Desafios e tratamento atual da Hepatite C Crônica

ATUALIZAÇÃO | Ana L. C. Martinelli
Desafios e tratamento atual
da Hepatite C Crônica
Ana L. C. Martinelli
Professora Associada
do Departamento de Clínica Médica – Divisão de Gastroenterologia
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)
hepatite
| gastroSP | volume 4 | números 3 e 4 | ano 2015 n
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cau-
casos, e a evolução para infecção crôni-
sada pelo vírus
ca ocorre em 50-90% dos casos. A evo-
C (HCV) é um
lução da doença hepática pode ocorrer
grave problema
lentamente, durante várias décadas após
de saúde públi-
a infecção, com pouco ou nenhum sinto-
ca no mundo, com cerca de
ma. E quando se manifesta já se encontra,
170 milhões de infectados.
muitas vezes, em fase avançada. A cirrose
Constitui uma das princi-
ocorre em cerca de 10-40% dos casos e a
pais causas de doença he-
incidência de Carcinoma Hepatocelular
pática crônica. A maioria
(CHC) é de 1-5% por ano.
dos infectados desco-
Na infecção crônica pelo HCV a lesão
nhece sua condição,
hepática pode ter graus variáveis, desde
o que torna o pro-
formas leves até graves como cirrose e
blema ainda mais
CHC. O curso da lesão hepática pode ser
sério.
Estratégias
acelerado pelo consumo de álcool, coin-
diagnosticar
fecção com vírus B ou HIV, diabetes,
os portadores da in-
imunossupressão, sobrecarga de ferro e
para
fecção são discutidas
idade avançada.
e a testagem de todos
A principal via de transmissão do HCV é
os indivíduos nascidos
a parenteral. A transfusão de sangue, o uso
entre 1945 e 1965 foi
de drogas endovenosas e de medicamentos
proposta recentemente
injetáveis com material não descartável
nos Estados Unidos.
constituíram as principais formas de con-
Características peculiares da
taminação antes de 1990. Estas vias dimi-
infecção pelo HCV justificam essa situa-
nuíram de importância após a introdução
ção. Até recentemente não se dispunha
de testes específicos para o HCV e medidas
de testes para o seu diagnóstico, o que
visando diminuir a contaminação. Entre-
possibilitou a disseminação. A infecção
tanto, novos casos continuam ocorrendo e,
aguda é assintomática, na maioria dos
atualmente, as principais vias de contágio
Ana L. C. Martinelli | atualização
são pelo uso de drogas endovenosas e ina-
drogas com ação antiviral direta (DAA, do inglês direct-acting an-
latórias, procedimentos médicos e não mé-
tiviral) e drogas host targeted agents (HTA) estão aprovadas ou
dicos com material contaminado, e, menos
em vias de aprovação para o tratamento da hepatite C. O enten-
frequentemente, via sexual, tatuagem, acu-
dimento do ciclo de vida do HCV permitiu o desenvolvimento
puntura e via perinatal.
e estudo de diferentes drogas que atuam na replicação do
vírus.
vez mais sensíveis de detecção do HCVR-
Algumas dessas novas drogas já estão aprovadas
NA permite o diagnóstico da infecção em
para uso e inúmeras outras estão em fases II ou III de
um maior número de casos, além de ter
estudo. Os novos esquemas com diferentes combi-
relevante papel na avaliação de resposta
nações de drogas mostram ótimos resultados com
ao tratamento.
taxas de cura maiores que 90%-95%. Têm ainda
Sete genótipos do HCV e vários sub-
a vantagem de permitir menor duração do trata-
tipos são descritos. O genótipo 1 é o
mento, ser de fácil uso (via oral), dispensar o uso de
mais prevalente no mundo, enquanto
IFN (esquemas IFN free), e ser bem tolerados e com
o genótipo 3 é altamente prevalente em
poucos efeitos colaterais.
usuários de drogas. Genotipagem e sub-
Dentre as novas drogas, as que estão em fases de es-
genotipagem são importantes, particu-
tudo mais adiantadas são os inibidores da maturação de po-
larmente para a decisão do esquema de
liproteínas do HCV (inibidores de protease NS3/4A) e inibi-
tratamento, sendo fundamental o uso
dores da síntese de RNA viral (inibidores da replicação viral
de testes precisos. Para a terapia dupla
incluindo DAAs e HTAs).
As DAAs incluem inibidores
(interferon peguilado e ribavirina: PEG-IFN/Ribav) o esquema para genótipo 1
de protease NS3/4A de primeira geração,
é, regra geral, mais longo que para os ge-
de primeira onda (Telaprevir e Bocepre-
nótipos 2 ou 3. O genótipo 2 é mais sen-
vir) e de segunda onda (Simeprevir, Fal-
sível ao tratamento duplo que o genótipo
daprevir, Asunaprevir, ABT-450/r); ini-
3. Reconhece–se um subgrupo de infectados genótipo 3, os cirróticos, como um
dos mais difíceis de tratamento, representando um desafio aos hepatologistas.
A biópsia hepática, utilizada até recentemente como rotina na avaliação do
grau de fibrose e de necro-inflamação na
hepatite C crônica, atualmente, pode ser
substituída por métodos não invasivos de
avaliação da fibrose, na maioria dos casos. Dentre esses métodos destacam-se a
elastografia hepática e os biomarcadores
séricos. Ressalta-se, entretanto, a limitação desses testes no diagnóstico de fases
intermediárias da fibrose.
Com a combinação PEG-IFN/Ribav por
24-48 semanas, as taxas de resposta virológica sustentada nos genótipos 1, 3 e 2 são de
40-50%, 70% e 80-90%, respectivamente.
O tratamento da hepatite C está sofrendo um grande avanço. Após quase 25 anos
de uso de esquemas contendo IFN, novas
… as principais vias
de contágio são uso de
drogas endovenosas
e inalatórias,
procedimentos
médicos e não
médicos com material
contaminado, e, menos
frequentemente, via
sexual, tatuagem,
acupuntura e
via perinatal.
bidores de protease NS3/4A de segunda
geração (MK-5172, ACH-2684); inibidores nucleotídeos da RNA polimerase (Sofosbuvir) e inibidores nucleosídeos da RNA
polimerase (Mericitabina); inibidores não
nucleosídeos da RNA polimerase (BMS791325, TM-C647055, GS-9669, ABT-333,
ABT-072); inibidores da proteína não estrutural NS5A de primeira geração (Daclatasvir, Ledipasvir, ABT-267, ACH-2928) e de
segunda geração (MK-8742, ACH-3102,
GS-5816) e compostos hosted-targeted
(inibidores da ciclofilina: Alisporivir,
SCY-635).
O espectro de ação dessas novas drogas
difere em relação aos genótipos e sugenótipos do HCV, além de terem diferentes
barreiras genéticas. As de baixa barreira
podem selecionar cepas resistentes, especialmente se usadas em monoterapia,
o que, portanto, não se recomenda. Por
outro lado, essas drogas têm efeitos adi-
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O desenvolvimento de métodos cada
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de esquemas IFN free. Por outro lado, a
segunda onda e os de segunda geração,
ribavirina pode ainda ser usada com bene-
assim como as novas classes de DAAs,
fício em alguns esquemas de tratamento,
podem ser usados em esquemas conten-
possibilitando o encurtamento de tempo
do ou não interferon (IFN free) e com
dos mesmos.
ou sem ribavirina. O papel da ribaviri-
Em resumo, a hepatite C constitui im-
na em aumentar a taxa de resposta ou
portante problema de saúde pública no
permitir o encurtamento do tempo de
mundo, com grande número de indivíduos
tratamento em diferentes esquemas está
contaminados, a maioria sem diagnóstico.
em investigação.
É a principal causa de doença hepática crô-
A grande questão, no momento, é re-
nica e suas complicações. O esquema du-
lacionada a quem deve ser tratado e qual
plo com PEG-IFN/Ribav está sendo substi-
esquema deve ser usado. O tratamento tem
tuído por esquemas com DAAs e HTAs. Os
por objetivo erradicar a infecção e preve-
novos esquemas estão cada vez mais efica-
nir o desenvolvimento de complicações
zes e com maior tolerabilidade, entretanto,
como a cirrose, o CHC e a morte. Desse
ainda são de alto custo. Considerando que
modo, todo paciente com infecção pelo
o tratamento é curativo, a disponibilidade
HCV deveria ser considerado candidato
de drogas altamente potentes e de fácil uso
a tratamento, desde que não tenha con-
constitui um importante passo para que a
tivos ou sinér-
traindicações e que manifeste desejo de
hepatite C seja definitivamente erradicada
gicos, o que
ser tratado. Se o tratamento com as novas
do planeta.
aumenta
seu
drogas tiver que ser priorizado, é razoável
potencial
an-
considerar que os pacientes com doença
Bibliografia
tiviral
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Os inibidores de proteases NS3/4A de
quando
hepática mais avançada e aqueles com ma-
1. EASL Clinical Practice Guidelines: Man-
usadas em combina-
nifestações extra-hepáticas clinicamente
agement of hepatitis C virus infection.
ção. Ressalta-se, entretanto, que
significativas sejam os primeiros candi-
as drogas da mesma classe podem apre-
datos. Por outro lado, o tratamento dos
2. CDC. Recommendations for the Identification of
sentar resistência cruzada e, portanto,
pacientes com fibrose moderada também
Chronic Hepatitis C Virus Infection Among Per-
para aumentar a barreira à resistência, é
é justificado, uma vez que podem evoluir
sons Born During 1945–1965. MMWR 2012; 1-18.
mandatória a combinação de drogas de
para formas mais graves, particularmente
3. Lange CM, Zeuzem S. Perspectives and chal-
diferentes classes.
se tiverem fatores que acelerem a evolução
lenges of interferon-free therapy for chronic
J Hepatology 2011; 55:245–264.
Dentre os inibidores de proteases NS3-4A
da doença, além de que são os que mais to-
de primeira geração e de primeira onda estão
leram o tratamento e são potenciais candi-
4. Pawlotsky JM. New Hepatitis C Thera-
o Telaprevir e o Boceprevir, ambos com
datos para esquemas mais simples. Para os
pies: The Toolbox, Strategies, and Chal-
baixa barreira genética. Foram aprovados
pacientes com doença hepática mínima o
lenges. Gastroenterology 2014.
para uso em combinação com PEG-IFN/
tratamento pode ser discutível e deve ser
5. EASL Recommendations on Treatment
Ribav em pacientes com HCV genótipo
individualizado. A decisão de tratamento
of Hepatitis C. J Hepatology 2014.
1 nos Estados Unidos e Europa em 2011
será definida, basicamente, pela disponi-
6. Chan J. Hepatitis C. Disease-a-Month
e no Brasil em 2013. As taxas de resposta
bilidade e custo das medicações, podendo
virológica sustentada com a terapia tripla
ser indicada para todo indivíduo que dese-
(Telaprevir ou Boceprevir mais PEG-IFN/
jar o tratamento.
hepatitis C. J Hepatology 2013; 58:583–592.
60 (2014) 201–212.yles D L.
7. Gutierrez JA. Importance of HCV genotype 1 subtypes for drug resistance and
Ribav) aumentaram em cerca de 30% em
Vale considerar que o uso do PEG-IFN
relação à dupla. Entretanto, os efeitos co-
ainda será importante nas estratégias de
laterais com a terapia tripla são comuns, o
tratamento da hepatite C, pelo menos até
tratamento é longo e não pode ser usado
2015, mas com a perspectiva de ser elimi-
tions for testing, managing, and treating
em pacientes com doença hepática avança-
nado dos esquemas novos. Uma das maio-
hepatitis C. http://www.hcvguidelines.
da ou com contraindicação ao uso de IFN
res limitações dos novos esquemas é o alto
org. Accessed April 24, 2014.
e/ou ribavirina.
preço, o que pode retardar a implantação
response to therapy. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21:229–240.
8. AASLD/IDSA/IAS–USA. Recommenda-