Deolinda Martins (West Pharmaceutical Services)

Inovações tecnológicas em tampas de
elastômero para produtos liofilizados
Deolinda Martins
Gerente Suporte Técnico
Agenda
 Tampas de elastômero para injetáveis liofilizados
•
•
•
•
Propriedades
Desenhos
Recomendações
Umidade residual e MVTR
 Tecnologias
• Filmes


FluroTec®
LyoTec®
• Quality by Design

NovaPure®
• Ready to Use – Sterile


2|
Westar ® RU e SCP ® / SCP ® RU
Moisture Barrier Bag
Tampas de elastômero para produtos liofilizados
West - Perfil Corporativo
 Parceiro da indústria farmacêutica e de
biotecnologia
 Fundada em 1923
 Matriz em Exton, PA
 Vendas 2014: U$1.4 Bilhões
 Brasil
 Base para América do Sul
 Operação desde 1959 – 56 anos
 Diadema – 1974
 Unidade Fabril
 Escritórios e Armazéns: Argentina, Colômbia,
Venezuela
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Produtos West
 Tampas de borracha
 Selos de alumínio
 Componentes para Seringas Preechidas e Tubetes
 Autoinjetores
 Frascos & Seringas CZ
 Sistema de Reconstituição e Administração de Fármacos
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Tampas de elastômero para injetáveis
liofilizados
Propriedades, desenhos, recomendações
Umidade residual e MVTR
Propriedades Adequadas para Tampas de Elastômero para
Injetáveis Liofilizados
 Baixas absorção de umidade e permeação de vapor
•
Baixa permeabilidade a gases
•
Boa integridade de vedação com gás ou vácuo (headspace)
 Inerte – Químico e Biológico
•
Adsorção/absorção
•
Extraíveis
•
Voláteis
 Resistência ao calor, ozônio e luz UV
•
Compatibilidade com esterilização
 Boas propriedades de manuseio
•
Baixa aderencia de superfície durante o processamento
 Auto-vedação e baixa fragmentação durante a penetração da agulha
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Tampas de elastômeros utilizadas em injetáveis
Elastômero
Butil /
Halobutil
Uso na
indústria (%)
90
Isopreno
5
Outros
5
Razão
Barreira O2 e
H 2O
Cicatrização e
propriedades
físicas
Vários
 Butil / Halobutil
• Boas propriedades de barreira
– vapor H2O e gases
• Baixo nível de extraíveis
• Propriedades físicas reduzidas

Coring

Cicatrização
• Resistência limitada à radiação

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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
< 25 kGy
Tampas de elastômeros - Desenhos
Igloo
 Mais estável na posição ‘up’
Two legs
 flexível durante inserção
 Mais flexível durante inserção
 Menos estável na posição ‘up’
Número de ‘vents’ tem pouco sobre a eficiência de liofilização
Mungikar, et al., Effect of the Design of the Stopper Including Dimension, Type, and Vent Area on Lyophilization Process.
PDA J Pharm Sci and Tech 2010, 64 507-516
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Tampas de elastômeros - Recomendações
Conhecimento
Fármaco
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Conhecimento
Embalagem
Tampas de elastômeros - Recomendações
• Características químicas do IFA
• Processos / ciclos
 Sensibilidade à hidrólise,
oxidação, íons metálicos, etc.
 Vácuo / gás inerte
 Método de esterilização
Asséptico, terminal, ambos
• Solvente/veículo
• Condições
armazenamento
 Aquoso, oleoso, etc.
• pH
• Administração do fármaco
ao paciente
 Sistema tampão
• Excipientes
• Conservantes, estabilizadores
 Surfactantes
• Antioxidantes
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Conhecimento
Fármaco
Conhecimento
Embalagem
 Reconstituição
 Dispositivo de
administração
Dose única ou multi-dose
Tampas de elastômeros Lyo - Processamento
 Componentes do elastômero absorvem a umidade do processo de esterilização a
vapor (autoclave) até 10 vezes o nível que está presente após produção e
armazenamento típicos.
 Absorção de umidade é específica de cada tipo de formulação
 Tampas lyo esterilizadas necessitam adequada secagem antes de serem utilizadas
em produtos liofilizados sensíveis à umidade
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Umidade residual – Consequencias potenciais
12 |
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/Recalls/ucm360357.htm
Tampas de elastômeros – Fontes de umidade
1
Integridade de vedação da combinação tampa-frasco (CCI):
permeação de umidade através da interface tampa-frasco no
caso de não haver vedação apertada/adequada
2
Taxa de Transmissão de Vapor de Umidade (MVTR):
vapor de água migra do ambiente através da tampa durante o
tempo de armazenamento
2
1
3
Umidade residual na tampa:
liberação a partir da tampa após processamento (lavagem e
esterilização a vapor)
3
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Estudo de avaliação de umidade residual e MVTR
 2mL de solução lactose 5%
• CCI confirmado para todas as combinações de
tampas utilizadas
• Tampas esterilizadas a vapor por 1 hora a 121°C
 Secagem a 105°C – 3 diferentes tempos: 1, 4 e 8 horas
 Umidade nas tampas e no ‘cake’ de lactose foram
medidas
• Armazenamento a 25°C/60% RH (± 2°C/± 2% RH)
• 36 meses
 Métodos Karl Fisher e Gravimétrico
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Umidade residual
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Taxa de transmissão de vapor de umidade (MVTR)
Moisture content in cake over three years using different rubber closures
Moisture Content [%]
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Time 0
1 Month
Chlorobutyl 1
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
12Months
Bromobutyl
18Months
Butyl
24Months
Chlorobutyl 2
36Months
Estudo de avaliação de umidade residual e MVTR Conclusões
 Absorção e dessorção de umidade são funções da formula do
elastômero
• Ciclos de secagem devem ser adequados à formula da tampa
* Validação do ciclo de secagem
• MVTR é o principal determinador da transmissão de umidade ao
‘cake’
• O conteúdo de umidade residual da tampa não determina a
absorção de umidade no ‘cake’ liofilizado
 Os ciclos de liofilização secam a formulação do fármaco mas não
das tampas
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Tecnologias
Filmes: FluroTec® e LyoTec ®
QbD: Novapure ®
Ready to Use: Westar ® RU
Filmes e revestimentos
Filmes
 Película adicionada/laminada à borracha durante o processo de
moldagem (vulcanização)
 Ex.: Teflon ® / FluroTec®
FluroTec® Lamination Plug
Revestimentos
B2 coating
 Líquido ou vapor adicionado a borracha através de spray,
vaporização ou derramamento / tamboreamento
 Ex.: Fluido de Silicone, B2®
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
LyoTec ®
Lamination Top
Filmes
 Teflon®:
• Fluorinated ethylene-propylene (FEP)
• Moldado somente em superficies planas
 FluroTec® :
• Ethylene Tetrafluoroethylene (ETFE)
• Flexibilidade de moldagem
 LyoTec® :
• FluroTec na parte superior da flange para reduzir
aderência nas prateleiras do liofilizador
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
FluroTec®
 Minimiza absorção/adsorção
 Minimiza extraíveis e lixiviáveis
 Adesão de partículas muito baixa
 Melhora compatibilidade entre droga/tampa
 Menor risco para biofármacos
 Compatível com vidro e resina COP/COC
21 |
Desenvolvimento de Produtos
Quality by Design
 FluroTec/B2
 Teste de Extraíveis
 Controle de Partículas Subvisíveis
 Verificação 100% camera vision
 Esterilização (Vapor)
Ready to Use - RU
 Westar® RU – Processo totalmente validado e certificado
 Teste de umidade lote a lote
 Bag ‘Moisture Barrier’ assegura a manutenção da especificação
umidade <0.3%
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
SCP® RU
Embalagem
Produto
(Packaging Validation)
Esterilidade mantida
em função da
integridade da
embalagem
(Use by Date)
A esterilização não
afeta adversamente o
produto
Esterilização
Processo remove a
vida microbiana a
nível aceitável de
esterilidade
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Escolha Cuidadosa das Tampas
• Formulação elastômero
com baixo MVTR
• Flurotec®
• Novapure®
• Ajuste dimensional da
tampa ao frasco
• Tempo de secagem
adequado
• Lyotec®
• Westar® RU
• SCP® and SCP® Plus RU
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Tampas de elastômero para produtos liofilizados
Desenho
Material
Processamento
Embalagem
• Moisture barrier bag
THANK YOU
Deolinda Izumida Martins
[email protected]