avaliação das propriedades farmacocinéticas e

AVALIAÇÃO DAS PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS E TOXICOLÓGICAS IN
SILICO DO RIVAROXABAN E PROPOSIÇÃO TEÓRICA DE MODELAGEM
MOLECULAR
Murillo de Sousa Santos, Amanda vital de Miranda, Davi Portela Bessa, Eliane Cristina de Sá de Sousa,
Ingrid Neiva Moura, Larissa Barbosa Leal , Rafael Moraes Nolêto de Paiva, Cristiano Affonso Ribeiro
Gonçalves, Facid/DeVry;
Introdução: O Rivoraxaban é um composto derivado da oxazolidiona que inibe diretamente o fator
Xa e tem posologia única diária. Este apresenta estrutura molecular pequena e inibe
simultaneamente o fator da coagulação livre no plasma e ligado ao trombo. O procedimento de
descoberta de novos fármacos demanda uma complexidade de estratégias, dentre elas pode-se
destacar a química computacional que dispõem de ferramentas seguras e eficazes tendo como
vantagem tempo e baixo custo. Materiais e Métodos: Caracterizaram-se a molécula do
rivaroxaban e as suas três possíveis modificações. Para isso, utilizou-se e o programa
MarvinSketch 6.2.2 (Chemaxon), a fim de se verificar o número de estereoisômeros e parâmetros
relacionados aos requisitos da ?Regra-dos-Cinco? de Lipinski. Fez-se o estudo de princípios
eletrônicos que foram obtidos pelo método semi-empirico de Austin 1 (AM1), onde analisou-se o
calor de formação, momento dipolo, valores de energia, momento dipolo molecular, EHOMO e
ELUMO, acessível no programa ArgusLab 4.0.1. Verificaram-se, também, parâmetros in silico
(Drug-Score, Drug-Likeness, lipofilicidade, solubilidade, peso molecular e riscos toxicológicos)
que foram fornecidos a partir do programa Osiris®. Resultados e Discussão: Observou-se que as
moléculas podem apresentar teoricamente boa disponibilidade por via oral, pois as mesmas
obedecem aos requisitos estabelecidos pela ?Regra dos cinco? de Linpinsk (peso molecular
menor do que 500 daltons; logaritmo do coeficiente de partição calculado (cLogP) menor do que
5; máximo de cinco grupos doadores de ligação hidrogênio; máximo de dez grupos aceptores de
ligação hidrogênio), exceto a modificação 2 que apresentou o número de aceptores superior ao
valor de referência. Pode-se analisar a partir do método de mecânica quântica as diferenças
(calores de formação, estrutura tridimensional otimizada, momento dipolo, orbitais de fronteiras e
mapa de potencial eletrostático) entre os enantiômeros do fármaco e das três possíveis
modificações. A partir da avalição in silico do rivaroxaban e das modificações avaliadas, onde o
fármaco apresentou alto índice de fragmentos com potencial tumorigenicidade e mutagenicidade,
avaliou-se a otimização a partir das modelagens moleculares. Todas as modificações
_______________________________________________________________________________
Revista Brasileira de Biodiversidade e Biotecnologia
GPI Cursos - Teresina-PI - CNPJ:14.378.615/0001-60
Registro: http://gpicursos.com/slab2015/Sistema/trabalho-pdf.php?id=272"
apresentaram melhora nos parâmetros de tumorigenicidade e mutagenicidade (perfil toxicológico
in silico). A molécula 3 é provida, assim com as demais modificações e a molécula do
rivaroxaban, de uma boa solubilidade, além de ser melhor candidato a fármaco que as
modificações 1 e 2, por apresentar maior semelhança relativa com outros fármacos. Conclusão: A
química computacional é empregada de forma empírica em estudos possibilitando avaliar
inúmeras propriedades moleculares com celeridade. Desta forma, otimiza a abordagem de
modificação molecular no intuito de melhorar um fármaco (rivaroxaban); propondo, por exemplo,
a diminuição dos riscos associados ao fármaco.
_______________________________________________________________________________
Revista Brasileira de Biodiversidade e Biotecnologia
GPI Cursos - Teresina-PI - CNPJ:14.378.615/0001-60
Registro: http://gpicursos.com/slab2015/Sistema/trabalho-pdf.php?id=272"