Leishmaniose Tegumentar Americana refratária ao tratamento

Rev Panam Infectol 2016;18(1):53-58
RELATO DE CASO / CASE REPORT
Leishmaniose Tegumentar Americana refratária ao
tratamento medicamentoso: relato de caso
American Cutaneous Leishmaniasis is refractory to medical treatment: case report
Luilson Geraldo Coelho Júnior1
Gabrielly Borges Machado²
Adrielle Veloso Caixeta³
Kelly Grace Magalhães3
Luciana Guimarães Borges Rebello4
Maria Luiza Gonçalves dos Reis Monteiro5
Rev Panam Infectol. 2016;18(1):53-58
ISSN 1679-7140
ISSN 1807-3352 on line
Recebido em 15/1/2016
Aprovado em 15/10/2018
Acadêmico do curso de Medicina, Faculdade Atenas,
Paracatu-MG, Brasil.
2
Médica Infectologista, Chefe do Departamento de
Infectologia da Faculdade Atenas, Paracatu-MG, Brasil.
3
Laboratório de Imunologia e Inflamação, Departamento
de Biologia Celular, Instituto de Ciências Biológicas da
Universidade de Brasília, Campus Universitário Darcy
Ribeiro, Brasília, Distrito Federal, Brasil.
4
Médica Patologista, Instituto de Anatomia Patológica
do Noroeste de Minas-INAP, Paracatu, Minas Gerais,
Brasil.
5
Médica Patologista Departamento de Patologia Geral,
Universidade Federal do Triângulo Mineiro, UberabaMG, Brasil.
1
RESUMO
A Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) é a zoonose que
acomete tanto o homem como várias espécies de animais silvestres
e domésticos. É uma doença infecciosa, não contagiosa, de
transmissão vetorial, que apresenta manifestação clínica polimórfica
de pele e mucosas. O agente etiológico é um protozoário do gênero
Leishmania, sendo em nosso meio, o principal agente etiológico
a Leishmania Viannia braziliensis. O quadro clínico está relacionado
às características do parasita e às interações que ocorrem entre este
e o sistema imunológico do hospedeiro. O diagnóstico é feito a partir
da suspeita clínico-epidemiológica associada à intradermorreação
de Montenegro positiva; e/ ou identificação do parasito nos tecidos
do hospedeiro por meio de raspado da borda da lesão, histopatologia
ou isolamento em cultura. As drogas utilizadas no tratamento
apresentam elevada toxicidade, além de não serem extremamente
eficazes, podendo ocorrer recidiva, falha terapêutica, resistência à
droga, o que torna o tratamento para leishmaniose tegumentar um
desafio. A resposta de pacientes ao tratamento com Glucantime®
pode variar de acordo com fatores como a cepa do parasito, o estado
imunológico do paciente e a forma clínica apresentada. Descrevemos
a seguir um caso de paciente que apresentou recidiva das lesões
cutâneas, além de refratariedade ao Glucantime®.
Palavras-chave:
Leishmaniose cutânea; Lesões cutâneas;
Leishmaniose; Anfotericina B lipossomal;
Antimonial pentavalente; Resistência a
medicamentos
ABSTRACT
American Tegumentary Leishmaniasis (ATL) is zoonosis that affects
both man and several species of wild and domestic animals. It is
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an infectious, non-contagious disease, of vectorial
transmission, which presents polymorphic clinical
manifestation of skin and mucous membranes. The
etiologic agent is a protozoon of the genus Leishmania,
being in our environment, the main etiologic agent
the Leishmania Viannia braziliensis. Clinical
manifestations are related to the characteristics
of the parasite and to its interactions with the host
immune system. The diagnosis is made by clinicalepidemiological suspicion associated with positive
Montenegro intradermal reaction; and/ or identification
of the parasite in tissues by using scraped off the
edge of the lesion, biopsy or isolation in culture. The
treatment for cutaneous leishmaniasis a challenge as
drugs have high toxicity, are not extremely effective,
recurrence may occur, as well as therapeutic failure
and resistance to drugs. The response to the treatment
with Glucantime® can vary according to factors such
as the strain of the parasite, the immunological status
of the patient and the clinical form presented. We
describe a case of a patient who presented recurrence
of the cutaneous lesions, besides refractoriness to the
use of Glucantime®.
Keywords: Cutaneous Leishmaniasis; Skin
lesions; Leishmaniasis; Liposomal
amphotericin B; Pentavalent
antimonials; Drug resistance.
INTRODUÇÃO
A leishmaniose é uma doença causada por um
protozoário intracelular obrigatório do gênero
Leishmania,
ordem
Kinetoplastida,
família
Trypanosomatidae. A doença é transmitida através
de insetos vetores do gênero Phlebotomus no velho
mundo (Europa, Ásia e África) e Lutzomyia no novo
mundo (Américas)(1-2).
A Leishmaniose é uma doença tropical
negligenciada e de significativa importância para
a saúde pública. Possui ampla distribuição global,
sendo encontrada na maior parte das Américas,
África e Ásia. A cada ano, 1-2 milhões de pessoas são
diagnosticadas com leishmaniose(3,4).
A infecção pelo protozoário pode assumir muitas
formas diferentes e diversificadas, com sinais
e sintomas que variam em relação ao local de
acometimento; se há alterações na pele, leishmaniose
cutânea (LC), e se há alterações sistêmicas,
leishmaniose visceral (LV)(5).
A leishmaniose pode ser causada por cerca de 20
espécies de Leishmania que podem causar até três
síndromes clínicas diferentes: leishmaniose cutânea
(LC) manifesta-se como lesões cutâneas ulceradas;
leishmaniose mucocutânea (MCL) afeta as membranas
mucosas do nariz, boca e garganta e podem conduzir à
destruição parcial ou total das membranas associadas;
e leishmaniose visceral (LV), uma doença sistêmica,
que afeta geralmente o baço, o fígado e outros tecidos
linfóides e é potencialmente letal(2,6-7).
A leishmaniose cutânea é dividida em formas
localizada e difusa. Na forma cutânea localizada,
há nódulos cutâneos, lesões no local da picada do
mosquito flebótomo; que geralmente se resolvem
espontaneamente e o paciente tem boa resposta ao
tratamento medicamentoso. Já na forma cutânea
difusa, os parasitas se difundem pela pele, há
múltiplos nódulos não ulcerativos. Além dessas
formas, há a forma mucosa, decorrente da propagação
pelo sistema linfático, o que resulta na destruição do
tecido da mucosa nasobronquial e bucal. As formas
cutânea difusa e mucosa podem levar mais tempo
para se resolver(4-5).
A leishmaniose cutânea é causada por várias
espécies de Leishmania. No Velho Mundo, que inclui
o sul da Europa, Oriente Médio, partes do sudoeste da
Ásia, Ásia Central e África, espécies como L.aethiopica,
L. donovani, L. infantum, promastigotas de L. major
e L. tropica. No Novo Mundo, a leishmaniose cutânea
ocorre no México e na América Latina e é causada por
várias espécies, encontramos espécies do subgênero
Leishmania: L. amazonensis, L. infantum, L.
mexicana, L. venezuelensis e o do subgênero Viannia:
L. braziliensis, L. guyanensis, L. panamensis, L.
peruviana. A leishmaniose mucocutânea, ou mucosa,
é causada pela L. braziliensis e L. panamensis no Novo
Mundo. A leishmaniose cutânea difusa é causada
pela L.aethiopica no Velho Mundo e L. mexicana e L.
amazonenses no Novo Mundo. A LV é causada pela L.
donovani, espécie circulante na África, Índia; e pela
Leishmania infantum (L. chagasi), espécie circulante
no Brasil, América Central e Latina e Mediterrâneo(6,8,9).
É de suma importância a confirmação diagnóstica
por métodos parasitológicos, devido o grande número
de doenças que fazem diagnóstico diferencial com a
LTA. Os métodos parasitológicos confirmam a espécie
causadora de LTA, e são o subsídio para orientação
quanto as medidas adotadas para o controle da
doença11.
O diagnóstico de certeza é feito pelo encontro
do parasita, ou de seus produtos, em tecidos ou
fluidos biológicos do hospedeiro. Recomenda-se a
confirmação diagnóstica por método parasitológico
antes do início do tratamento, em especial, nos casos
em que a evolução clinica é atípica e/ou má resposta
ao tratamento anterior. Deve-se investigar, nesses
casos, a coinfecção pelo vírus da imunodeficiência
humana adquirida (HIV)(10-11).
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A eficácia e dosagem necessária dos agentes
leishmanicidas podem variar em diferentes áreas;
por isso em 2010, a Organização Mundial de Saúde
(OMS) publicou a recomendação de tratamento
baseado nestas diferenças regionais(9).
As drogas de primeira escolha para o tratamento
das leishmanioses são os antimoniais pentavalentes
(Sb+5). Há dois tipos de antimoniais pentavalentes
que podem ser utilizados, o antimoniato de
N-metilglucamina e o estibogluconato de sódio, sendo
que este último não é comercializado no Brasil. A
Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda que
a dose do antimonial pentavalente seja calculada em
mg Sb+5/kg/dia. No tratamento da LC, os antimoniais
tem sido o pilar do tratamento, é importante ressaltar
que as formas mucosas exigem maior cuidado, pois
podem apresentar respostas mais lentas e maior
possibilidade de recidivas(9,11-12).
Caso não haja resposta satisfatória com o tratamento
pelo antimonial pentavalente, as drogas de segunda
escolha são a anfotericina B e as pentamidinas
(sulfato de pentamidina e mesilato de pentamidina).
A anfotericina B é encontrada sob duas
formulações: desoxicolato e lipossomal. É um
antibiótico poliênico que apresenta atividade in vitro
na destruição da Leishmania intra e extracelular;
é uma droga leishmanicida que age nas formas
amastigostas in vivo e nas formas promastigotas in
vitro. É considerada droga de primeira escolha no
tratamento de LTA em gestantes e de segunda escolha
quando não se obtém resposta ao tratamento com
o antimonial pentavalente ou na impossibilidade
de seu uso. Apresenta toxicidade seletiva por sua
interferência nos ésteres da membrana citoplasmática
de Leishmania(10-11).
É contra-indicada a administração da anfotericina
B em cardiopatas, hepatopatas e, especialmente,
nefropatas. Os efeitos adversos mais freqüentes são:
febre, náuseas, vômitos, hipocalemia e flebite no
local da infusão; a presença destes sintomas não
contra-indicam a administração do medicamento.
Além disso, o paciente pode apresentar anorexia,
insuficiência renal, anemia, leucopenia e alterações
cardíacas decorrentes do uso da medicação. Pacientes
em uso desta droga devem ter monitoramento
semanal eletrocardiográfico e laboratorial das enzimas
hepáticas (transaminases e fosfatase alcalina), função
renal (uréia e creatinina) e potássio sérico(10-11).
Muitos fatores estão envolvidos na resposta
terapêutica e podem ser relativos ao parasita, ao
hospedeiro e à droga. Os fatores relativos ao parasita
são sensibilidade à droga espécie-dependente,
resistência adquirida pela Leishmania e critérios
laboratoriais de cura parasitológica; o fator relativo ao
hospedeiro é seu estado imune e os fatores vinculados
à droga são propriedades farmacocinéticas e uso de
novas drogas eficazes(13).
A resistência medicamentosa pode estar vinculada
a fatores relacionados ao hospedeiro como baixa
adesão ao tratamento pela toxicidade do fármaco,
via parenteral, pobreza, local de residência,
imunodepressão (HIV); além disso, pode estar
vinculada a fatores relacionados com o parasita, como
carga parasitária e variação da sensibilidade espécieespecífica da Leishmania à droga. É importante
ressaltar que cepas resistentes surgem quando os
parasitas são expostos a baixas concentrações do
medicamento por períodos longos(13).
Relatamos um caso em que um paciente apresentou
refratariedade ao tratamento de primeira escolha para
leishmaniose tegumentar.
RELATO DE CASO
Paciente sexo masculino, branco, 59 anos, natural
e procedente de Paracatu – MG, casado, motorista,
ensino fundamental incompleto. Refere que há dois
anos apresentou uma única lesão ulcerada em perna
esquerda, procurou atendimento médico, tendo sido
prescritos antimicrobianos orais, que não sabe relatar
os nomes, fez uso por longo tempo, sem melhora.
Não foi diagnosticado com leishmaniose. Relata
cicatrização espontânea da lesão (Figura 1).
Figura 1. Lesão cicatricial prévia, condizente com
leishmaniose tegumentar americana (LTA), em perna
esquerda há dois anos. Apresentou cura espontânea
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Procurou atendimento em centro de referência de
doenças infectocontagiosas em Paracatu-MG, devido
aparecimento há sete meses de lesões ulceradas não
dolorosas em região plantar esquerda (Figura 2).
Figura 2. Presença de lesões ulceradas em região
plantar esquerda. Antes do início do tratamento
Ao exame dermatológico, as quatro lesões tinham
formato arredondado, base eritematosa, infiltradas
e de consistência firme, bordas bem delimitadas e
elevadas, fundo avermelhado e com granulações
grosseiras e mediam aproximadamente três cm de
diâmetro cada.
Iniciou-se
terapia
medicamentosa
com
Glucantime® 3 ampolas/dia por 30 dias. Foi solicitado
biópsia de pele das lesões (Figura 3), que mostrou
formas amastigotas de Leishmania sp vacuolizadas
em macrófagos.
Figura 3. Biópsia de pele, evidenciando presença
de formas amastigotas de Leishmania sp. Coloração
Hematoxilina – EOSINA (Aumento de 100x)
Exames laboratoriais: Hemáceas 5,27 milhões,
Hb 14,8 mg/dL, Ht 46,1%, Leucócitos 10.600
mm³, Plaquetas 422.000 mm³; Glicose: 80mg/dL;
Ur: 39mg/dL; Cr 1,15mg/dL; TGO: 26 U/L; TGP 18
U/L; Amilase 124,9U/L; CPK: 43,3 U/L; Anti-HIV
negativo, Intradermorreação de Montenegro negativa.
A Radiografia de tórax evidenciou consolidação em
base pulmonar esquerda e o eletrocardiograma estava
dentro da normalidade. Paciente refere mialgia,
artralgia, náuseas, tosse produtiva, dispnéia, adinamia,
hiporexia; nega febre ou sudorese noturna. Foi prescrito
Levofloxacina 500mg, 1 vez ao dia por 10dias; além
de prednisona 20mg 1 vez ao dia por 7dias. Paciente
foi orientado a manter o uso do Glucantime® e retornar
após o uso de antibiótico, para nova avaliação.
Em consulta de retorno, o paciente apresentou
melhora do quadro respiratório, persistência das
lesões em região plantar esquerda, manteve uso de
medicação anti-leishmânia e marcou-se nova consulta.
Após uma semana, com 20 dias em uso de
Glucantime® e persistência das lesões, sem melhora
do quadro; foi orientado a continuar o tratamento com
Glucantime® até completar 30 dias e agendada nova
consulta (Figura 4).
Figura 4. Lesões ulceradas em região plantar esquerda,
após o uso de Glucantime®
Após duas semanas, paciente completou
o esquema terapêutico com Glucantime, com
persistência das quatro lesões cutâneas ulceradas
em pé esquerdo. Realizada intradermorreação de
Montenegro e raspado da lesão, ambos positivos.
Foi internado para tratamento com Anfotericina
B lipossomal e, após sete dias, apresentou melhora
das lesões, tendo recebido alta após término da
medicação (Figura 5). Foi orientado a procurar
o serviço de doenças infectocontagiosas para
acompanhamento.
Figura 5. Melhora das lesões plantares, em processo de
cicatrização
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Em nova avaliação, um mês pós tratamento com
Anfotericina B lipossomal, apresenta cicatrização
das lesões plantares, nega dor, dificuldade para
deambular (Figura 6). Foi orientado a procurar serviço
médico, caso apresentasse qualquer alteração.
em metanálise reunindo 23 estudos com 1133
pacientes a taxa de cura é de 76,5% em pacientes
que receberam 20mgSb5+/kg/dia por 20 dias , já nos
estudos de caso-controle com 119 pacientes a taxa
de cura é de 75,7%(20-22).
REFERÊNCIAS
Figura 6. Cicatrização completa das lesões plantares,
um mês após o tratamento com anfotericina b lipossomal
DISCUSSÃO
Os fatores correlacionados com o insucesso do
tratamento com os antimoniais na leishmaniose
cutânea são a idade e o status imunológico do
paciente, a adesão ao tratamento, a ativação e a taxa
de depuração do medicamento e a resistência do
parasita ao antimonial(14-16).
A leishmaniose representa um conjunto de doenças
negligenciadas, apresenta poucas alternativas de
tratamento disponíveis, sendo que os compostos
preconizados para o tratamento apresentam elevada
toxicidade, ocasionando uma série de efeitos
colaterais que, em casos extremos, podem levar a
risco de morte.
A resistência aos medicamentos é um grave
problema de saúde pública; não se sabe ao certo
o mecanismo desenvolvido pelo patógeno para se
tornar resistente aos medicamentos disponíveis para
o tratamento da leishmaniose cutânea(17).
O tratamento da leishmaniose constitui um desafio
terapêutico, pois o arsenal de drogas é pequeno,
a duração do tratamento é longa, e a maioria dos
medicamentos são tóxicos.
Os antimoniais pentavalentes possuem uma dupla
ação, sendo que o estibogluconato de sódio ao ser
administrado estimula os macrófagos infectados
para impor estresse oxidativo sobre os parasitas
intracelulares; já o antimonial trivalente, forma
reduzida da droga, atua diretamente sobre o parasita
alterando seu equilíbrio redox(17-19).
A taxa de cura com o uso do antimônio na
leishmaniose cutânea tem sido relatada em metaanálises e estudos de caso-controle. Baseando-se
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Correspondência:
Luilson Geraldo Coelho Júnior
E-mail: [email protected]
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