TÍTULO Efeitos comportamentais do insulto dopaminérgico

TÍTULO
Efeitos comportamentais do insulto dopaminérgico em larvas de zebrafish
PROJETO DE PESQUISA
A dopamina é um neurotransmissor que é produzido por neurônios dopaminérgicos. Estes
neurônios dopaminérgicos ficam agrupados em regiões específicas do cérebro, e projetam seus
axônios para diversas regiões do cérebro, formando o que chamamos de vias dopaminérgicas. Estas
vias são classificadas em 4, de acordo com sua localização e função:
(1) Via mesolímbica - regiões límbicas do cérebro, como o núcleo accumbens, recebem
projeções axonais dos corpos celulares da área tegumentar ventral do mesencéfalo (VTA) e
da substantia nigra. Esta via tem importante função para o sistema de recompensa, adição,
emoção e motivação;
(2) Via mesocortical – neurônios piramidais das áreas do neocórtex cerebral recebem projeções
axonais dos corpos celulares do mesencéfalo, especialmente da VTA. Essa via tem sido
extensamente associada à modulação de processos cognitivos, como memória e motivação, e
a transtornos psiquiátricos;
(3) Via nigroestriatal - gânglios da base e o estriado recebem projeções dos corpos celulares do
mesencéfalo, especialmente da substantia nigra pars compacta (SNc). Esta via é conhecida
pelo seu envolvimento na modulação do controle motor e no Parkinson;
(4) Via túbero-infundibular – adenohipófise recebe projeções do hipotálamo. Esta via é
conhecida por regular a produção e a liberação de hormônios no sangue.
Portanto, sabemos que a dopamina está envolvida na emergência de diversos comportamentos,
como a motivação, comportamento motor e processos cognitivos.
Nas últimas décadas, vários estudos científicos demonstraram alterações na sinalização
dopaminérgica no cérebro de pacientes com diversos transtornos neuropsiquiátricos, como transtorno
de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e esquizofrenia (SCZ). Evidências farmacológicas
demonstram que a sinalização dopaminérgica é alvo farmacológico preponderante em muitos destes
transtornos. Pacientes com TDAH são geralmente tratados com metilfenidato (Ritalina), que é um
inibidor do transportador de dopamina (DAT). Já pacientes SCZ recebem principalmente
haloperidol, que é um antagonista do receptor dopaminérgico D2. Além das evidências, várias
evidências bioquímicas demonstram alterações nos níveis de proteínas dopaminérgicas no cérebro de
SCZ. Por exemplo, existe uma redução dos níveis das proteínas DARPP-32 e Akt, e um aumento dos
níveis de NCS-1 no córtex pré-frontal de SCZ.
Porém, além dos diversos estudos sustentando a hipótese dopaminérgica para alguns dos
transtornos psiquiátricos, fortes evidências também sustentam a hipótese desenvolvimental destes
transtornos. Estudos de imageamento cerebral demonstram anormalidades anatômicas em regiões
alvos das projeções dopaminérgicas no cérebro de crianças com TDAH. Por exemplo, existe um
atraso no desenvolvimento do córtex, principalmente córtex pré-frontal de adolescentes com TDAH.
Já estudos que investigaram o cérebro de pacientes SCZ observaram apresentam alterações
morfológicas no cérebro dos pacientes. Por exemplo, existe uma redução do volume do hipocampo e
do córtex temporal dos pacientes SCZ, além de alteração na migração dos neurônios no córtex pré-
frontal. Estudos longitudinais demonstraram que algumas destas alterações ocorrem antes mesmo do
aparecimento dos sintomas.
Porém, apesar das fortes evidências dos componentes dopaminérgico e desenvolvimental
para vários dos transtornos neuropsiquiátricos, pouco se sabe sobre a função dopaminérgica
no desenvolvimento do cérebro e do comportamento.
Recentemente, nosso grupo demonstrou que a dopamina regula a sinalização da Akt, proteína
envolvida na arborização neuronal, em um cérebro em desenvolvimento (Souza, 2011). Também
demonstramos, utilizando o zebrafish como modelo experimental, que distúrbios nesta sinalização
altera o desenvolvimento do sistema GABAérgico e do comportamento motor da larva do zebrafish
(Souza, 2011). Em resultados preliminares, demonstramos que insulto dopaminérgico pós-natal em
camundongos altera o comportamento motor e de ansiedade dos animais quando adultos. Portanto,
este projeto de pesquisa tem como objetivo estudar a consequência do insulto dopaminérgico
durante o desenvolvimento, na emergência do comportamento motor em estágios mais
avançados. Desta forma, utilizando ferramentas farmacológicas, vamos alterar sinalização
dopaminérgica da larva de zebrafish por dois dias durante seu desenvolvimento, e depois vamos
avaliar o comportamento motor destas em idade mais avançada.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Souza BR, Romano-Silva MA, Tropepe V. 2011. Dopamine D2 receptor activity modulates Akt
signaling and alters GABAergic neuron development and motor behavior in zebrafish larvae. J
Neurosci 31, 14:5512-25.