Correlação entre os diferentes perfis sorológicos para a infecção

Valle G et al • Correlação entre os diferentes perfis sorológicos para a infecção pelo vírus da hepatite B e alteraçõe das enzimas hepáticas...
ARTÍCULO ORIGINAL / ARTIGO ORIGINAL
Correlação entre os diferentes perfis sorológicos
para a infecção pelo vírus da hepatite B e
alterações das enzimas hepáticas –
Análise de fatores preditivos para adoecimento
Correlation between different serological profiles for hepatitis B infection and liver enzymatic
alterations – Analysis of predictive factors for illness
Gustavo Valle1
Sandro Rostelato-Ferreira2
Flávio Buratti Gonçalves3
Rev Panam Infectol 2014;16(1):32-38
Os autores declaram não haver conflitos
de interesses para a publicação do artigo.
Artigo aprovado pela CEP–UNIP em
14/06/2012 nº 42850
Área: Biomedicina, Imunologia, Saúde
Pública
Recebido em 22/8/2012
Aprovado em 7/8/2013
Aluno de Biomedicina da Universidade Paulista de
Sorocaba, São Paulo, Brasil.
2
Doutor em Farmacologia pela FCM/UNICAMP.
Professor na Universidade Paulista, Campus Sorocaba,
São Paulo, Brasil.
3
Mestre em Saúde Pública pela FSP/USP. Professor
na Universidade Paulista, Campus de Sorocaba, São
Paulo, Brasil.
1
RESUMO
Objetivo: correlacionar os diferentes perfis sorológicos para
a infecção pelo vírus da hepatite B e alterações de enzimas
hepáticas. Métodos: foram colhidos os resultados de banco de
dados laboratoriais, tendo como base a realização de sorologia para
hepatite B (pesquisa de antígenos circulantes e seus anticorpos) e
bioquímicos (dosagens das aminotransferases, quando presentes
de γ-GT e fosfatase alcalina). Resultados: no presente estudo,
63,8% dos indivíduos infectados eram do gênero masculino;
8,4% dos indivíduos cujos dados foram analisados encontravamse em fase aguda e 58,47% apresentavam-se com perfil
compatível com fase de recuperação. As mulheres, apesar de no
presente estudo serem menos propícias à infecção, apresentaram
maior tendência ao que se entende por lesão hepática. Dentre os
parâmetros bioquímicos avaliados no estudo, mostraram-se mais
eficientes, com análise de tendências calculadas R2 próximas de
1 e podendo ser utilizados como critério de acompanhamento
clínico, respectivamente a γ-GT (R2 0,94965); ALT (R2 0,8773);
AST (R2 0,82645). A FAL apresentou resultados contraditórios,
não permitindo ser utilizada como marcador bioquímico de
evolução clínica (R2 inferior a 0,8). Conclusão: diante da maior
incidência da infecção pelo HBV em indivíduos do gênero
masculino, considera-se que esse dado não está necessariamente
relacionado com o gênero, mas sim com um comportamento de
risco mais característico das populações masculinas. A γ-GT e as
aminotransferases apontaram como os melhores parâmetros para
evolução clínica desde a fase aguda à recuperação. A fosfatase
alcalina correspondeu às fases de infecção pelo HBV de maneira
contraditória, não permitindo ser utilizada para acompanhamento
clínico da infecção pelo HBV.
Palavras-chave: Hepatite; Soroprevalência; Perfil enzimático
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Rev Panam Infectol 2014;16(1):32-38
ABSTRACT
Objective: to correlate the different serological
profiles for infection of hepatitis B and liver
enzymatic alterations. Methods: the results were
collected directly from laboratory database, based
on the serology for hepatitis B (study of circulating
antigens and their antibodies) and biochemical
(aminotransferase dosages, when present of γ-GT
(GGT) and alkaline phosphatase). Results: in this
study, 63,8% of the infected individuals were male,
8,4% of subjects whose data were analyzed were
at the acute phase and 58,47% was shown with
a profile compatible with the recovery phase. For
women, though in the present study are less favorable
to infection, were more likely to what is meant by
hepatic injury. Among the biochemical parameters
evaluated in the study, were more efficient, trend
analysis calculated R2 close to 1 and can be used as
criteria for clinical monitoring, respectively γ-GT (R2
0,94965), ALT (R2 0,8773); AST (R2 0,82645). The
FAL showed contradictory results, not allowing it to
be used as a biochemical marker of clinical evolution
(R2 less than 0,8). Conclusion: although the higher
incidence of HBV infection in male individuals, it is
considered that this data is not necessarily related
to genre, but to a risk behavior more characteristic of
male populations. The γ-GT and aminotransferases
pointed as the best parameters for clinical
evolution from the acute phase to recovery. Alkaline
phosphatase corresponded to the phase of HBV
infection in a contradictory way, not allowing it to be
used for clinical monitoring of HBV infection.
Key words: Hepatitis; Seroprevalence; Enzymatic profile
INTRODUÇÃO
A infecção pelo HBV é um relevante problema de
saúde. Atualmente 350 milhões sofrem de infecção
crônica por HBV(1) e, destes, 20 a 40% são portadores de infecção crônica e correm risco de morte por cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular
primário. Segundo a OMS, mais de dois bilhões
de pessoas estão infectadas pelo HBV em todo o
mundo(2). Na América Latina, as maiores soroprevalências foram encontradas na República Dominicana (21,4%), seguido pelo Brasil (7,9%), Venezuela (3,2%) e Argentina (2,1%), e a menor no México (1,4%) e Chile (0,6%). No Brasil, houve grande
variação entre as diferentes cidades estudadas, com
taxas de soroprevalência de 21% em Manaus, 7,5%
em Porto Alegre, 5,5% no Rio de Janeiro e 1,2%
em Fortaleza(3). O Ministério da Saúde estima que,
no Brasil, pelo menos 15% da população já esteve
em contato com o vírus da hepatite B e que 1% da
população apresenta doença crônica relacionada a
este vírus(4). O HBV pertence à família Hepadnaviridae, é um vírus envelopado com dupla fita de DNA,
com 3.200 pares de bases, e classificam-se em oito
genótipos (A-H)(5). A família é dividida em dois grupos, os orthohepadnavirus e os hepadnavirus. Estes
são hepatotrópicos e replicam-se com auxílio da
transcriptase reversa(6). O diagnóstico laboratorial
do HBV é realizado através de testes sorológicos
(AgHBs, anti-HBs, anti HBc IgM ou IgG, AgHBe e
anti-HBe) e bioquímicos (determinação dos níveis
séricos de atividade (NSA) enzimática das aminotransferases (ALT e AST), fosfatase alcalina, Gama-Glutamiltransferase (GGT) e concentração sérica
de bilirrubinas)(7). É notória a expansão da infecção
pelo vírus da hepatite B no Brasil e no mundo, e não
obstante todas as tentativas de prevenção à doença a partir de estratégias de vacinação e orientação
populacional, o que se nota é um aumento crescente dos casos de infecção. O presente estudo busca
avaliar não somente a frequência de infecção em
indivíduos provenientes da cidade de Itu, São Paulo,
e região, mas também avaliar a fase da doença e a
correlação com os achados laboratoriais de enzimas
hepáticas, as quais a literatura refere estarem diretamente associadas a níveis ou fases de cirrose e ou
carcinoma hepatocelular.
O objetivo geral deste trabalho foi correlacionar
os diferentes perfis sorológicos para a infecção pelo
vírus da hepatite B e alterações de enzimas hepáticas e, em específico, verificar a frequência de indivíduos em fase prodrômica, aguda, crônica e convalescente para a infecção pelo vírus da hepatite B,
relacionando os níveis das enzimas hepáticas ALT e
AST com a fase da infecção pelo HBV e, assim, correlacionar os marcadores sorológicos e bioquímicos
como preditores de adoecimento.
CASUÍSTICA E MÉTODOS
Foram colhidos os resultados dos testes sorológicos
(pesquisa de anticorpos para antígenos do vírus da
hepatite B conhecidos como Anti HBc IgM e IgG,
Anti Hbe Total e Anti HBs Total; pesquisa de antígenos circulantes do vírus da hepatite B HBsAg
e HBeAg) e bioquímicos (valores de dosagens das
enzimas hepáticas ALT e AST, quando presentes
de γ-GT (GGT) e Fosfatase alcalina). Os resultados
foram colhidos diretamente do banco de dados do
“ITULAB” Laboratório de Análises Clínicas de Itu
Ltda, tendo como base a realização de sorologia para
hepatite B, sendo analisados os resultados de amostras processadas entre janeiro de 2009 a dezembro
de 2011, independente da idade, sendo considera-
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RESULTADOS
dos os seguintes perfis sorológicos: FASE PRODRÔMICA, em que temos apenas o HbsAg positivo; FASE
AGUDA com HbsAg e Anti-Hbc IgM positivos, Anti-Hbc IgG, HbeAg e Anti-HbeAg podem ou não estarem positivos; FASE DE INDEFINIÇÃO (tendendo a
recuperação ou cronificação) com HbsAg, Anti-Hbc
IgG e Anti-HbeAg positivos, HbeAg pode ou não estar positivo; FASE DE JANELA na qual temos apenas
o Anti-Hbc IgG positivo; FASE DE RECUPERAÇÃO
(próximo a soroconversão do HbsAg) com HbsAg,
Anti-HbsAg, Anti-Hbc IgG e Anti-HbeAg positivos
e o ESTADO DE IMUNIDADE (evolução para cura)
com Anti-HbsAg, Anti-Hbc IgG e Anti-HbeAg positivos. Também foram considerados valores de referência para os marcadores de função hepática, sendo:
ALT (M até 42 e F até 32); AST (M até 37 e F até
31); γ-GT (M 8-60 e F 5-35) e Fosfatase alcalina (M
40-129 e F 35-104). Os dados depois de colhidos,
foram tabulados em planilhas de Excel para Windows versão 7.0 e as análises realizadas com fim ao
estudo de tendências pela relação do valor de r2.
A tabela 1 apresenta os valores médios dos principais marcadores de função hepática independentemente da fase de infecção dos indivíduos cujos
dados foram avaliados no presente estudo.
A tabela 2 apresenta as características gerais
da população de estudo em relação ao gênero e aos
perfis sorológicos encontrados, especial destaque
a ausência de indivíduos do gênero masculino em
fase prodrômica e ao alto índice de recuperados
(curados).
As figuras 1 e 2 estabelecem uma comparação
entre as fases de infecção para cada gênero separadamente, em relação aos valores médios para os
marcadores de função hepática.
DISCUSSÃO
No presente estudo, dentre os 655 dados analisados, verificou-se que mais da metade dos indivíduos infectados pertenciam ao gênero masculino
(63,8%) e que mais da metade dos infectados
apresentaram perfil compatível com evolução para
cura (58,47%), demonstrado nas tabelas 1 e 2, aspecto também apontado por Silva et al.(8) os quais
observaram em um estudo de 1.396 indivíduos
com suspeita clínica de hepatite em Goiânia, uma
soroprevalência de 50,7% de indivíduos infectados
pelo HBV e também tendo sido observado que a
soroprevalência foi maior em indivíduos do gênero
Aspectos éticos
Este trabalho, baseado na revisão de banco de dados laboratoriais, foi realizado após consentimento
do “ITULAB” Laboratório de Análises Clínicas de
Itu Ltda, juntamente com consentimento livre e esclarecido e a aprovação e análise do CEP–UNIP em
14/06/2012 nº 42850.
Tabela 1. Características gerais da população de estudo (n=655) em relação aos valores médios aferidos para os marcadores de
função hepática
Gênero
ALT
(U/L)
AST
(U/L)
γGT
(U/L)
FAL
(U/L)
Feminino (n=237)
106
92
74,6
94,9
Masculino (n=418)
53
52
135,3
103,6
Valores de Referência
M até 42
F até 32
M até 37
F até 31
M 8-60
F 5-35
M 40-129
F 35-104
Tabela 2. Características Gerais da População de Estudo (n=655) em relação ao gênero e aos perfis sorológicos para a infecção
pelo HBV
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Gênero
Prodrômica
n (%)
Aguda
n (%)
REC/CRO
n (%)
Janela
n (%)
Recuperação
n (%)
Recuperados
(Curados) n (%)
Feminino
7/655
(1,07)
26/655
(3,97)
36/655
(5,49)
29/655
(4,43)
6/655
(0,92)
133/655 (20,3)
Masculino
----
29/655
(4,43)
51/655
(7,79)
52/655
(7,94)
36/655
(5,49)
250/655 (38,17)
Total
7/655
(1,07)
55/655 (8,4)
87/655
(13,28)
81/655
(12,37)
42/655
(6,41)
383/655 (58,47)
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Figura 1. Avaliação dos valores médios aferidos para os marcadores de função hepática em pacientes do gênero masculino em
razão do perfil sorológico estabelecido
Figura 2. Avaliação dos valores médios aferidos para os marcadores de função hepática em pacientes do gênero feminino em razão
do perfil sorológico estabelecido
masculino. Essa diferença também foi demonstrada por outros estudos, tais como Almong et al.(9) e
McIntosh et al.(10). Por outro lado, Pelegrini et al.(11)
relatam que a literatura tem apontado que esta diferença parece não estar relacionada à maior suscetibilidade desse gênero para aquisição da infecção, mas sim a aspectos comportamentais adotados por esses indivíduos, tais como uso de drogas,
promiscuidade, e a não utilização de preservativo.
No entanto, em relação aos níveis de aminotransferases apresentados, nota-se curiosamente que os
valores apresentados pelos indivíduos do gênero feminino, encontravam-se particularmente em níveis
superiores quando comparadas com os aferidos
para os do gênero masculino, o que seguramente
pode indicar que as mulheres, apesar de no presen-
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te estudo serem menos propícias à infecção, terem
maior tendência ao que se entende por dano ou
lesão hepática.
Em relação à fase prodrômica, todos os marcadores de função hepática estiveram normais, como
ilustrado na Figura 2, indicando que nesta fase inicial há ausência de lesão hepática.
Na análise de indivíduos em fase aguda de infecção pelo HBV, os antígenos do vírus presente no
soro são HbsAg, HbeAg e juntamente anti-HbcIgM;
nessa fase os níveis dos marcadores de função
hepática se encontraram elevados, indicando alto
grau de lesão hepática e infectividade, conforme
mostram as Figuras 1 e 2, destacando-se de forma
especial os níveis das aminotransferases, sobretudo de ALT para o gênero feminino alcançando valores superiores a 1000% do limite máximo do valor
de referência; a γ-GT (GGT) se encontra acima de
quatro a cinco vezes do limite dos valores de referência em ambos os gêneros; a fosfatase alcalina
(FAL) está aumentada quase que o dobro do limite
do valor de referência no gênero masculino e ligeiramente aumentada no gênero feminino, ou seja,
nesta fase de infecção os indivíduos infectados
pelo HBV apresentam um alto grau de lesão hepática. Esse achado está de acordo com o estudo de
Pelegrini et al.(11), que encontraram predominância
de aminotransferases aumentadas na fase aguda
de infecção pelo HBV. Em alguns pacientes não é
possível detectar o HbsAg nessa fase e, neste caso,
o único marcador de infecção aguda possível é o
anti-Hbc(12). O estudo de Ferreira et al.(13) afirma
que a fase aguda da hepatite B caracteriza-se pela
intensa replicação viral e se desenvolve após o período de incubação entre 45 e 180 dias, ocorrendo
tanto nas formas sintomáticas, ictéricas da doença,
quanto nas anictéricas e oligossintomáticas e admite-se que a infecção aguda pelo HBV evolui para
a cura em 90% a 95% dos casos, para o estado de
portador crônico nos restantes 5 a 10%. No estudo
realizado por Coser et al.(14), nota-se que tanto a
fase aguda quanto a crônica podem evoluir para
cirrose ou hepatocarcinoma celular. Segundo Livramento et al.(15), a evolução da doença aguda consiste em três fases: fase prodrômica ou pré-ictérica,
apresentando sintomas como febre, náuseas, vômitos, astenia, dores musculares ou articulares, e
eventualmente cefaléia; fase ictérica, na qual ocorre o abrandamento dos sintomas digestivos e surgimento de icterícia de intensidade variável; e fase
de convalescença, com o desaparecimento da icterícia e retorno da sensação de bem-estar. De acordo
com o estudo de Keefe et al.(16), denominam esta
fase como de reação imune, sendo caracterizada
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por níveis séricos de DNA-HBV menos elevados,
aumentos das aminotransferases, o HbeAg é positivo, podendo haver soroconversão para anti-Hbe em
cerca de 8 a 15% ao ano, na dependência de vários
fatores como por exemplo o genótipo.
Analisando o período/fase de janela imunológica,
os níveis de ALT e AST apresentam-se ligeiramente
acima dos limites dos valores de referência para
homens, e mais que o dobro acima dos limites
dos valores de referência para o gênero feminino;
a γ-GT (GGT) está nitidamente elevada no gênero
masculino, alcançando mais de 300% do limite
dos valores de referência; já no gênero feminino,
se encontra ligeiramente aumentada; a fosfatase
alcalina (FAL) se apresenta dentro do limite do valor
de referência para o gênero masculino e ligeiramente
acima no gênero feminino, dados apresentados nas
Figuras 1 e 2. Dados da literatura apontam para
esta fase como uma das mais difíceis de serem
analisadas clinicamente, conduzidas em razão das
inúmeras possibilidades de reações cruzadas, em
situações de doença autoimune e outras infecções
como na mononucleose infecciosa(7).
Ao observarmos os indivíduos em período/fase
tendendo à recuperação ou cronificação de infecção
pelo HBV, verificamos uma discrepância significativa entre os gêneros em relação às aminotransferases, sendo elevadas para o gênero feminino, com níveis de aminotransferases aumentadas na escala de
700% acima do limite máximo do valor de referência para ALT e em cerca de 800% para AST e valores
próximos à normalidade para o gênero masculino,
conforme apontam as Figuras 1 e 2. Segundo Chu
et al.(17), na infecção crônica os pacientes HBeAg
positivos apresentam duas fases distintas, sendo
a imunotolerância caracterizada por ALT normal e
DNA bastante elevado, e o imunoclareamento caracterizado por ALT elevada e DNA mais baixo. Haddad
et al.(18), afirmam que a infecção quando na forma
crônica, pode estar associada com severa ou ausência de resposta inflamatória no fígado, e com níveis
elevados ou baixos de replicação viral. Nos casos de
hepatite crônica, observa-se persistência do HbsAg
e ausência do surgimento do anti-Hbs(19), conforme
o que também pode ser observado nos indivíduos
cujo perfil apontavam para uma possível cronificação, ilustrado nas Figura 1 e 2.
Observando os valores médios aferidos para os
marcadores de função hepática dos indivíduos em
fase de recuperação, próximo à soroconversão do
HbsAg, verificamos que a ALT está aumentada em
ambos os gêneros e a AST se encontra apenas ligeiramente acima dos valores de referência também
para ambos os gêneros, a γ-GT (GGT) está pouco
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aumentada para o gênero masculino, mas apresenta
quase 300% acima do limite do valor de referência
para o gênero feminino; a fosfatase alcalina (FAL) se
apresenta dentro dos limites do valores de referência
para ambos os gêneros, indicado nas Figuras 1 e 2.
Em indivíduos com perfil de recuperação comprovada, verifica-se que todos os marcadores de
função hepática se encontram dentro dos limites
dos valores de referência, exceção feita à γ-GT
(GGT) para o gênero feminino, que se encontra
ligeiramente aumentada, conforme ilustrado nas
Figuras 1 e 2. De acordo com Ferreira et al.(13),
o surgimento do anticorpo anti-Hbs indica sempre
resolução do processo, conferindo imunidade duradoura à infecção pelo HBV. Em um estudo conduzido por Hsu et al.(20), num total de 283 indivíduos
(231 do gênero masculino e 52 do gênero feminino), estes apresentaram soroconversão do HbeAg
para anti-Hbe. A maioria dos pacientes eram assintomáticos e com níveis séricos normais de ALT. No
presente estudo 58,47% dos pacientes encontravam-se nestas condições.
Finalmente, ao considerar as diferenças entre
os perfis sorológicos estabelecidos para cada gênero, verifica-se que no gênero masculino não foram
encontrados indivíduos em fase prodrômica de infecção, conforme mostra a Tabela 2 e a Figura 1.
Nota-se também uma diminuição significativa e
gradual dos níveis das aminotransferases à medida que o indivíduo evolui para cura. Em fase de
recuperação as aminotransferases podem atingir
mais de 60% do limite dos valores de referência,
até chegar ao perfil de recuperação comprovada
em que se encontram normais. A γ-GT (GGT) também se apresenta de modo que há uma diminuição
gradativa de seus níveis à medida que o indivíduo
evolui para cura, exceto em fase de janela em que
seus níveis são próximos aos dos indivíduos em
fase aguda que chegam a atingir mais de 300% o
limite do valor de referência, até se normalizarem
como observado nos indivíduos com perfil de recuperação comprovada. A diminuição dos níveis da
fosfatase alcalina (FAL) não acompanha a evolução
da doença gerando dúvidas quanto à participação
da mesma como critério ou marcador bioquímico
de hepatites de etiologia infecciosa.
Uma análise semelhante para as pacientes do
gênero feminino aponta para uma fase prodrômica
em que todos os marcadores hepáticos encontravam-se dentro dos limites de normalidade e que
partindo da fase aguda, nota-se a mesma tendência
à diminuição gradativa dos níveis da ALT à medida
que o indivíduo evolui para cura apontada para o
gênero masculino. Os níveis de AST dos pacien-
tes do gênero feminino não apresentaram a mesma
tendência observada nos indivíduos do gênero masculino, o que pode apontar para a maior tendência
apresentada por parte dessas mulheres à cronificação em comparação à população masculina, conforme as Figuras 1 e 2.
Dentre os parâmetros bioquímicos avaliados no
presente estudo, mostraram-se mais eficientes,
com análise de tendências calculadas R2 próximas de 1 e podendo ser utilizados como critério de
acompanhamento clínico, respectivamente a γ-GT
(R2 0,94965); ALT (R2 0,8773); AST (R2 0,82645).
A FAL apresentou resultados bastante contraditórios não permitindo ser utilizada como marcador
bioquímico de evolução clínica (R2 inferior a 0,8).
CONCLUSÃO
Diante da maior incidência da infecção pelo HBV
em indivíduos do gênero masculino, deve-se considerar que esse dado não está necessariamente
relacionado com o gênero, mas sim com um comportamento de risco mais característico das populações masculinas. A γ-GT e as aminotransferases
apontaram como os melhores parâmetros para evolução clínica desde a fase aguda à recuperação. A
fosfatase alcalina correspondeu a fases importantes da infecção pelo HBV de maneira contraditória,
não permitindo ser utilizada para acompanhamento
clínico da infecção pelo HBV.
Agradecimentos
Agradecemos ao ITULAB Laboratório de Análises
Clínicas de Itu Ltda e, em especial, ao Biomédico
Mauricio Carvalho Campos, por ter nos autorizado
a coletar os dados que foram de fundamental
importância para a realização deste estudo.
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Correspondência
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Universidade Paulista – UNIP
Av. Independência, 210, Éden, Sorocaba, SP,
Brasil. CEP: 18087-101 - Tel: (15) 3412-1000
E-mail: [email protected]