Farmacogenética/ genômica Resposta a medicamentos
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Farmacogené Farmacogenética/genômica tica/genômica 1º Simpó Simpósio Dr. Verner Willrich de Medicina Laboratorial Farmacogenômica Terapia Personalizada Watson & Crick 1953 G. Mendel 1822-1884 Novos Fármacos (genômica) O futuro com a terapia individualizada 1865 1925 1955 Profa. Rosario D.C. Hirata 1985 2015 ? Variantes CYP450 Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo Genética Clássica Farmacogenética Moderna Farmacogenômica 1 2 www.aacc.org/access/genomics/presentation.stm Fatores que afetam o tratamento com medicamentos Metabolismo e eliminaç eliminação 2) Hepatócitos (fígado) biodisponibilidade Absorção Distribuição Medicamento Medicamento 15% Concentração Metabolismo Excreção 1) Enterócitos (intestino delgado) Medicamento célula Reações adversas 30% Glicoproteina G Efeitos terapêuticos Receptor mecanismo de aç ação 3 www.medigenomix.de/pics/snp/snp_1.jpg 4 DG Bailey. Can Med Assoc J, 170:1531, 2004 Dose do medicamento, Duração do tratamento Resposta a medicamentos DIETA, FATORES AMBIENTAIS RESPOSTA PRECOCE O: LENTO EFICIENTE Eficaz Tóxico RAPIDO Ineficaz Tóxico Pacientes com prescrição farmacológica Muito sensível RESULTADO: TOXICIDADE Muito resistente EFICACIA Não tóxico Ineficaz FALHA TERAPEUTICA 5 DW Nobert et al. Drug Metab Reviews,40:187, Reviews,40:187, 2008 Eficaz Não Tóxico 6 S Marsh & HL McLeod. Hum Mol Genet, 15:R89,2006 1 Farmacogené Farmacogenética/genômica tica/genômica Pacientes com a mesma doença SEPARAR Não-respondedores ou com RAM TRATAR Respondedores e sem RAM 7 8 RAM – reações adversas a medicamentos Enzimas de biotransformaç biotransformação Biomarcadores Farmacogenômicos 15% 5% Enzimas de biotransformaç biotransformação 25% [afetam a concentraç concentração plasmá plasmática do medicamento] 50% 9 10 Evans & Relling. Science. 286: 487, 1999 Enzimas de biotransformaç biotransformação Polimorfismo da CYP2D6 Metabolismo da debrisoquina (antianti-hipertensivo) hipertensivo) Metabolismo eficiente Metabolismo ultra-rápido pressão arterial ↓↓ Metabolismo lento Razão metabólica debrisoquina: 4-hidroxidebrisoquina (urina) 11 http://www.aacc.org/AACC/events/expert_access/ 12 R. Weinsshilboum. N Engl J Med. , 2003 2 Polimorfismo da CYP2D6 Polimorfismos da CYP2D6 Farmacociné Farmacocinética da nortriptilina (antidepressivo) Freqü Freqüência do alelo Fenó Fenótipo Metabolismo CYP2D6 A A2637 deleç deleção no exon 5 2,77% Lento CYP2D6 B G1934→A, splicing defeituoso 28,6% Lento CYP2D6 C Deleç Deleção de 33-bp <1,5% Lento CYP2D6 D Deleç Deleção do gene CYP2D6 11,6% Lento CYP2D6 E A3023→C, troca de aa 1,5% - CYP2D6 F G971→C, splicing defeituoso <0,5% - CYP2D6 L Duplicaç Duplicação do gene CYP2D6 3,5% UltraUltra-rápido CYP2D6T Deleç Deleção T1795, codon de parada prematuro 1,8% - Alelo Natureza da mutaç mutação 13 14 R. Weinsshilboum. Weinsshilboum. N Engl J Med. Med. , 2003 Linder, Linder, Clin Chem, Chem, 43: 254, 1997 Polimorfismo da CYP2D6 Polimorfismo da CYP2C19 Farmacociné Farmacocinética do omeprazol (inibidor da bomba de protons) protons) Metabolizador ultra-rápido Metabolizador eficiente Alelos funcionais Metabolizador intermediário Falhos *2, *9, *10, *17 Maior lesão gastrica induzida por anti-inflamatorios não esteroidais Metabolizador lento Não funcionais *3, *4, *6 Metabolizador lento Metabolizador rápido 15 16 Roots et al. Drug Metab Rev. 36: 617, 2004 H-G Xie & FW Frueh. Frueh. Personalized Medicine, Medicine, 2:325,2005 Polimorfismo da NAT2 Enzimas de biotransformaç biotransformação Acetilaç Acetilação da isoniazida (antibió (antibiótico – tuberculose) N-acetil transferase 2 Acetiladores rápidos (NAT2*4) Acetiladores lentos (NAT2*5,*6,*14 ) RAMs hepatotoxicidade 17 Evans & Relling. Science. 286: 487, 1999 18 R. Weinsshilboum, Weinsshilboum, N Engl J Med. Med. , 2003 3 Polimorfismo da TPMT S-metilaç metilação de tiopurinas (mercaptopurina, mercaptopurina, azatioprina) azatioprina) Tiopurina-S-metil transferase Biomarcadores *1/*1 Farmacogenômicos *3A/*1 ↓TPMT: *3A/*3A supressão da medula óssea hepatotoxicidade Transportadores de membrana [concentraç [concentração intracelular] 19 20 R. Weinsshilboum, Weinsshilboum, N Engl J Med. Med. , 2003 Polimorfismos do ABCB1 (MDR1) Transportadores ABC SNP C3435T ABCB1 antihistaminico antiarritmico ABCC2 21 Fonte: www.solvo.com 22 WE Evans & HL McLeod. N Engl J Med. 348:538 , 2003 Polimorfismo ADRB1 Resposta ao metoprolol β1-adrenenoreceptor Biomarcadores SNP Ser49Gly SNP Arg389Gly Farmacogenômicos Alvos terapêuticos [receptores, enzimas, proteí proteínas] 23 24 J Liu et al. Clin Pharm Therap, 80:23, 2006 4 Polimorfismos de canais ionicos Fibrilação atrial 420 ms KCNE1, KCNE2 Intervalo QT Sindrome QT Longo dofetilida – Repolarizaç Repolarização lenta do miocá miocárdio apó após 560 ms despolarizaç despolarização > 640 ms Risco – Uso concomitante de fármacos que retardam a repolarizaç repolarização do miocá miocárdio 25 26 RA Wilke et al. Nature Reviews, Reviews, 6:904, 2007 H Abriel et al. al. Swiss Med Wkly, Wkly, 134:689, 2004 Biomarcadores Farmacogenômicos Hepatotoxicidade 27 28 RA Wilke et al. Nature Reviews, Reviews, 6:904, 2007 Biomarcadores Farmacogenômicos Miototoxicidade Genetic polymorphisms 29 30 5 Contribuiç Contribuições brasileiras recentes 31 32 RA Wilke et al. Nature Reviews, Reviews, 6:904, 2007 Contribuiç Contribuições brasileiras recentes Contribuiç Contribuições brasileiras recentes 33 34 Contribuiç Contribuições brasileiras recentes Informaç Informações farmacogené farmacogenéticas/genômicas ticas/genômicas FDA - USA 35 36 6 antiinflamatorio não-esteroidal antidepressivo anticoagulante 37 www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm 38 www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm hipolipemiante antibióticos (tuberculose) antineoplásico antineoplásico 39 www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm 40 www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm Farmacogenômica Desenvolvimento de novos medicamentos Pesquisa Clí Clínica 41 42 HL McLeod & WE Evans. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 41: 101, 2001 7 Tecnologia de DNA em larga escala DNA Microarrays GCS3000 Dx 43 44 www.roche-diagnostics.com/press_lounge/amplichip_cyp450.html fig.cox.miami.edu/.../ gene/pharmacogenomics.gif Farmacogenômica Terapia personalizada ? 45 46 /www.genome.gov/14514276 Avaliaç Avaliação farmacogenômica do paciente com hipertensão Farmacogenômica & doenç doença cardiovascular 47 RM Kisabeth Clin Chem. 47:1509-15, 2001 48 G Siest et al. Eur J Pharmacol, 527:1, 2005 8 Nenhum teste farmacogenômico substituirá substituirá a necessidade de: Interaç Interações Monitorizar a resposta terapêutica do paciente Monitorizar as concentrações do medicamento/metabólito, ou outros biomarcadores (RAMs) RAMs) 49 50 http://www.aacc.org/access/default.stm Fonte: Lee et al. The Oncologist, 10:104, 2005 OBRIGADA PELA ATENÇÃO !!!! e-mail: [email protected] www.fcf.usp.br 51 9
