
fator é, então, mensurada em cada grupo.
• Se a prevalência de casos e controles for diferente, é
possível inferir que a exposição possa estar associada
com a maior (ou menor) ocorrência da doença de
interesse.
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A re-montagem histórica de um estudo
caso-controle
Como imaginamos a coorte que originou
os casos e controles?
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Estudo Caso-controle
Expostos
Casos
Não Expostos
População de estudo
Expostos
Controles
Não Expostos
Direção da investigação
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Estudo Caso-controle e de Coorte
• Estudos caso-controle diferem dos estudos de coorte
na maneira como os indivíduos do estudo são
inicialmente selecionados.
• Um estudo de coorte identifica e segue uma
população ou populações para observar a experiência
da doença.
• Um estudo caso-controle envolve um passo adicional
que consiste na seleção dos casos e controle dessa
população.
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Estudo Caso-controle
• O desenho de caso-controle consiste em uma técnica
eficiente de amostragem para medir associações
entre exposição e doença em uma coorte ou base de
estudo.
•
A identificação da base de estudo apropriada, da qual
serão selecionados os controles, é o mais importante
desafio no desenho de estudos caso-controle.
•
Como selecionar os controle?
•
Regra geral para a seleção dos controles: casos e
controles tem que vir da mesma base.
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Base de estudo
• Consiste no conjunto de pessoas ou pessoatempo, no qual indivíduos doentes se tornam
casos.
• O grande problema é definir a coorte dos
casos.
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Casos
Definição padronizada: a definição da população fonte
Corresponde ao critério de eligibilidade dos casos
(sinais, sintomas, testes laboratoriais)
Imprecisão desta definição: difícil assegurar a seleção
não enviesada dos controles
Eligibilidade: qual a base populacional será usada para
definir eligibilidade para o grupo de casos?
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Casos
Determinar eligibilidade com base em:
• Área Geográfica
• Variáveis Demográficas (ex. idade, sexo, raça)
• Características da doença (ex. só diabetes tipo II)
Objetivo: Todos os casos realmente elegíveis (conforme a
definição) devem ter a mesma probabilidade de selecção e serão
selecionados independentemente da exposição.
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Seleção dos Casos
O grupo de casos consiste de todos os
indivíduos (ou uma amostra representativa)
com o desfecho de interesse que ocorrem na
coorte definida em um período de seguimento
especificado.
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População de Referência
casos
controles
Idealmente, amostra da população de referência da
qual casos originaram
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Definição de caso
• É essencial a existência de critérios precisos para a
definição de caso para se evitar viés de seleção.
• O ideal é requerer uma evidência objetiva de que os
casos realmente têm a doença ou condição de
interesse mesmo que alguns casos verdadeiros (mas
sem confirmação) tenham que ser eliminados.
• A aceitação de casos menos documentados pode
implicar na diluição do grupo de casos com alguns
não–casos (controles), diminuindo a probabilidade de
encontrar uma associação quando existente.
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Definição de caso
•
A definição de caso deve ser estabelecida de maneira
que não exista ambiguidade sobre todos os tipos de
casos e estágios da doença que devam ser incluídos ou
excluídos do estudos.
• Garantindo que os casos sejam um grupo relativamente
homogêneo, maximizamos a probabilidade de detectar
relações etiológicas importantes.
• Os critérios de elegibilidade devem incluir outros
critérios de inclusão, como idade, local de residência e
a capacidade de prestar informações.
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Definição de caso
• Caso e controles devem obedecer aos mesmo
critérios para participar do estudo, exceto pela
presença do desfecho.
• Os controles não podem obedecer aos critérios
para o desfecho.
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Casos
Tipos
•
Incidentes
• Prevalentes: duração
mudança de exposição
da
doença;
sobreviventes;
Fontes
• Base hospitalar: serviços de saúde: ambulatório;
hospital; notificação compulsória; registro de doenças
• Base populacional: grupo populacional
escolares; residentes de um área geográfica
definido:
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Estudo caso-controle de Base Hospitalar
•
Consiste na identificação de pessoas com a doença que estão
ou estiveram sob tratamento em um ou mais hospitais ou
serviços de saúde durante um período de tempo determinado.
•
É essencial que os critérios
cuidadosamente especificados.
•
Esse tipo de estudo é mais comum por ser relativamente mais
fácil e pouco dispendioso, mas pode acarretar problemas de
seleção.
de
elegibilidade
sejam
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Estudo caso-controle de Populacional
•
Envolve a seleção de todos os casos da doença em uma
população definida, durante um dado período de tempo.
•
É necessário assegurar que todos os casos ocorridos na
população sejam identificados. Ou que seja identificado um
número representativo de casos.
•
O importante é que os casos que não foram selecionados tenham
características semelhantes aos selecionados, principalmente em
relação à exposição estudada.
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Seleção dos controles
•
Todos os estudos caso-controle ocorrem dentro de
uma coorte em particular, embora, muitas vezes essa
coorte seja aberta – isto é, não seja bem definida.
•
Logo, os controles devem ser escolhidos na mesma
base populacional (coorte) dos casos.
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Estudo casocaso-controle
Perdas
Casos
Controles
Pop hipotética
tempo
Casos e nãonão-casos
prevalentes
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Seleção dos controles
•
Em estudos caso-controles, os controles devem representar a
população da qual os casos foram retirados, isto é, eles devem
fornecer uma estimativa da prevalência da exposição na
população da qual os casos surgiram.
•
Se isso não acontecer, os resultados do estudo provavelmente
serão distorcidos, devido a um viés de seleção.
•
Os controles precisam preencher os critérios de elegibilidade
definido para os casos, exceto aqueles relacionados ao
diagnóstico da doença (caso).
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Controles
• Devem representar a distribuição de exposição na
população que originou os casos.
• Devem ser exatamente da mesma população que
originou os casos ou de uma população com
características relevantes similares aos casos.
• O processo de seleção independe do status de
exposição.
• Quantidade (máximo 4 controles para um caso).
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Seleção dos controles
• A seleção de um grupo de comparação apropriado é
o aspecto mais difícil e crítico no delineamento de
um estudo caso-controle.
• Não existe um grupo controle que seja ótimo para
todas as situações.
• Para cada estudo devemos avaliar se o grupo
controle é o adequado.
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Tipos de Controles
Hospitalar (mais suscetível a viés de seleção)
• Exposição não seja fator de risco para doença controle
• Viés de Berkson
* variar o tipo de diagnóstico dos controles
Populacional (menos suscetível a viés de seleção)
Especiais
Óbitos (não estão na população fonte para serem casos)
Podem não representar a distribuição de frequência da
exposição na população fonte
Discagem telefônica aleatória: secretária eletrônica, telefone
comercial, mais de uma linha no mesmo domicílio, nº de
moradores. Diferenças socioeconômicas.
Controles Hospitalares
O grupo de controles é formado por pacientes
dos mesmo hospitais onde foram selecionados
os casos, admitidos por outras condições que
não a doença em estudo.
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Controles Hospitalares: VANTAGENS
•
Facilmente identificáveis e em número suficiente, diminuindo os
custos envolvidos na seleção.
•
Maior probabilidade do que indivíduos sadios de recordar
exposições ou eventos que antecederam a doença (reduz
potencial viés de memória).
•
Maior probabilidade de estarem sujeitos aos mesmos fatores de
seleção que influenciaram a escolha de um hospital ou médico
em particular pelos casos.
•
Maior probabilidade de estarem dispostos a cooperar com uma
investigação de que indivíduos sadios (reduz viés de não
resposta).
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Controles Hospitalares: DESVANTAGENS
A principal desvantagem é o fato de que esses
controles, por definição, são doentes, e portanto,
diferem dos indivíduos sadios em diversos aspectos
que podem estar associados com a doença ou com
a hospitalização em geral.
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Controles Hospitalares
•
Que doenças ou categorias de doença devem ser incluídas
quando selecionamos um grupo de controles hospitalares?
•
Indivíduos com doenças que se sabe estarem associadas com a
exposição de interesse devem ser excluídos da série de
controles.
•
Indivíduos com condições que podem resultar em mudança dos
níveis de exposição também devem ser excluídos do grupo
controle.
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Controles Populacionais
Essa é a fonte que deve ser utilizada quando os casos
selecionados
representam
todos
os
indivíduos
afetados de uma população definida (estudo de base
populacional).
Desvantagem
•A qualidade da informação pode diferir entre casos e controles.
•Indivíduos que não tiveram problemas de saúde tendem a ter
menos motivação para participar de estudos.
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Controles Especiais
Uma 3ª fonte de controles consiste em grupos
especiais, parentes, esposas ou vizinhos dos casos.
Desvantagens:
•Variáveis sócio-demográficas e de hábitos de vida podem ser
similares nos grupos casos e controles.
•Se a exposição for alguma variável sócio-demográfica ou hábitos
de vida, os dois grupos serão parecidos e com isso dilui a medida
de associação.
Número de grupos controle
Quando existe preocupação de que a frequência
de
exposição
controle
possa
no
grupo
ser
selecionado
diferente
para
daquela
da
população onde originaram os casos, pode-se
trabalhar com mais de um grupo controle.
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Número de controles por caso
•
A razão ótima de casos e controles é de 1:1.
•
A medida em que aumentamos o número de
controles por caso, o poder do estudo também
aumenta.
•
Não é recomendado que essa razão seja maior que
1:4. Aumentando o “n”
” pode comprometer a validade
do estudo e possíveis viéses de informação.
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Determinação da condição de exposição
•
Procedimentos utilizados para obter informações
sobre exposições devem ser o mais similares
possíveis para casos e controles.
•
Sempre que possível os entrevistadores devem ser
cegos quanto à condição de caso ou controle e
desconhecer as hipóteses que estão sendo testadas.
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Controle de variáveis de confusão
• Pareamento
• Análise estratificada - OR Mantel Haenszel
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Pareamento
O
pareamento
é
definido
como
o
processo de selecionar controles de forma
que eles sejam similares aos casos em certas
características com idade, sexo, condição
socioeconômica,
ocupação,
que
se
julga
poder serem variáveis de confundimento no
estudo.
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Pareamento: quando?
• Para controlar confundimento (introduz viés de seleção
– em direção à hipótese de não associação - análise
pareada)
• Para controlar variáveis de difícil mensuração (estilo de
vida; fatores genéticos)
• Quando não se tem a lista de todos os controles
elegíveis;
Pareamento é vantajoso quando a distribuição da variável
de confusão difere entre casos e controles
# Pareamento para variáveis que não são confundidoras
(variável relacionada somente com a exposição ou uma
variável interveniente) compromete a eficiência do estudo
Tipos De Pareamento
• Pareamento por frequência
Requer 1º a seleção de todos os casos. Após os cálculos das
proporções de certas características no grupo de casos,
então é selecionado um grupo controle, no qual essas
características ocorrem na mesma proporção que grupo de
casos.
• Pareamento individual
Para cada caso selecionado para o estudo, é selecionado um
controle similar a ele, em termos de uma ou mais
variável(eis) específica(s) de interesse
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Problemas relacionados ao pareamento
•
Quanto mais variáveis selecionarmos para fazer o
pareamento, mais difícil será encontrar um controle
apropriado.
•
Uma vez que os casos e controles são pareados por
uma determinada característica, não podemos mais
analisar a possibilidade de que a mesma possa ser
um fator de risco para a doença em estudo.
•
Super-pareamento.
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Análise
Estudos caso-controle não pareados
Razão de chances de exposição (odds ratio)
Odds exposição nos casos: a/c
Odds exposição nos controles: b/d
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Estudo caso-controle
Não
Doentes doentes
Expostos
Não
Expostos
Odds expD Odds exp-D
OR
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Análise
Estudos caso-controle pareados
O cálculo da OR se baseia somente nos
pares discordantes.
É a razão entre o número de pares nos
quais o caso era exposto e o controle não era e
o número de pares nos quais o caso não era
exposto e o controle era.
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Estudo pareado 1:1
Controle
Expostos
Não exposto
Expostos
100
200
Não expostos
100
200
Casos
Pares concordantes: a e d
Pares discordantes: b e c
OR = b/c
OR = 200/100=2
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Análise
• OR de Mantel Haenszel para análise estratificada por
variável de confudimento
• Regressão logística
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Estudos com estratificação para variáveis de
confundimento
OR de Mantel Haenszel: Média ponderada dos OR nos estratos
Σ [(ai × di) / ni]
ORMH = -------------------Σ [(bi × ci) / ni]
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13/06/2011
Estudos com estratificação para variáveis de
confundimento
ACO IAM
Idade
Estrato 1 (i=1)
Estrato 2 (i=2)
ORb=2,33
Idade = 30-39 anos
E
NE
T
Idade = 40-49 anos
Casos Controles
13
59
72
45
720
765
58
779
837
OR1 = (13x720) / (59x45) = 3,53
Casos Controles
E
12
14
NE 158
663
T
170
677
26
821
847
OR2 = (12x663) / (14x158) = 3,60
OR de Mantel Haenszel: Média ponderada dos OR nos estratos
Σ [(ai × di) / ni]
[(13 × 720) / 837] + [(12 × 663) / 847]
ORMH = -------------------- = ------------------------------------------------- = 3,56
Σ [(bi × ci) / ni]
[(59 × 45) / 837] + [(14 × 158) / 847]
Principais tipos de viés em estudos caso-controle
Viés de seleção
O viés de seleção pode ocorrer sempre que a
inclusão de casos e controles no estudo
depender, de alguma maneira, da condição da
exposição.
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Exemplo
Em um estudo caso-controle para investigar a importância do exame
Papanicolau na redução da mortalidade por câncer de colo uterino,
os controles foram identificados através de um inquérito domiciliar.
Para cada um dos 1060 controles que participaram, foi necessário
visitar em média 12 domicílios, para localizar um controle. A razão
para a habitual falha em obter um controle era o fato de não ter
ninguém no domicílio no momento do contato. Se a disponibilidade
de estar em casa estivesse relacionada a probabilidade de ter feito o
exame nos últimos 5 anos, então a estimativa de risco estaria
enviesada
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Exemplo
Suponha que as mulheres que não estavam em casa tendiam a estar
empregadas
e
que
mulheres
empregadas
tenham
maior
probabilidade de realizar esse exame do que as desempregadas.
Nesse caso, ter muitas mulheres desempregadas compondo a série
de controles contribuiria para subestimar a magnitude de qualquer
efeito protetor do exame de Papanicolau sobre a mortalidade por
câncer de colo de útero.
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Aferição da Exposição
Viés de Informação
• Questionários (entrevistas;
telefone; correios)
viés do respondente
• Registros médicos
• Problemas com o respondente
(memória/natureza da exposição)
viés de memória ou
recall bias
• Problemas com o observador
(cegamento)
viés do observador
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Viés de memória
•
O viés de memória está relacionado à maneira que a informação
da
exposição
é
lembrada
ou
relatada
por
casos
que
experimentaram um desfecho adverso de saúde e por controle
que não experimentaram esse desfecho.
•
Os indivíduos que experimentaram a doença ou outro desfecho
tendem a pensar sobre as possíveis “causas”
” da sua doença e,
assim, têm maior probabilidade de lembrar suas histórias de
exposição, diferentemente daqueles que não foram afetados pela
doença. Esse viés pode também pode afetar a lembrança de
familiares dos doentes.
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Estudo caso-controle
Vantagens
• Relativamente fáceis e pouco dispendiosos.
• Adequados para avaliar doenças com período de
latência longo.
• Indicados para estudo de doenças raras.
• Favorece o estudo de associação entre diferentes
exposições para uma doença ou agravo.
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Introdução a Epidemiologia
Estudo caso-controle: Desvantagens
•
Não permite calcular diretamente o risco (não estima incidência), e
estimamos o risco usando a odds ratio. Se o estudo não for de
base populacional
•
Em algumas situações pode ser difícil estabelecer a relação de
temporalidade entre exposição e doença.
•
São sujeitos à viés de seleção. Difícil selecionar um grupo controle
adequado.
•
É difícil obter medidas precisas e não enviesadas de exposições
passadas (viés de informação).
•
Não são adequadas para a investigação de exposições raras
(exceto quando a exposição for responsável por uma grande
proporção de casos).
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Estudos caso-controle numa coorte definida
Desenhos híbridos ou ambidirecionais
•Combinam vantagens coorte e caso-controle;
•Seleção é a partir do status da doença de interesse e ocorre
numa coorte bem definida num intervalo de tempo definido.
Seleção de controles (< risco de viés de seleção)
•Caso-coorte: selecionados da coorte definida no início do
período
•Caso controle aninhado a uma coorte: selecionados entre
indivíduos sob risco no momento que um caso ocorre
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Caso-coorte
Casos (D) podem ser controles (C)
•Um indivíduo torna-se doente durante o período de
observação - entra no grupo caso (D) e
•O mesmo indivíduo saudável no tempo inicial poderá entrar
no grupo controle;
•Permite estimar o risco, o risco relativo e o risco atribuível
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Caso-controle Aninhado
Esquema amostral de seleção de controles
Incidence density sampling or risk-set sampling
Casos (D) e controles (C) pareados pela duração de
seguimento no estudo
• Um indivíduo torna-se doente durante o período de observação entra no grupo caso (D) e
• O mesmo indivíduo (saudável, sob risco), antes de tornar-se
doente, poderá entrar no grupo controle (C);
Permite estimar as taxas de incidência, razão de taxas e
risco atribuível.
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Vantagens
• OR é uma estimativa não enviesada do risco
relativo ou razão de taxas;
• Se excluir os casos do potencial grupo de controles,
a estimativa do OR será semelhante ao do casocontrole tradicional.
• Coletar alguma nova informação que não foi coletada
para toda a coorte;
• Reduzir o custo de mensurar a exposição
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Exemplo
Caso-coorte (Nieto et al, 1999)
• Definida uma coorte inicial (ARIC - estudo de
seguimento de uma comunidade sob risco de
ateroesclerose, 15.800 homens e mulheres de 45
a 64 anos)
• Coletado soro para mensuração de anticorpos da
Chlamydia pneumoniae (IGg)
• Estimar casos (ou óbitos) de doença coronariana
(CHD) entre o 3 e 5 anos de seguimento.
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Caso-coorte (Nieto et al, 1999)
# 246 casos ou óbitos de CHD
# 550 controles amostrados da coorte (tempo inicial
ou baseline); destes, 10 pertenciam ao grupo de
casos (246).
• Mensuração de anticorpos sérico da Chlamydia
pneumoniae (IGg) somente nos 246 casos e 550
controles e não na coorte inteira (15.800).
• Permite estimar a soroprevalência de Chlamydia
p na coorte (e o risco atribuível populacional).
• Permite explorar a associação da Chlamydia com
outros desfechos (ex. AVE) com custo reduzido.
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Comparação entre Estudos de Coorte e Caso-Controle
Coorte Concorrente
Caso-Controle
• Bom para doenças comuns com curtos períodos de latência
• Bom para doenças raras ou com longos períodos de
latência
• Precisa ser relativamente grande para o estudo de doenças
raras
• Relativamente menor para qualquer frequencia de doença.
Muito menor para doenças raras
• Pode estimar o risco/taxa absoluto (incidência) da
doença e os riscos/taxas relativos
• Pode estimar apenas o risco/taxa relativo através
do odds ratio (odds relativo)
• Permite o e studo de multiplos desfechos e de
multiplas exposições
• Geralmente (mas não sempre) foca em uma doença, mas
sempre estuda multiplas exposiçoes
• Melhor (mas nem sempre acurado) no
estabelecimentoda temporalidade: FR doença
• Problemas com inferencia temporal
• Exposição pode ser medida diretamente
• Exposição só pode ser medida seccionalmente ou
retrospectivamente
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13/06/2011
OBRIGADO PELA ATENÇÃO
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