SISTEMA RESPIRATÓRIO – ASMA

SISTEMA RESPIRATÓRIO – ASMA
Patologicamente há contração do músculo liso das vias aéreas, espessamento mucoso poredema e muco
anormalmente viscoso na luz das vias aéreas. A terapia contra a contração muscular permite alivio a curto prazo, enquanto
a reversão do edema e da infiltração celular é promovida por agentes de controle a longo prazo.
A asma é uma doença mediada por Ac (IgE) ligados a mastócitos na mucosa das vias aéreas, promovendo a
degranulação, além de liberação de outros mediadores. Ocorre broncoconstrição imediata (histamina, triptase, proteases
neutras, LTC4 e D4 e PG). Outros agentes causam broncoconstrição persistente, infiltração celular das mucosas e
hipersecreção de muco tardia (2-8h). O tto com atropina promove apenas uma redução (não abolição) do broncoespasmo.
As exacerbações graves da asma parecem ser causadas por infecção respiratória viral e o broncoespasmo pode ser
desencadeado por estímulos não antigênicos (hiper-reatividade brônquica específica).
AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS – BRONCODILATADORES (ALÍVIO)
1. Cromolina e Nedocromil
a) Ação: apenas como profilaxia. Administração via aerossol. Quando uso crônico (4x/d) diminui a reatividade
brônquica. Não afetam o tônus do músculo liso das vias aéreas e são ineficazes na reversão do broncoespasmo.
Ambos alteram a função dos canais de cloreto retardados na membrana celular, inibindo a ativação celular. Ocorre
inibição da tosse (nedocromil), da resposta dos mastócitos, eosinófilos e inflamação. Efeito órgão-específico. O
nedocromil também inibe o aparecimento da resposta tardia, mesmo quando aplicado após degranulação.
b) Uso clínico:
 Pré-tratamento: bloqueio da broncoconstrição – efeito protetor agudo da cromolina permite administração
pouco antes de exercícios ou de exposição ao alérgeno
 Redução da intensidade dos sintomas e da necessidade de broncodilatadores – 2 a 4x/dia
 Nodocromil associado a corticoide pode melhorar o controle da asma.
 Cromolina: reduz sintomas da rinoconjuntivite alérgica (solução de spray nasal ou gotas oculares). Tem
efeitos leves (pouco absorvida) e localizados (irritação de garganta, tosse, boca seca, constrição do tórax e
sibilos). Evitado por agonista de receptores β2-adrenérgicos antes da cromolina. Ausência de toxicidade
permite uso disseminado em crianças.
2. Metilxantinas – Teofilina (aminofilina), Teobromina e Cafeína (chá, chocolate e café, respectivamente)
a) Ação: mecanismo desconhecido (? – olhar no goodman). Excreção urinária.
b) Farmacodinâmica:
I.
SNC – mais pela cafeína
Estímulo cortical ligeiro, aumento da vigília e eliminação da fadiga. Em doses altas pode ter estimulo medular e
convulsões. Nervosismo e tremor (grandes doses de aminofilina)
II.
Cardiovascular:
Inotrópico e cronotrópico positivo direto, pela liberação aumentada de catecolaminas ([baixa]), aumento do influxo de
cálcio ([elevadas]) e sequestro sarcoplasmático (doses altissimas). Taquicardia, aumento do DC, arritmias, aumento
da RVP ligeiro e PA.
III.
TGI
Estimulo da secreção de ácido gástrico e enzimas digestivas
IV.
Rim
Diuréticos fracos (pp a teofilina), mas a diurese não é de grande magnitude
V.
Músculo liso – mais pela teofilina
Broncodilatação (pp ação), sem tolerância (dose limitada por efeitos colaterais). Também inibe liberação de histamina
VI.
Músculo esquelético
Intensificam contrações do m. esquelético e melhoram contratilidade e revertem fadiga do diafragma (em DPOC).
c) Uso clínico:
 Teofilina é o broncodilatador mais eficaz das metilxantinas. Bem absorvida pelo TGI. Apresenta
preparações de liberação prolongada, garantindo níveis por 12h ou mais. Efeitos colaterais: anorexia,
náuseas, vômitos, desconforto abdominal, cefaléia e ansiedade; convulsões e arritmias.
 Teofilina metabolizada no fígado (cuidado na hepatopatia) e a depuração é aumentada por tabagismo ou
mudanças na dieta, além de em crianças. RN e lactentes tem a depuração mais lenta.
 Teofilina melhora o controle a longo prazo (unico tto de manutenção ou associada a glicocorticóides).
3. Agentes simpaticomiméticos – agonistas dos receptores adrenérgicos
 Broncodilatação (presença de receptores adrenérgicos no músculo liso - β2), inibição de liberação de
mediadores. Efeito tóxico: tremor muscular esquelético
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a) Adrenalina: broncodilatador de ação rápida em 15 min (dura 60-90min), SC ou inalada (microaerossol). Estimula
beta 1 e 2 – efeitos adversos: taquicardia, arritmia, angina de peito. Raramente preescrita.
b) Efedrina: maior duração de ação, atividade oral e efeitos centrais mais pronunciados que a adrenalina, com
potência muito menor. Raramente utilizada.
c) Isoproterenol: potente broncodilatador (máxima em 5 min e dura 60-90min), inalado (microaerossol).
d) Beta2-seletivas: Albuterol, Terbutalina, Metaproterenol, Pirbuterol, Bitolterol
 São os mais utilizados dos simpaticomiméticos. Eficazes pós inalação ou VO, ação longa, seletividade
significativa. Causam broncodilatação semelhante ao isoprotenerol, máx em 30min, persistindo por 3-4h.
 No nebulizador aplica-se albuterol e metaprotenerol (em casos de incapacidade para inalação).
 Albuterol, metaproterenol e terbutalina – também em comprimidos. EC: tremor da m. esquelética, nervosismo
e fraqueza ocasional.
 Terbutalina – SC: asma grave, tto de emergência quando o aerossol não está disponível ou não eficaz.
 Calmeterol e Formoterol – potentes agonistas de longa duração (12h ou mais) por alta lipossolubilidade,
dissolvendo-se na cel. muscular lisa em [altas], funcionando como depósitos de liberação prolongada.
Melhoram controle da asma com glicocorticóides inalados. Não recomendados e monoterapia.
 Inalação: maior efeito local e menor toxicidade sistêmica.
Toxicidade:
 Taquifilaxia, arritmias, hipoxemia
 fenoterol – 2 ou mais vezes = morte ou quase morte
 Redução da PaO2 (efeito pequeno) – importância depende da PaO2 inicial do paciente
 Toxicidade miocárdica em altas doses (fluorocarbonetos)
4. Antagonistas antimuscarínicos
a) Ação: pouco absorvido após administração por aerossol, sem efeitos atropínicos sistêmicos. Eles inibem
competitivamente o efeito da acetilcolina nos receptores muscarínicos. Ela é liberada por terminações eferentes
dos nervos vagos nas vias aéreas. Ao inibir o efeito ocorre redução da contração muscular e da secreção de muco.
Tem ação seletiva porque não atua na resposta parassimpática (apenas em altas doses).
b) Uso clínico: broncodilatadores eficazes. Protótipo: atropina.
 Atropina IV – broncodilatação em concentração < que a necessária para aumentar FC.
 Atropina por inalação – maior seletividade, efeito por 5 horas (pode causar ressecamento na boca, e
efeitos sistêmicos: retenção urinária, perda da acomodação visual e agitação).
 A dose necessária para causar uma broncodilatação em repouso < dose para combater o broncoespasmo
 Brometo de ipratrópio – mais seletivo e pode ser administrado em altas doses (pouca absorção e sem fácil
penetração no SNC). Envolve as vias parassimpáticas. Broncodilatadores e inibidores parciais do
broncoespasmo – uteis para os que não toleram beta-agonistas, mesmo com eficácia menor. Quando
adicionado ao albuterol tem efeito sinérgico (asma aguda grave), DPOC
 Tiotrópio – duração de 24 horas; DPOC
CORTICOSTERÓIDES INALADOS – ANTIINFLAMATÓRIOS (CONTROLE)
a) Ação: inibição da produção de citocinas inflamatórias. Não relaxam diretamente o músculo, mas reduzem
reatividade bronquica, aumentam o calibre das vias e diminuem a frequencia de exacerbações (uso regular).
Potencializa beta-agonistas, mas sua ação importante é inibir inflamação linfocítica e eosinofílica da mucosa.
b) Uso clínico:
 Melhoram gravidade, exacerbações, qualidade de vida.
 Graves efeitos na administração crônica (orais e parenterais) – reservados para pacientes urgentes (não
melhoram com broncodilatadores ou agravam os sintomas mesmo em terapia de manutenção).
 Terapia de controle – via aerossol (reduz efeitos sistêmicos e diminui insuficiência supra-renal)
 Emergência: dose única VO diária ou IV de 6/6h. Reduz gradualmente pós melhora da obstrução.
 Beclometasona, Triancinolona, Flunisolona, Fluticasona, Budesonida e Mometasona.
 Reaçoes adversas: candidíase orofaríngea, rouquidão (efeito nas cordas vocais), osteoporose e catarata
(uso prolongado), redução da velocidade do crescimento (crianças).
 Uso crônico: reduz efetivamente os sintomas e melhora a função pulmonar (casos leves). Diminui ou
elimina o uso de corticóides orais (casos graves). O uso crônico reduz a reatividade brônquica (diferente
dos b-agonistas e teofilina). Não são curativos.
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Inibidores da Via de Leucotrienos
- LTB4 – quimioatraente de neutrófilos
- LTC4 e D4 – broncoconstrição, aumento da reatividade brônquica, edema de mucosa, hipersecreção de muco
 Zileuton: inibidor da 5-lipooxigenase (4x ao dia) – menos preescrito: muitas doses e hepatotoxicidade
 Zafirlukast e Montelukast: antagonistas do receptor de LTD4 (2 e 1 vez ao dia)
 Eficazes em administração regular. Reduzem a frequencia das exacerbações (como os corticóides), mas seu efeito
na reatividade, sintomas, inflamação e calibre é mais reduzido que o do corticóide. Vantagem: administração oral,
pp em crianças (não adaptação a inalação) – Montelukast: crianças >6 anos
 Importante papel na asma induzida por aspirina (broncoconstrição e sintomas de liberação de histamina:
ruborização e cólicas) – ao inibir a sintese de PG, desvia o acido araquidônico para a sintese de leucotrienos.
Outras:
1. Anticorpos monoclonais Anti-IgE
Liga-se ao IgE na porção de ligação aos mastócitos e células inflamatórias. Não ativa os IgE já ligados, não
estimulando degranulação dos mastócitos. Reduz a gravidade, a magnitude das respostas, a necessidade de
corticóides (moderada a grave), melhora sintomas nasais e conjuntivais.
2. Bloqueadores do canal de cálcio – Nifedipina e Verapamil
Todas as funções patológicas da asma dependem da movimentação de Cálcio. Não afetam o diâmetro basal das
vias, mas inibem intensamente o estreitamento. Quando inalados inibem com menor eficácia que o albuterol.
3. Doadores de óxido nítrico
Inalada como gás, dilata os vasos sanguíneos pulmonares e o músculo liso das vias.
4. Drogas que abrem os canais de potássio - Cromakalim
Bloqueio dos alfa-adrenérgicos e hiperpolarização direta das células musculares por abertura dos canais de K+.
FARMACOLOGIA CLÍNICA
1. Broncodilatadores
 Asma leve – sintomas ocasionais: beta-agonistas inalado (albuterol), quando necessário.
 Sintomas mais frequentes ou noturnos: tto adicional com antiinflamatório inalado (corticosteróide ou
cromolina) ou tto oral (antagonistas de receptores de leucotrienos).
 Sintomas insuficientemente controlados: teofilina
2. Corticosteróides
 Sintomas leves, frequentes, obstrução permanente (com broncodilatadores): corticosteróides inalados
 Sintomas graves ou obstrução grave: corticosteróides orais (inicial) e inalados (após melhora clínica),
reduzindo as doses.
 Sintomas não controlados com dose padrão de corticóide inalado: adição de beta-agonista de ação
prolongada (salmeterol, formoterol) – mais eficaz que o aumento da dose de corticóide. Pode haver
necessidade de uso de beta-agonista inalado padrão de ação curta para sintomas agudos.
3. Cromolina e Nedocromil
 Alternativa para os corticóides inalados em pacientes com sintomas >2x/semana ou sono interrompido.
Cromolina usada em crianças por nao ter os efeitos sistêmicos do corticóide.
 Sintomas sazonais ou após estimulos bem definidos
 Terapia de manutenção com a cromolina (tão eficaz quanto teofilina)
4. Antagonistas muscarínicos
 Grave obstrução/ emergência: associado a drogas simpaticomiméticas
 DPOC (mais que na asma)
 Alternativa para os que não toleram beta-agonistas
 Tratamento prolongado
5. Tratamento da asma aguda
 Crises leves: beta-agonista ou injeção de adrenalina (SC) – mais eficazes que aminofilina
 Crises graves: O2, albuterol aerossol e tto sistêmico com prednisona ou metilprednisolona
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