Farmacologia do SNA Colinérgico - ICB
Propaganda
08/10/2015 Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo Colinérgico e Sistema Nervoso Somático Prof. Dr. Gilda Angela Neves – UFRJ – 2015 Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Autônomo Sistema Nervoso Periférico Sistema Nervoso Somático 1 08/10/2015 Nervos cranianos III - óculomotor V – trigêmeo VII – facial IX - glossofaríngeo Nervos pélvicos 2 08/10/2015 Síntese de Acetilcolina Colina Acetiltransferase Localização: citoplasma dos terminais nervosos CH3 + HO N CH3 CH3 + H3C CH3 O O + S CoA H3C O N CH3 CH3 3 08/10/2015 Receptores Acetilcolina Muscarínicos Acoplados a proteína G Cinco tipos: M1 a M5 Agonista clássico: HO H H3C H H 3C O H CH3 N + CH 3 (+)-Muscarina Amanita muscaria Receptores Muscarínicos Segundos Mensageiros M1 – M3 – M5 Proteína Gαq/11 Ativação da fosfolipase C (PLC) 4 08/10/2015 Receptores Muscarínicos Segundos Mensageiros M2 – M4 Proteína Gαi/o Inibição da adenilato ciclase (AC) Receptores Muscarínicos Segundos Mensageiros M2 – M4 Proteína Gβγ Abertura de canais de K+ 5 08/10/2015 Receptores Muscarínicos Localização M1 SNC, autorreceptor gânglios antonômicos (SNS) M2 coração, músculo liso, SNC autorreceptor M3 glândulas exócrinas músculo liso M4 SNC M5 SNC Receptores Acetilcolina Nicotínico Receptor ionotrópico Pentâmero (subunidades α, β, δ, ε, γ) Permeáveis a íons Na+ e Ca2+ Agonista clássico: N H CH 3 N Nicotiana tabacum S(+)-Nicotina 6 08/10/2015 Receptores Nicotínicos Nm Músculo esquelético (α1)2β1εδ Nn Gânglios, medula adrenal (α3)2(β4)3 NSNC (α4)2(β2)3 (α7)5 Degradação da Acetilcolina Acetilcolinesterase Localização: membrana pós-sináptica, citoplasma, plasma CEREBRAL PLASMA EMBRIONÁRIA INTRACELULAR O H3C MUSCULAR CH3 O N + CH3 CH3 O H3C CH3 + OH HO N+ CH3 CH3 7 08/10/2015 Funções do Sistema Nervoso Parassimpático Sistema de reserva de energia Prepara o organismo para a sobrevivência futura Acetilcolina - Músculo Liso M3 M2 8 08/10/2015 Acetilcolina – Células Secretórias – Órgão Efetor Efeito Parassimpático Principal Receptor Olho Músculo circular da íris Contração (miose) M3, M2 Músculo ciliar Contração (visão próxima) M3, M2 Glândula lacrimal ↑ Secreção M3, M2 9 08/10/2015 Órgão Efetor Efeito Parassimpático Principal Receptor Pulmões Músculo liso Contração M3, M2 Glândulas ↑ Secreção M3, M2 Musculatura lisa Contração (↑ motilidade) M3, M2 Esfíncter Relaxamento M3, M2 Secreções ↑ M3, M2 Trato Gastrointestinal Trato Genitourinário Musculatura lisa bexiga Contração Trígono e Esfíncter Relaxamento Ureter ↑ Tônus e motilidade Órgão Efetor Efeito Parassimpático M3 M3, M2 M3 Principal Receptor Glândulas salivares ↑ Secreção de água e K+ M3 Glândulas nasofaríngeas ↑ Secreção M3 Glândulas sudorípadaras ↑ Secreção M3 Medula Suprarrenal ↑ Secreção adrenalina Nn 10 08/10/2015 Órgão Efetor Efeito Parassimpático Principal Receptor Cronotropismo negativo M2 Inotropismo negativo M2 Dromotropismo negativo M2 Pouco efeito M2 Efeito Parassimpático Principal Receptor Bradicardia M2 Inotropismo negativo M2 Dromotropismo negativo M2 Pouco efeito M2 Coração Nodo sinoatrial Átrio Nodo atrioventricular Ventrículo Órgão Efetor Coração Nodo sinoatrial Átrio Nodo atrioventricular Ventrículo 11 08/10/2015 Órgão Efetor Efeito Parassimpático Principal Receptor Sem efeito M3 Endotélio vascular ⊕ X Efeito da Administração de Acetilcolina sobre a Pressão Arterial 12 08/10/2015 Efeito da Acetilcolina na Placa Motora Agentes Colinérgicos Diretos Agentes Colinérgicos Indiretos Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Nicotínicos 13 08/10/2015 Agentes Colinérgicos Diretos Agentes Colinérgicos Indiretos Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Nicotínicos Acetilcolina e Receptor Muscarínico 14 08/10/2015 Agonistas Muscarínicos O H3C O N + CH3 CH3 N + CH3 O CH3 Acetilcolina +++ +++ +++ CH3 Metacolina +++ + ++ CH3 Carbacol ++ +++ - Betanecol +++ - - Pilocarpina ++ - - CH3 N + CH3 O CH3 O H2N AChase CH3 O H2N nAChR CH3 O H3C mAChR CH3 N + CH3 O CH3 CH3 O O N CH3 N Agonistas Muscarínicos Usos Clínicos: Hipotonia do trato gastrointestinal ou urinário - betanecol Xerostomia (Síndrome de Sjögren) - pilocarpina, cevimelina Glaucoma - pilocarpina, carbacol Reações Adversas: Ativação de úlcera péptica Cólica abdominal Hipotensão Broncoespasmo Cevimelina Seletivo M3 Contra-indicações: obstrução do trato intestinal ou urinário, úlcera péptica, bradicardia, arritmia cardíaca, asma 15 08/10/2015 Agentes Colinérgicos Diretos Agentes Colinérgicos Indiretos Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Nicotínicos Acetilcolinesterase - Sítio Catalítico Catalítico-- 16 08/10/2015 Hidrólise da Acetilcolina 17 08/10/2015 Arilcarbamatos H3C H3C H N O H3C N O N O CH3 N O + H3C N CH3 CH3 Fisostigmina CH3 Protótipo Neostigmina ↓ BD v.o. (1-2%) < Estabilidade química H3C H3C H3C O N O H3C N+ CH3 N O N O CH3 CH3 Piridostigmina ↓ BD v.o. (10-20%) CH3 Rivastigmina Inibidor pseudo-irreversível Outros Inibidores Reversíveis Não são substratos da acetilcolinesterase. Apenas se ligam ao sítio catalítica da enzima, impedindo a ligação da acetilcolina OH O H NH2 CH3 O H3C O O O N CH3 N N Tacrina (Cognex®) CH3 Galantamina (Reminyl®) Donepezila (Eranz®) 18 08/10/2015 Inibidores da Acetilcolinesterase Usos Clínicos: Glaucoma – fisostigmina, neostigmina Hipotonia do trato gastrointestinal ou genitourinário – neostigmina Miastenia gravis – neostigmina, piridostigmina Intoxicação por antimuscarínicos - fisostigmina Reversão do efeito de bloqueadores musculares nãodespolarizantes – neostigmina Doença de Alzheimer – rivastigmina, galantamina, donepezila Inibidores da Acetilcolinesterase Reações Adversas: Salivação Ativação de úlcera gástrica Cólica abdominal Hipotensão (induzida apenas pela redução no débito cardíaco) Broncoespasmo Contra-indicações: Obstrução do trato gastrointestinal ou urinário Úlcera péptica Bradicardia Arritmia cardíaca Asma 19 08/10/2015 Inibidores Irreversíveis São substratos da acetilcolinesterase. Reagem com a enzima formando uma forma fosfatada da mesma muito mais estável Organofosforados CH3 H3C O O P O CH3 CH3 F Uso: inseticidas e gases bélicos Ésteres ou tioésteres do ácido fosfórico Extremante estáveis à hidrólise Moléculas muito lipofílicas Intoxicação por Organofosforados Ações muscarínicas periféricas: broncoconstricção sudorese miose bradicardia incontinência urinária diarréia Ações nicotínicas periféricas: fasciculações taquicardia hipertensão Ações centrais: inquietação, insônia, convulsão depressão respiratória e colapso cardiovascular 20 08/10/2015 Intoxicação por Organofosforados Tratamento farmacológico: antagonista muscarínico (atropina) regenerador da AChE (pralidoxima) anticonvulsivante (diazepam) Envelhecimento AChE-Ser O O P OR envelhecimento AChE-Ser O OR O P O OR envelhecimento Clivagem de uma ou mais ligações fosfoéster, originando um ânion fosfato AChE-Ser O O P O O 21 08/10/2015 Agentes Colinérgicos Diretos Agentes Colinérgicos Indiretos Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Nicotínicos Datura stramonium Atropa belladona H3C H 3C N N O O O ( ± Atropina )-hiosciamina OH O Escopolamina (-)-hioscina OH O 22 08/10/2015 Antagonistas Muscarínicos Competitivos, reversíveis, a maioria não seletivo M1 , M4 Atropina x Acetilcolina 23 08/10/2015 Efeitos Antimuscarínicos Diminuição das secreções (ex: salivar, brônquica, sudorese) Midríase Broncodilatação (especialmente em pacientes asmáticos) Relaxamento musculatura intestinal, trato biliar, trato urinário Taquicardia SNC: sedação, amnésia Atropina: Relação ocupação x efeito 24 08/10/2015 Sensibilidade Diferenciada ao Bloqueio Muscarínico salivação freq. card. veloc. de micção acomodação visual ATROPINA Usos: ESCOPOLAMINA Usos: Parada cárdio-respiratória Bradicardia sinusal Reversão do bloqueio AV Pré-anestésico: bloqueio de reflexos vagais gerados pela intervenção cirúrgica, prevenção do aumento de secreção brônquica causada por anestésicos inalatórios Intoxicação por organofosforados Colírio midriático Colírio midriático Cinetose (uso transdérmico em crianças) Antiespasmódico Comercializada na forma de N-butilbrometo 25 08/10/2015 Ipratrópio e Tiotrópio Emprego: broncodilatação em casos de DPOC e asma Uso inalatório Ipratrópio – 3 x dia (solução/aerossol) Tiotrópio – 1 x dia (pó) Baixa absorção por via oral Principal reação adversa: boca seca Antimuscarínicos usados no Tratamento da Bexiga Urinária Hiperativa Oxibutinina Trospium Tolterodina Seletividade tecidual Solifenacina Seletivo M3 Darifenacina Seletivo M3 Fesoterodina Seletivo M3 26 08/10/2015 Antimuscarínicos usados no Tratamento da Bexiga Urinária Hiperativa Antimuscarínicos usados em Oftalmologia Emprego: indução de midríase e cicloplegia em exames oftálmicos Preferir uso de fármacos de curta duração de ação Fármaco Duração de Efeito (dias) Concentração de Uso (%) Atropina 7 – 10 0,5 – 1 Escopolamina 3–7 0,25 Homatropina 1–3 2–5 Ciclopentolato 1 0,5 – 2 0,25 0,5 – 1 Tropicamida Ciclopentolato Tropicamida 27 08/10/2015 Antagonistas Muscarínicos de Ação Central N N OH OH Biperideno (Akineton®) Triexifenidil (Artane®) Emprego Terapêutico: Tratamento sintomático da doença de Parkinson (terapia de segunda linha) Utilizados como monoterapia ou em associação Moléculas mais lipofílicas Importantes reações adversas (ações periférica) Antimuscarínicos Contra-indicações: Glaucoma Retenção urinária/constipação intestinal Xerostomia Gravidez, lactação Atenção com idosos (memória recente) Sinais de intoxicação: xerostomia, constipação, retenção urinária, palpitação (taquicardia), agitação psicomotora, hipertermia, visão turva, ataxia, alucinações, coma Tratamento medidas de suporte, fisostigmina, benzodiazepínicos 28 08/10/2015 Agentes Colinérgicos Diretos Agentes Colinérgicos Indiretos Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Nicotínicos Antagonistas Nicotínicos Bloqueadores Ganglionares Bloqueadores Neuromusculares 29 08/10/2015 Bloqueadores Neuromusculares Fármacos que interferem seletivamente com a transmissão de impulsos na placa motora, propiciando relaxamento muscular. Bloqueadores Despolarizantes Bloqueadores Não-Despolarizantes 30 08/10/2015 Bloqueadores Não-Despolarizantes Curare – veneno de flechas indígenas utilizado na caça TUBOCURARINA Muito pouco absorvida por via oral Primeiro bloqueador neuromuscular utilizado na terapêutica Superada por fármacos sintéticos e semi-sintéticos Bloqueadores Não-Despolarizantes MECANISMO DE AÇÃO Antagonismo competitivo reversível de receptores nicotínicos presentes na junção neuromuscular PARALISIA MOTORA 31 08/10/2015 Bloqueadores Não-Despolarizantes PROGRESSÃO DO EFEITO Músculos oculares extrínsecos Pequenos músculos da face Extremidades (dedos) Faringe ... Músculos intercostais e diafragma Bloqueadores Não-Despolarizantes PRINCIPAIS FÁRMACOS Benzilisoquinolinas: metocurarina, doxacúrio, atracúrio, cisatracúrio, mivacúrio, Aminoesteróides: pancurônio, vecurônio, pipecurônio, rocurônio, alcurônio Outros: galamina Não apresentam diferença de eficácia Diferem quanto ao perfil farmacocinético e de efeitos adversos 32 08/10/2015 Bloqueadores Despolarizantes MECANISMO DE AÇÃO Agonismo de receptores nicotínicos musculares Bloqueadores Despolarizantes PRINCIPAL FÁRMACO Suxametônio (Succinilcolina) Efeitos adversos importantes: aumento da pressão intra-ocular, hipertermia maligna (condição genética que leva à um intenso espasmo muscular e dramática elevação da temperatura corporal) Não apresenta diferença de eficácia em relação aos não-despolarizantes 33 08/10/2015 Bloqueadores Despolarizantes Bloqueadores Não-Despolarizantes Relaxamento inicialmente expressa-se na forma fasciculações musculares Induz relaxamento flácido imediato Efeito potencializado pela administração de anticolinesterásicos Efeito bloqueado pela administração de anticolinesterásicos Indicações Clínicas Intubação Endotraqueal UTI's Controle da Ventilação Suxametônio Início rápido (30 – 60 s) Duração curta (5 – 10 min) Último recurso no manejo de situações clínicas graves Pancurônio Contra-indicação: disfunção hepática ou renal Atracúrio ou Cisatracúrio Relaxamento Cirúrgico Critérios de escolha: Início e duração de efeito Perfil de efeitos adversos (cardiovasculares) 34 08/10/2015 Fármaco Metabolismo (%) Eliminação Renal Curta duração Suxametônio Mivacúrio Colinesterases (98) Colinesterases (98) <2% <5% Ação intermediária Atracúrio Cisatracúrio Vecurônio Rocurônio Eliminação de Hoffman (75) Eliminação de Hoffman (77) Fígado (35) Não 10 – 40 % 16 % 45 % < 10 % Longa Ação Pancurônio Pipercurônio Metocurarina Doxacurônio Alcurônio Galamina Fígado (15) < 10% Não Não Não Não 85 % > 90 % > 98 % > 90 % 85 % 100 % Eliminação de Hofmann 35 08/10/2015 Perfil de Efeitos Adversos Hipotensão (aumento da liberação de histamina): tubocurarina, alcurônio, atracúrio, mivacúrio, suxametônio Broncoespasmo (aumento da liberação de histamina): atracúrio, mivacúrio, cisatracúrio Hipertensão e taquicardia (bloqueio ganglionar): pancurônio, rocurônio, alcurônio, galamina Arritmias (estímulo de receptores muscarínicos): suxametônio Hipercalemia: suxametônio Perfil de Efeitos Cardiovasculares Fármacos Suxametônio Atracúrio Cisatracúrio Doxacurônio Metocurarina Mivacúrio Tubocurarina Pancurônio Pipecurônio Rocurônio Vecurônio Galamina Ação nos Gânglios estímulo não não não pq bloqueio não pq bloqueio não não não não não Ação Muscarínica estímulo não não não não não não bloqueio não pq bloqueio não bloqueio ++ Liberação de Histamina leve leve não não leve moderada moderada não não não não não 36 08/10/2015 Toxina Botulínica Proteínas produzida pelo bacilo gram (-) Clostridium botulinum (A, B, Ca, Cb, D, E, F, G) Botulismo Paralisia motora progressiva, ressecamento da boca, turvação da visão, dificuldade de deglutição, paralisia respiratória Pertence ao grupos das mais potentes exotoxinas bacterianas, ao lado da toxina tetânica e da diftérica. O tratamento com a antitoxina só é eficaz se realizado precocemente. Toxina botulínica A – Botox® Toxina botulínica B - Myobloc® Toxina Botulínica MECANISMO DE AÇÃO A toxina liga-se à membrana pré-sináptica colinérgica e cliva proteínas envolvidas na exocitose da acetilcolina 37 08/10/2015 Toxina Botulínica EMPREGOS Aplicação local da toxina botulínica na musculatura esquelética é utilizada no tratamento de: Blefarospasmos e outros espasmos locais; Distúrbios espásticos generalizados; Distonias; Hipersudorese; Estrabismo; Cefaléia tensional; Redução das linhas de expressão. 38
