Destaque: Órgão Oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia

ISSN 2182-8067
Órgão Oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia
Volume 1 | Número 2 | agosto 2013
Destaque:
visão
Anderson Arantes Silvestrini
“Portugal e o Brasil podem contribuir também
para a formação do oncologista nos outros países
que falam a língua portuguesa”
opinião do especialista
Do Brasil ao Ceará, o retrato de um país
Iane Figueiredo Lima
publicações científicas
MicroRNAS: Potenciais Biomarcadores em
Oncologia
Fosforilação proteica: desregulação e oncogénese
Hemangiopericitoma intracraniano com evolução
para Sarcoma fusocelular de alto grau: relato de caso
Tumor Uterino – Um diagnóstico histológico
inesperado
Revista Portuguesa de Oncologia
1,0
YERVOY ®
(n=137)
0,9
gp100
(n=136)
0,8
46%
0,7
0,6
0,5
24
%
0,4
0,3
25
0,2
%
14%
0,1
0,0
0
1
2
2
3
4
ANOS
Adaptado de Hodi FS et al. 2010.
YERVOY : uma terapêutica inovadora, potenciadora dos linfócitos T, que activa o sistema imunitário
para destruir os tumores1,3
®
• YERVOY® não tem como alvo o tumor directamente, bloqueando especificamente o sinal
inibitório do antigénio-4 dos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), resultando na activação das células T,
proliferação e infiltração dos linfócitos nos tumores, causando a morte das células tumorais.1,4
Para informações de segurança importantes, queira consultar
o Resumo das Características do Medicamento de YERVOY®
normas de publicação
06
publication guidelines
09
editorial
Ricardo da Luz
12
visão
Anderson Arantes Silvestrini
“Portugal e o Brasil podem contribuir também para a formação do
oncologista nos outros países que falam a língua portuguesa”
14
opinião do especialista
20
índice
Do Brasil ao Ceará, o retrato de um país
Iane Figueiredo Lima
oncologia e a sociedade
22
publicação científica
26
Artigo de Revisão
MicroRNAS: Potenciais Biomarcadores em Oncologia
A aquisição de YERVOY (ipilimumab), pelos hospitais do SNS, está condicionada ao deferimento do pedido de avaliação prévia pelo INFARMED, I.P., tal como definido
pelo DL 195/2006, alterado pelo DL 48-A/2010. Enquanto decorre a avaliação deste pedido, o INFARMED, I.P. pode autorizar o acesso de doentes a este medicamento.
®
concentrado para solução para perfusão
27
Juliana Santos, Francisca Dias, Ana L Teixeira, Mónica Gomes, Rui Medeiros
Fosforilação proteica: desregulação e oncogénese
31
Luís Santos-Sousa, Luís Korrodi-Gregório, Maria João Freitas, Margarida Fardilha
Caso Clínico
Hemangiopericitoma intracraniano com evolução para Sarcoma
fusocelolar de alto grau: relato de caso
38
Karolinny Borinelli de A. Moura, Carolina Dutra, Marta Vainchenker,
João Norberto Stavale
Tumor Uterino – Um diagnóstico histológico inesperado
YERVOY (IPILIMUMAB) Informações essenciais compatíveis com o RCM.
Nome do medicamento: YERVOY 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão (ipilimumab). Indicações terapêuticas: YERVOY é indicado para o tratamento do melanoma avançado (irressecável ou metastático) em adultos que receberam
tratamento prévio. Posologia e modo de administração: Posologia: O regime de indução de YERVOY recomendado é de 3 mg/kg administrado por via intravenosa durante um período de 90 minutos cada 3 semanas para um total de 4 doses. Os doentes
devem receber todo o regime de indução (4 doses) como tolerado, independentemente do aparecimento de novas lesões ou agravamento de lesões já existentes. A avaliação da resposta tumoral deve ser realizada apenas após o final da terapia de
indução. Os testes à função hepática e à função da tiróide devem ser avaliados no início do tratamento e antes de cada dose de YERVOY. Adicionalmente, quaisquer sinais ou sintomas de reacções adversas imunitárias, incluindo diarreia e colite, têm
de ser avaliadas durante o tratamento com YERVOY (ver RCM completo para informação adicional). A gestão das reacções adversas imunitárias pode requerer a omissão de uma dose ou a interrupção permanente da terapia com YERVOY e a instituição
de corticosteróides sistémicos em doses elevadas ou, em alguns casos, a adição de outra terapia imunossupressora (ver RCM completo para informação adicional). A redução da dose não é recomendada. As doses que são omitidas devido a uma
reacção adversa não podem ser substituídas. Modo de administração: O período de perfusão recomendado é de 90 minutos. YERVOY pode ser utilizado para administração intravenosa sem diluição ou pode ser diluído em solução injectável de cloreto
de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou solução injectável de glucose 50 mg/ml (5%) para concentrações entre 1 e 4 mg/ml. YERVOY não pode ser administrado por via intravenosa rápida nem como injecção em bólus. Contra-indicações: Hipersensibilidade à
substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Efeitos indesejáveis: YERVOY é mais frequentemente associado com reacções adversas resultantes de actividade imunitária aumentada ou excessiva. A maioria destas, incluindo as reacções graves,
tiveram resolução após o início de terapia médica adequada ou após YERVOY ser retirado. Em doentes que receberam 3 mg/kg de YERVOY em monoterapia no estudo MDX010-20, as reacções adversas notificadas mais frequentemente (≥ 10% dos
doentes) foram diarreia, erupção cutânea, prurido, fadiga, náuseas, vómitos, apetite diminuído e dor abdominal. A maioria foram ligeiras a moderadas (grau 1 ou 2). A terapia com YERVOY foi interrompida devido a reacções adversas em 10% dos doentes.
YERVOY é associado a reacções gastrointestinais imunitárias graves. A mediana do tempo para aparecimento de reacções gastrointestinais imunitárias graves ou fatais (grau 3-5) foi de 8 semanas (intervalo 5 a 13 semanas). Com as normas orientadoras
de gestão especificadas no protocolo, na maioria dos casos (90%) ocorreu a resolução (definida como melhoria para ligeiro [grau 1] ou inferior ou para a gravidade no basal) com uma mediana de tempo de 4 semanas (intervalo 0,6 a 22 semanas) desde
o aparecimento até à resolução. YERVOY é associado a hepatoxicidade imunitária grave. O tempo para o aparecimento de hepatotoxicidade imunitária moderada a grave ou fatal (grau 2-5) variou de 3 a 9 semanas desde o início do tratamento. Com as
normas orientadoras especificadas no protocolo, o tempo para a resolução variou de 0,7 a 2 semanas. YERVOY é associado a reacções adversas cutâneas graves que podem ser imunitárias. A mediana do tempo para o aparecimento de reacções
adversas cutâneas moderadas a graves ou fatais (grau 2-5) desde o início do tratamento foi de 3 semanas (intervalo 0,9-16 semanas). Com as normas orientadoras especificadas no protocolo, a resolução ocorreu na maioria dos casos (87%), com uma
mediana do tempo desde o aparecimento até à resolução de 5 semanas (intervalo 0,6 a 29 semanas). YERVOY é associado a reacções adversas neurológicas imunitárias graves, endocrinopatia imunitária e outras reacções adversas imunitárias. O tempo
para o aparecimento de endocrinopatia imunitária moderada a muito grave (grau 2-4) variou de 7 a perto de 20 semanas desde o início do tratamento. Advertências e precauções especiais de utilização: YERVOY está associado a reacções adversas
inflamatórias resultantes de actividade imunitária aumentada ou excessiva (reacções adversas imunitárias), provavelmente relacionadas com o seu mecanismo de acção. As reacções adversas imunitárias, que podem ser graves ou potencialmente
fatais, podem ser gastrointestinais, hepáticas, cutâneas, do sistema nervoso, do sistema endócrino ou de outros sistemas de órgãos. Apesar da maioria das reacções adversas imunitárias ocorrer durante o período de indução, foi também notificado o
aparecimento meses após a última dose de YERVOY. Caso não tenha sido identificada uma etiologia alternativa, a diarreia, frequência de defecação aumentada, o sangue nas fezes, as elevações nos testes da função hepática, a erupção cutânea e a
endocrinopatia têm de ser considerados inflamatórios e relacionados com YERVOY. Um diagnóstico precoce e uma gestão adequada são essenciais para minimizar as complicações potencialmente fatais. Os doentes com melanoma ocular, melanoma
primário do SNC e metástases cerebrais activas não foram incluídos no ensaio clínico principal. Cada ml do medicamento contém 0,1 mmol (ou 2,30 mg) de sódio. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada
de sódio. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção: O ipilimumab é um anticorpo monoclonal humano e não se espera que tenha um efeito nas CYPs nem noutras enzimas que sejam inibidoras ou indutoras da metabolização de
fármacos. Consequentemente, não se espera que o ipilimumab tenha interacções farmacocinéticas. A utilização de corticosteróides sistémicos no basal, antes do início de YERVOY, deve ser evitada. No entanto, os corticosteróides sistémicos ou outros
imunossupressores podem ser utilizados após o início de YERVOY para tratar as reacções adversas imunitárias. Uma vez que a hemorragia gastrointestinal é uma reacção adversa com YERVOY, os doentes que requerem terapia anticoagulante
concomitante devem ser monitorizados cuidadosamente. Fonte: RCM aprovado em 21 junho de 2012. Medicamento de receita médica restrita. Nome e morada do representante do titular da autorização de introdução no mercado:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Quinta da Fonte, 2780-730 Paço de Arcos. Para mais informações deverá contactar o representante do titular da autorização de introdução no mercado.
*Num ensaio aleatorizado, controlado, de fase 3.
1. Resumo das Características do Medicamento de YERVOY®. 2. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. 3. Specenier P. Expert Rev Anticancer Ther. 2012;12(12):1511-21. 4. Fong L, Small EJ. J Clin Oncol. 2008;26(32):5275-5283.
05
PTIP-136510
SG mediana=10 meses vs. 6 meses
conselho editorial
© 2013 Bristol-Myers Squibb Company. Todos os direitos reservados.
PROPORÇÃO DE DOENTES VIVOS
Sobrevivência global a longo prazo com YERVOY®2
04
731PT13PR01299-01
YERVOY : o primeiro fármaco aprovado que prolonga
significativamente a sobrevivência global no melanoma avançado*2
®
introdução
Data de preparação: 04/13
YERVOY® (ipilimumab) é indicado para o tratamento do
melanoma avançado (irressecável ou metastático) em
adultos que receberam tratamento prévio.1
42
André Correia, Adriana Franco, Filomena Sousa, Fazila Mahomed
ISSN 2182-8067
Direção
Presidente: Joaquim Abreu de Sousa; Vice-Presidente: Gabriela Sousa; Secretário: José Dinis da Silva;
Tesoureira: Ana Pais; Vogais: Camila Coutinho; Paula Alves; Paulo Cortes
Propriedade
Sociedade Portuguesa de Oncologia • Avenida Afonso Henriques, Lote 2, nº 55, Escritório 3/8, 3000-011 Coimbra; Tel/Fax: (+351) 239 702 200; E-mail: [email protected]; Website: www.sponcologia.pt
ficha
técnica
Correspondência geral e envio de trabalhos
Ricardo da Luz – Editor-chefe da Revista Portuguesa de Oncologia Rua General Ferreira Martins, nº 10 2ºA • Miraflores • 1495-137 Algés Tel.: (+351) 217 611 010 • Fax: (+351) 217 611 019 • E-mail: [email protected]
Edição, coordenação e produção
bloom up™ • Edifício Fernando Pessoa, Rua General Ferreira Martins, nº 10 2ºA • 1495-137 Algés E-mail: [email protected] • Website: www.bloom.pt • Direção editorial: Paula Ribeiro;
Design gráfico: Mafalda Barbado e Ana Sofia Conceição; Fotografia: António Aires Gomes;
Periodicidade: Quadrimestral; Tiragem: 1.000 exemplares
3
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
conselho
editorial
introdução
Revista Portuguesa de Oncologia
Órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia
The Journal of the Portuguese Society of Oncology
Conselho Editorial
Revista Portuguesa de Oncologia
Volume 1 – Número 2 –agosto de 2013
Editor-chefe
Ricardo da Luz
A Revista Portuguesa de Oncologia visa proporcionar informação útil
e credível sobre a atualidade em Oncologia, quer no que respeita à política
da Saúde, quer no que se refere à investigação científica nacional, e
pretende ser a fonte de informação de excelência sobre a Oncologia a
nível nacional e internacional. Esta revista aceita com prazer a inclusão
de trabalhos de autores nacionais e estrangeiros.
Editores Adjuntos
Helena Gervásio
Helena Pereira
Helena Rodrigues
Joaquim Abreu de Sousa
Manuel Limbert
Paula Alves
Paulo Cortes
Rui Rodrigues
////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////
The Portuguese Journal of Oncology aims to provide useful and reliable
information about the current Oncology, both in terms of health policy
and in respect to the national scientific research, and aims to be the
source of information about the excellence of national and international
Oncology. This magazine accepts with pleasure the contribution of
national and foreign authors.
4
Editores
Ana Cristina Raimundo
Anabela Sá
Ângelo Oliveira
António Moreira
Carlos Lopes
Deolinda Pereira
Fátima Cardoso
Fernando Castro
Fernando Barata
Fernando Schmitt
Gabriela Sousa
Hélder Mansinho
João Oliveira
João Pedro Vargas Moniz
Jorge Rosa Santos
José Dinis
José Laranja Pontes
José Luís Passos Coelho
José Machado Lopes
Lúcio Lara
Luís Campos Pinheiro
Luís Costa
Luís de Sousa
Lurdes Batarda
Manuel Teixeira
Margarida Damasceno
Margarida Ferreira
Matilde Braga
Noémia Afonso
Nuno Abecassis
Olímpia Cid
Paula Chaves
Raquel Seruca
Rui Henrique
Rui Medeiros
Sandra Bento
Saudade André
Sérgio Dias
5
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Após envio de proposta de alteração do artigo, por parte dos revisores
não publicados devem ser mencionados, entre parêntesis,
da Revista Portuguesa de Oncologia, os autores devem enviar uma versão
ao longo do texto.
revista do artigo, utilizando a função do Word de registo de alterações
As revistas médicas são referenciadas de acordo com as abre-
(track changes) do Word (ou compatível) num prazo de 10 dias.
viaturas utilizadas pelo Index Medicus.
Os textos devem ter a seguinte estrutura:
Nas referências com seis ou menos autores todos devem ser
Página 1
listados. Nas referências com sete ou mais autores, devem ser
a) Título em português e em inglês (menos 130 carateres com espaços)
normas
publicação
– deve ser uma descrição breve sobre o conteúdo do artigo;
b) N
ome dos autores pela seguinte ordem: nome próprio, seguido
Apelido e iniciais do(s) autor(es). Título do artigo. Nome da
d) Instituição, Serviço, cidade ou país onde foi desenvolvido o
revista ano; Volume: Páginas.
Ex.: Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell
e) F
inanciamentos e conflitos de interesses;
lung cancer. Lancet Oncol 2011; 12(2): 175–180.
f) Nome, morada, telefone e e-mail do autor para correspondência;
Capítulo em livro
g) T
ítulo breve para rodapé.
Nome(s) e iniciais do(s) autor(es) do capítulo. Título do capítulo.
In: Nome(s) e iniciais do(s) editor(es). Título do livro. Cidade:
Página 2
Nome da casa editora, ano de publicação: primeira a última
a) T
ítulo;
Publica artigos originais, artigos de revisão, casos clínicos, imagens em Oncologia, estudos de farmaco-
b) Resumo em português e em inglês. Estrutura do resumo: economia, investigação em serviços de saúde, artigos especiais e cartas ao editor.
a) Objetivos; b) Métodos; c) Resultados; d) Conclusões. Rege-se pelas normas adotadas pela Comissão Internacional dos Editores de Revistas Médicas (International
Máximo 842 carateres (com espaços);
b) P
alavras-chave em português e em inglês. Máximo Os artigos podem ser redigidos em Português ou em Inglês.
de 5 palavras-chave, de acordo com o Index Medicus: O rigor, veracidade e exatidão dos conteúdos e opiniões dos autores são da exclusiva responsabilidade dos
«Medical Subject Headings» (MeSH).
página do capítulo.
Ex.: Remy J, Remy-Jardin M, Voisin C. Endovascular management
of bronchial bleeding. In: Butler J (ed). The Bronchial Circulation.
New York: Dekker, 1992; 667–723.
Livro
Nome(s) e iniciais do(s) autor(es). Título do livro. Cidade: Nome
da casa editora, ano de publicação: páginas(s) consultada(s)
mesmos, devendo os autores declarar potenciais conflitos de interesses.
Página 3 e seguintes
Os artigos devem ser originais e não podem ter sido anteriormente publicados noutra revista. Deverá ser
[se aplicável].
Artigos originais e Revisões: o texto deve conter os seguintes subtítulos:
enviado via e-mail um documento digitalizado e assinado por todos os autores, cedendo à Revista Portuguesa
Ex.: Vainio H, Bianchini F, eds. IARC handbook of cancer
a) Introdução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão; e) Conclusões;
de Oncologia os direitos de autor.
prevention. Vol 7. Breast cancer screening. Lyon, France:
f) Referências. Máximo 25.000 carateres (com espaços).
Após publicação dos artigos, estes passam a ser propriedade da Revista Portuguesa de Oncologia, não
IARC Press, 2002.
Casos clínicos: o texto deve conter os seguintes subtítulos: a) Introdução;
podendo, sem autorização prévia, ser reproduzidos total ou parcialmente.
Documento eletrónico
b) Caso clínico; c) Discussão; d) Referências. Máximo 15.000 carateres (com
A publicação dos artigos está sujeita a aceitação por parte do conselho editorial. Após análise os artigos
Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Program of
espaços) e não deve exceder 8 figuras e/ ou tabelas. As legendas das figuras
podem ser:
the National Cancer Institute. SEER. Stat Fact Sheets. http://
e das tabelas não devem ultrapassar os 98 carateres (com espaços).
a) Aceites sem alterações;
www.seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html (10 May 2011,
Artigos Especiais: o texto deve conter os seguintes subtítulos: a) Introdução;
b) Aceites após modificações propostas pelos revisores;
date last accessed).
b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão; e) Conclusões; f) Referências.
c) Recusados.
Máximo 25.000 carateres (com espaços).
Os autores, independentemente da resposta, são avisados da decisão do conselho editorial.
Investigação em Serviços de Saúde: o texto deve conter os seguintes
A Revista Portuguesa de Oncologia tem uma periodicidade quadrimestral e é editada em papel e online.
subtítulos: a) Introdução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão; e)
Conclusões; f) Referências. Máximo 25.000 carateres (com espaços).
Tabelas:
As tabelas deverão ser referenciadas no texto em numeração
romana pela ordem que surgem no texto. Cada tabela deve
ser apresentada em página separada. Na parte inferior devem
apresentar um título sucinto e as explicações das abreviaturas
Instruções aos Autores
Imagens em Oncologia: Não devem exceder 6 figuras. Devem ser enviadas
Todos os artigos que não estejam de acordo com as instruções que se seguem podem ser enviados para
em formato JPEG ou TIFF – 300 dpi. Texto explicativo não deve ultrapassar
modificação antes de serem apreciados pelo conselho editorial.
os 2.500 caracteres (com espaços).
Figuras:
Os artigos devem ser enviados em formato digital para [email protected], acompanhados por
Cartas ao Editor: Comentário crítico a um artigo publicado na Revista
As figuras a incluir devem ser referenciadas ao longo do texto
um formulário devidamente preenchido e assinado – ver Anexo I. Os autores podem solicitar o formulário
Portuguesa de Oncologia. Máximo 4.000 carateres (com espaços).
em numeração árabe pela ordem que surgem. Formato de
utilizando o mesmo endereço eletrónico.
Para a redação dos artigos os autores devem utilizar o programa Word para Windows (ou compatível),
tipo de letra calibri tamanho 11, texto justificado, avanço da primeira linha de 1,25 cm, espaçamento
simples 6 pto (depois), margens das folhas: superior e inferior – 2,5 cm, esquerda e direita – 3 cm. As
imagens devem ser enviadas num ficheiro adicional em formato JPEG ou TIFF com resolução de 300 dpi.
6
As referências são da exclusiva responsabilidade do(s) autor(es).
Revista
do apelido (máximo dois nomes);
científica na área oncológica (clínica e investigação).
Commitee of Medical Journal Editors) que podem ser consultadas em http://www.icmje.org.
latina et al.
c) Filiação dos Autores;
trabalho;
A Revista Portuguesa de Oncologia, órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Oncologia, é uma publicação
nomeados os três primeiros autores seguido da abreviatura
Referências:
As referências bibliográficas devem ser numeradas pela ordem de aparecimento no texto e assinaladas em superscript.
Trabalhos não publicados, comunicações em reuniões ou quaisquer dados
utilizadas.
envio – JPEG ou TIFF – 300 dpi.
As legendas das figuras e das tabelas não devem ultrapassar
os 98 carateres (com espaços).
//////////////////////////////////////////////////////////////RPO
7
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Anexo I
Revista Portuguesa de Oncologia
Formulário Autores
Todos os manuscritos submetidos à Revista Portuguesa de Oncologia têm de ser acompanhados por
este formulário devidamente preenchido e assinado.
Preencha, digitalize e envie para o endereço eletrónico – [email protected]. Este formulário está
também disponível no site da SPO (www.sponcologia.pt), onde poderá fazer download e impressão para
publications
guidelines
preenchimento e envio após digitalização.
Para mais informações ou em caso de dúvidas contactar Paula Ribeiro – (+351) 217 611 010.
Título do Manuscrito:
Autor(es):
The Portuguese Journal of Oncology, the official organ of the Portuguese
in additional file in JPEG or TIFF format with a resolution of 300 dpi.
Society of Oncology, is a scientific publication in the field of oncology
After receiving the amendment proposal sent by auditors of the Portuguese
(clinical and research). Publishes original and review articles, clinical
Journal of Oncology, the authors should submit a revised version of the
cases, images in Oncology, pharmacoeconomic studies, health services
article, using Word Track Changes or compatible within 10 days.
research, special articles and letters to the editor.
The texts must have the following structure:
It is governed by the rules adopted by the International Commission of
Medical Journal Editors (International Committee of Medical Journal
Editors) that can be found in http://www.icmje.org/.
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The accuracy, truthfulness and accuracy of the contents and opinions
are solely the responsibility of the authors, obliged to declare potential
Aprovação ética para a investigação:
Sim
Não
Não se aplica
Nome do principal investigador:
Possível conflito de interesses:
Sim
Não
Se sim, qual(is)
Contactos:
E-mail:
Telefone/Telemóvel:
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in another journal. A scanned document should be signed by all authors
and sent via e-mail, giving in the Portuguese Journal of Oncology’s copyright. After the publication of the articles, they become the property of the
surname (maximum two names);
c) Authors filiation;
d) Institution, Service, city or country where the work was developed;
e) F
inancing and conflicts of interest;
f) Name, address, telephone number and e-mail of the corresponding author;
g) Short title for footer.
Page 2
a) Title;
The publication of the articles is subject to acceptance by the editorial
b) S ummary in Portuguese and English. Resume structure: a) Objectives
board. After analyzing the articles can be:
a) Accepted without change;
b) Accepted after modifications suggested by the reviewers;
c) Refused.
The authors, regardless of the response, are advised of the decision of
the editorial board.
• Que após submissão o manuscrito passa a propriedade da Revista Portuguesa de Oncologia e a sua
- should be a brief description of the content of the article;
b) N
ame of the authors in the following order: first name, followed by
reproduced in whole or in part.
• Que todos os autores leram e concordaram com o manuscrito submetido e que todos estão de
• Que o manuscrito submetido é original, não tendo sido antes publicado.
a) Title in Portuguese and English (less than 130 characters with spaces)
Portuguese Journal of Oncology and may not, without prior permission, be
Confirmo:
acordo com a sua submissão à Revista Portuguesa de Oncologia.
The Portuguese Journal of Oncology has a quarterly basis and is published
in paper and online.
b) Methods, c) Results d) Conclusions. Maximum of 842 characters
(with spaces);
c) Key words in Portuguese and English. Maximum of 5 keywords,
according to Index Medicus: “Medical Subject Headings” (MeSH)
Page 3 and following
Original Articles and Reviews: text should contain the following headings:
a) Introduction b) Methods, c) Results, d) Discussion, e) Conclusions,
f) References. Maximum of 25.000 characters (with spaces).
Instructions to Authors
Clinical cases: the text should contain the following headings: a) Introduc-
All of the articles that are not in accordance with the following instructions
tion, b) Clinical, c) Discussion, d) References. Maximum 15.000 characters
may be sent for modification before being considered by the editorial board.
(with spaces) and should not exceed 8 figures and / or tables. Subtitles of
Articles must be sent in digital format to [email protected],
figures and tables should not exceed 98 characters (with spaces).
accompanied by a completed and signed form. Authors can request the
Special Articles: text should contain the following headings: a) Introduction
form by using the same email address.
Assinatura:
b) Methods, c) Results, d) Discussion, e) Conclusion,s f) References.
For the wording of the articles authors should use the Word for Windows
Maximum of 25.000 characters (with spaces).
Data:
program (or compatible), calibri font size 11, justified text, advancing
Health Services Research: the text should contain the following headings:
the first line of 1.25 cm, single spacing 6 pto (after), margins of leaves:
a) Introduction b) Methods, c) Results, d) Discussion, e) Conclusions,
top and bottom - 2.5 cm, left and right - 3 cm. Images should be sent
f) References. Maximum of 25.000 characters (with spaces).
reprodução parcial ou total deverá ser alvo de autorização por parte da Revista Portuguesa de
Oncologia.
• A autorização de divulgação dos meus dados pessoais – nome, especialidade, local de trabalho e email –
na revista ou no site para eventuais contactos de leitores.
8
conflicts of interests.
Page 1
9
Revista Portuguesa de Oncologia
Images in Oncology: Not to exceed 6 figures. Should be sent in JPEG
or TIFF - 300 dpi. Explanatory text should not exceed 2.500 characters
(with spaces).
Letters to the Editor: Critical commentary to an article published in
Portuguese Journal of Oncology. Maximum of 4.000 characters (with
spaces).
References:
References should be numbered in order of appearance in the text and
indicated in superscript.
Submission form
All manuscripts submitted to the Journal of Oncology Portuguese must
be accompanied by a completed and signed form. Fill out, scan and
send by e-mail to [email protected]. This form is also available
on the SPO website (www.sponcologia.pt) available to download and
print for fulfillment and sending after scanning. For more information
contact Paula Ribeiro – (+351) 217 611 010.
Title of the manuscript
Unpublished work, in meetings, or any communications unpublished
data should be mentioned in brackets in the text.
The medical journals are referenced according to the abbreviations
A TRABALHAR PARA
QUE CADA DOENTE
ONCOLÓGICO TENHA
O TRATAMENTO CERTO.
Authors
used Index Medicus.
In references with six or less all authors should be listed. In references
with seven or more authors should be named the first three authors
followed the Latin abbreviation et al.
References are the sole responsibility of the author(s).
O Cancro continua a ser um dos maiores e mais
duradouros desafios da Indústria Farmacêutica.
É por esta razão que o nosso compromisso de
continuar a avançar na luta contra o Cancro é
mais forte do que nunca. A Pfizer está a trabalhar
para desenvolver terapêuticas alvo tendo por
base o conhecimento biológico da doença. Isto
ajudar-nos-á a direccionar o tratamento certo
para a pessoa certa, no momento certo, e a
melhorar a vida daqueles que vivem com cancro.
Magazines and Journals
Surname and initial (s) of author (s). Title of article. Name of the journal
year; Volume: Pages.
Ethical approval for the research:
Ex.: Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer.
Yes
Lancet Oncol 2011; 12(2): 175–180.
Chapter in book
Yes
(s) and initial (s) of editor (s). Title of book. City: Name of publisher,
York: Dekker, 1992; 667–723.
Books
No
If yes, which
year of publication: first to last page of the chapter.
bronchial bleeding. In: Butler J (ed). The Bronchial Circulation. New
Not applicable
Possible conflict of interest
Name(s) and initial(s) of author(s) of chapter. Title of chapter. In: Name
Ex.: Remy J, Remy-Jardin M, Voisin C. Endovascular management of
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Ex.: Vainio H, Bianchini F, eds. IARC handbook of cancer prevention.
• That all authors have read and agreed to the submitted manuscript
Vol 7. Breast cancer screening. Lyon, France: IARC Press, 2002.
Electronic document
Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Program of the National Cancer Institute. SEER. Stat Fact Sheets. http://www.seer.cancer.
gov/statfacts/html/all.html (10 May 2011, date last accessed).
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and that all are in agreement with their submission to the Portuguese
Journal of Oncology.
• That the submitted manuscript is original and has not been published
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Portuguese Journal of Oncology and the total or partial reproduction
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A trabalhar em conjunto para um mundo mais saudávelTM
10
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do cumprimento de requisitos legais e regulamentares
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
editorial
No passado mês de maio do corrente ano realizou-se em Fortaleza, Ceará, Brasil o 1º Congresso
Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica, uma organização conjunta da Sociedade Brasileira de Oncologia
Clínica e da Sociedade Portuguesa de Oncologia. Este evento, planeado e sonhado pelo saudoso
Dr. Gothardo Lima, oncologista médico em Fortaleza, teve como objectivo estabelecer novas pontes
e ajudar a desenvolver pontos de contacto entre a Oncologia Portuguesa e Brasileira, com vista a um
melhor conhecimento mútuo.
No seguimento deste evento, a Revista Portuguesa de Oncologia, decidiu publicar alguns trabalhos,
entretanto submetidos, de médicos brasileiros, assim como publicar duas entrevistas, com o Presidente
do Congresso, Dra. Iane Figueiredo Lima, e o Presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica,
Dr. Anderson Arantes Silvestrini. Desta forma singela pretendemos dar continuidade aos trabalhos
do congresso e contribuir para uma aproximação entre os oncologistas dos dois países.
A importância crescente da patologia molecular e da genética, na área da oncologia, continua a
manifestar-se pelo número de trabalhos científicos submetidos que versam aqueles temas e dos quais
se publicam neste número mais dois trabalhos de revisão. Aliás têm sido desta área a maioria dos
trabalhos que nos chegam, revelando o número crescente de grupos de investigação dedicados ao
estudo deste tema. Não se pode separar este aumento do conhecimento científico, do desenvolvimento
de novas armas terapêuticas no combate à doença oncológica, pelo que a esperança de se encontrar
medicamentos cada vez mais eficazes e seguros se mantém real e bem viva. Assim as alterações que
se vêm introduzindo no acesso aos novos medicamentos o permitam.
Sem dúvida que, como sempre, é necessário separar o trigo do joio, distinguir a verdadeira inovação
daquela que o não é, ou que, mesmo sendo-o, não acrescenta nada ao tratamento dos doentes.
Mas não se pode deitar fora o trigo apenas porque tem joio. Sairá demasiado caro.
Ricardo da Luz
Editor-chefe da Revista Portuguesa de Oncologia
12
13
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
“Portugal e o Brasil podem contribuir
também para a formação do oncologista
nos outros países que falam a língua
portuguesa.”
O Brasil é o maior país da América do Sul e da região da América Latina. A Sociedade
Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) reúne profissionais dos 27 estados do Brasil e
está classificada como uma das Sociedades Médicas mais bem estruturadas na América
Latina. A Revista Portuguesa de Oncologia (RPO) falou com Anderson Arantes Silvestrini,
o atual presidente da SBOC procurando saber mais sobre a realidade deste país e desta
comunidade médica e científica.
RPO – O Brasil é o maior país da América do Sul e da região da América
Latina, sendo o quinto maior país do mundo em área territorial e em
população (cerca de 193 milhões de habitantes). De acordo com toda esta
dimensão, como estão organizados atualmente a prestação de cuidados
de saúde em Oncologia?
Anderson Arantes Silvestrini (AAS) – O atendimento de pacientes
oncológicos no Brasil se faz de forma mista: público, através do Sistema
Único de Saúde (SUS) e privado, através de operadoras de saúde privada e
consultório/clínicas particulares. Cerca de 80% dos pacientes são tratados
pelo SUS ou em instituições filantrópicas (sem fins lucrativos).
O tratamento pelo sistema privado é regulado pela Agência Nacional
de Saúde Suplementar (ANS), sendo que os procedimentos cobertos são
regulamentados pela mesma. Este atendimento é prestado em clínicas e
hospitais privados, com autorização prévia.
RPO – Podemos concluir que a evolução histórica do sistema de saúde e
a atual realidade do setor estão relacionados diretamente com a evolução
político-social e económica da sociedade Brasileira. Quais considera terem
sido os pontos-chave que determinaram a evolução da Oncologia no
Brasil?
visão
entrevista de fundo
Anderson Arantes Silvestrini
Presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica
Diretor técnico do Grupo Acreditar - Oncologia D’or
Ex-coordenador de Oncologia da Secretaria de Saúde do
Distrito Federal
Ex-Presidente da SBOC - Regional Distrito Federal
14
AAS – Como em todos os países, no Brasil também enfrentamos dificuldades para melhorar o acesso da população à saúde. Podemos dizer que a
cada dia aumenta o acesso dos pacientes ao tratamento oncológico. Apesar
do incremento da tecnologia e dos custos em Oncologia a cobertura está
melhorando.
A criação do modelo do SUS foi um passo importantíssimo para melhorar
o acesso das pessoas à saúde.
Em teoria o sistema seria perfeito, mas a sua implementação num país com
uma grande extensão, como é o caso do Brasil, não está sendo fácil. Além
disso, peca por, apesar de único no nome, funcionar paralelamente com
o sistema complementar, que está crescendo no país, devido à dificuldade
de acesso à rede pública.
15
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Existem campanhas para acesso a exames de rastreamento
principalmente para mulheres, como são exemplo a mamografia e o exame ginecológico periódico. No mês de outubro,
o Outubro Rosa toma conta das ruas para conscientizar a
população. Em 2012 a Sociedade Brasileira de Oncologia
Clínica em conjunto com a Sociedade Brasileira de Urologia
demos início ao Novembro Azul para estimular o homem a
cuidar da saúde.
“A população brasileira
está envelhecendo e em
2050 teremos cerca de
15.000.000 de pessoas com
mais de 80 anos no país,
o que levará o câncer ao
primeiro lugar em morte
por doença e a um aumento
nos custos com saúde.”
Mas, mesmo com todas estas dificuldades podemos dizer
que estamos melhorando, principalmente, com a criação
dos Registros Nacionais de Câncer, responsável pelas
estatísticas relativas à epidemiologia do câncer no país.
Precisamos de ter em mãos dados objetivos e confiáveis
para o controle da doença no país.
RPO – Muitos progressos têm sido realizados desde a
criação do SUS em 1988, no entanto existem ainda alguns
desafios de saúde pública no Brasil. Quais considera serem os
maiores desafios da atualidade na área da Oncologia?
AAS – Apresentamos alguns marcos muito importantes no
controle do câncer. Quando falamos de prevenção o principal
deles é o enfrentamento do tabagismo no Brasil. Da década de
90 até hoje tivemos uma queda de 32% para 16% de fumantes.
Mas mantemos uma população de 22% de ex-tabagistas que
ainda terão algum problema relacionado ao mesmo.
O Ministério da Saúde tem feito um trabalho importante no
acesso das mulheres às mamografias periódicas, exames ginecológicos e em julho de 2013 haverá cobertura vacinal para
o HPV, responsável pelo câncer de colo uterino, segundo em
incidência em nosso país.
Já a cobertura do tratamento oncológico apresentou alguns
marcos importantes como a incorporação do rituximabe para
linfoma B de alto grau e trastuzumabe em câncer de mama
em neoadjuvância e adjuvância.
Apesar destes dados promissores temos diversas dificuldades.
A população brasileira está envelhecendo e em 2050 teremos
cerca de 15.000.000 de pessoas com mais de 80 anos no país,
o que levará o câncer ao primeiro lugar em morte por doença
e a um aumento nos custos com saúde. No Brasil, de 2001
para 2012 tivemos um aumento no diagnóstico de neoplasias que variou de 305.330 para 518.510 novos casos por ano,
um aumento de 69%, não proporcional à população. 30% das
mulheres dos 50 aos 69 anos de idade nunca fizeram uma
16
No Brasil, 60% dos casos da doença são diagnosticados em EC III e IV. Quando falamos de acesso ao
tratamento, em 2010 apenas 60% dos pacientes que
necessitavam de realizar radioterapia tiveram acesso
ao mesmo. Ainda não temos acesso para pacientes
do sistema público a tratamentos consolidados como
rituximabe para linfomas CD-20 positivo, de baixo
grau ou trastuzumabe para pacientes com câncer de
mama metastático.
morte na população brasileira. De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), foram estimados
489.270 novos casos de cancro em 2010. Levando em
consideração que o diagnóstico precoce da doença
pode ajudar a diminuir este número, de que forma
estão organizadas as ações de prevenção e controle do
cancro, nomeadamente o rastreio?
AAS – Estimativas para 2012 e 2013 são de 518.510
novos casos por ano e 60% dos casos da doença são
diagnosticados em EC III e IV. Como o Brasil possui
uma grande extensão territorial temos desde indicadores de primeiro mundo, próximo aos grandes centros
urbanos, a indicadores muito ruins longe destes,
principalmente nas regiões norte e nordeste do país.
de neoplasias que variou de
305.330 para 518.510 novos
casos por ano, um aumento
de 69%, não proporcional
AAS – O Brasil possui em média, 2 médicos para cada
1000 habitantes. No entanto, este número varia muito
entre as regiões.
de idade nunca fizeram
Quanto à Oncologia existem cerca de 2000 profissionais
oncologistas clínicos no país, cerca de um profissional
para cada 96.500 habitantes. A Organização Mundial de
Saúde preconiza 1 para 100.000 habitantes.
RPO – Para concluir, como podemos classificar a Oncologia
Brasileira?
AAS – O país conta com uma política nacional de combate ao câncer que vem melhorando. Podemos dizer que
apesar de todas as dificuldades o combate ao tabagismo,
os exames de rastreamento e o acesso ao tratamento tem
melhorado. A Oncologia clínica brasileira conta com
profissionais bem formados que se atualizam constantemente e estão preocupados com os rumos da profissão
no país.
Como podem ver os desafios são muitos.
RPO – Desde 2003, que o cancro é a segunda causa de
um aumento no diagnóstico
RPO – E ao nível do número de profissionais médicos a
prestarem cuidados de saúde em Oncologia, em termos
estatísticos, quantos doentes existem por cada médico e
quais são as perspetivas futuras?
Região como o norte possui um médico para cada 1000
habitantes, enquanto a região sudeste possui 2,67 médicos
para cada 1000 pessoas.
mamografia e 15% das mulheres dos 25 aos 59 anos
de idade nunca fizeram um exame de papanicolau.
“de 2001 para 2012 tivemos
RPO – A caminho dos seus 35 anos de vida, a Sociedade
Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), reúne profissionais
dos 27 estados do Brasil e está classificada como uma das
Sociedades médicas mais bem estruturadas na América
Latina. Na qualidade de Presidente desta sociedade, quais
foram os maiores contributos da SBOC para o entendimento
do cancro junto dos seus associados? E da população em
geral?
AAS – O trabalho da SBOC se desenvolve em três pilares:
educação médica continuada; pesquisa clínica; defesa
profissional.
Desenvolvemos um trabalho muito importante para a educação médica continuada. A diretoria da SBOC acha de suma
importância a capacitação médica e a atualização constante.
Para isso desenvolvemos uma série de ferramentas.
à população. 30% das
mulheres dos 50 aos 69 anos
uma mamografia e 15% das
mulheres dos 25 aos 59 anos
de idade nunca fizeram um
exame de papanicolau.”
Uma das ferramentas mais importantes é nossa biblioteca virtual, onde, através do portal da SBOC, o associado tem acesso integral aos principais periódicos de
Oncologia – pubmed, Cochrane, Dynamed e EBSCO,
entre outros. Possuímos também a livraria virtual, com
um acervo de 40 livros virtuais, com acesso e download
também pelo portal.
Temos publicações próprias como o nosso “Manual de
Condutas”, que se encontra em fase de atualização para
ser distribuído no congresso em Brasília, o nosso Guia
de Consulta Rápido, a leitura crítica de artigos científicos
e a cada dois anos realizamos o Congresso Brasileiro
da SBOC. Discutimos continuamente a formação do
residente de Oncologia clínica junto do ministério da
Educação.
Quanto à pesquisa clínica, estimulamos o desenvolvimento de projetos próprios e apoiamos através de
nosso Departamento de Pesquisa e Bioestatística. Estimulamos e desenvolvemos cursos online de pesquisa
clínica e neste mandato realizamos, em conjunto com
a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), o
I International Clínical Trials Workshop Brazil, com o
comparecimento da Dra. Sandra Swaim, presidente da
ASCO. Desenvolvemos também o prêmio SBOC/ ASCO
premiando os principais trabalhos apresentados com
pacotes para o congresso americano. Temos a nossa revista científica para que nossos associados publiquem
os trabalhos desenvolvidos.
17
Revista Portuguesa de Oncologia
“Temos grande dificuldade
para aprovar estudos
clínicos no país demorando
em regra, mais de um ano
para aprová-los e começar o
recrutamento de pacientes”
A defesa profissional do oncologista clínico também é fundamental. Contamos com um departamento jurídico que vem
atuando junto dos associados nas principais demandas. Desenvolvemos algumas ferramentas como o “Manual de Conflito
de Interesses”, o Guia para Auditoria Médica em Saúde e uma
Cartilha dos Direitos do Paciente com Câncer, para auxiliar na
prática clínica.
C
M
RPO – Ao nível da investigação, como se posiciona o Brasil
no panorama mundial?
Na SBOC fazemos o possível para capacitar e estimular nosso
associado a produzir estudos de qualidade. Trabalhamos junto
às agências regulatórias para melhorar a legislação vigente.
RPO – Ao nível de eventos a SBOC tem sido grande impulsionadora do debate e troca de experiência através da organização de Congressos. Brasília será palco do XVIII Congresso
Brasileiro de Oncologia Clínica, de 23 a 26 de Outubro. Quais
são as espectativas para esta edição?
AAS – Temos as melhores expectativas possíveis. Esperamos
a participação de mais de 3000 pessoas envolvidas diretamente
com o tratamento do câncer, como oncologistas clínicos,
cirurgiões, radioterapeutas, enfermagem oncológica, nutrição,
psicooncologistas.
Com o tema “Interdisciplinaridade e novas perspectivas”
esperamos valorizar o profissional de saúde no tratamento
do paciente pois a tecnologia agrega valor mas a tomada de
decisão é o passo mais importante para melhorarmos nossos
resultados e darmos qualidade de vida ao paciente.
Como Brasilia é o centro político do Brasil teremos espaço para
que entidades governamentais e organizações não-governamentais possam discutir e melhorar o trabalho desenvolvido.
18
CM
MY
CY
CMY
RPO – Em maio passado realizou-se o I Congresso Luso Brasileiro de Oncologia Clínica, uma parceria entre a SBOC e a
SPO. Como classifica esta primeira edição e como encara a
realização de futuras edições?
K
Our science,
on behalf of
patients.
AAS – Foi um sucesso! Apesar da perda do Dr. Gothardo
Lima, um expoente da Oncologia nacional e o grande incentivador do evento, conseguimos permanecer motivados para
que o evento fosse um sucesso do ponto de vista técnico e de
relacionamento entre os dois países. A troca de experiência
foi muito gratificante.
RPO – Como classifica a relação entre Portugal e Brasil e as
mais-valias que ela pode trazer para a Oncologia de ambos
os países?
AAS – A aproximação entre os dois países era mais que natural.
Possuímos a mesma língua, os mesmos costumes e talvez
os mesmos problemas relacionados ao cuidado do paciente
com câncer.
Além da troca de experiências e conhecimento técnico, vislumbro intercâmbio entre os países para melhorar a formação
do residente e a criação de programas de pós-graduação e
condução de estudos clínicos conjuntos.
Considero que Portugal e o Brasil podem contribuir também
para a formação do oncologista nos outros países que falam
a língua portuguesa.
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69A ı Queluz de Baixo ı 2734-503 Barcarena
JAC-07-13-004-NA
AAS – O Brasil possui centros de pesquisa clínica formados
e profissionais capacitados para desenvolver pesquisa clínica
de qualidade. Infelizmente esbarramos em barreiras políticas
que nos impedem de crescer mais. Temos grande dificuldade
para aprovar estudos clínicos no país demorando em regra,
mais de um ano para aprová-los e começar o recrutamento
de pacientes. Nossa legislação para pesquisa clínica precisa
de reforma urgente.
Y
Sociedade por quotas Matriculada na Conservatória do Registo Comercial de Oeiras, sob o nº 10576
Capital Social €2.693.508,64 ı NIF 500189 412
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
“No Brasil, os pacientes podem ter acesso
ao tratamento oncológico por duas vias:
através do serviço público chamado
opinião do
especialista
Iane Figueiredo Lima
Oncologista médica, corpo clínico e
diretoria clínica-administrativa da Qumioclinic;
Corpo clínico do Centro Regional Integrado de Oncologia (CRIO);
Membro Fundador da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica –
Regional Ceará (SBOC-CE);
Presidente do I Congresso Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica
Do Brasil ao Ceará, o retrato de um país.
Oncologia Clínica é a especialidade da Clínica Médica envolvida no
diagnóstico e tratamento do câncer, atuando na prática diária também
na prevenção, assim como na reabilitação de pacientes já tratados.
Considerando-se os dados de epidemiologia do câncer no mundo, acredita-se numa importância crescente da especialidade. Estima-se que no
Brasil, de 2012 a 2013, sejam registrados mais de 520.000 casos novos,
reforçando a magnitude do problema no país. Esse crescimento tem
se refletido no aumento do número de tratamentos ambulatoriais, das
taxas de internações hospitalares e dos recursos públicos para custear
os tratamentos.
Houve uma época em que o tratamento do câncer era basicamente loco-regional; as cirurgias eram agressivas. A partir da segunda metade do
século XX surge a quimioterapia, acompanhada de seus temidos efeitos
colaterais. A evolução do conhecimento sobre o câncer, e a incorporação
do tratamento sistêmico como parte da abordagem multidisciplinar,
seja com finalidade curativa ou paliativa, colocou o oncologista como o
profissional fundamental no atendimento ao paciente oncológico.
20
Sistema Único de Saúde (SUS), ou dos
planos particulares de saúde, aos quais
menos de 20% da população tem acesso.”
Entramos no século XXI, e a quimio ainda é aplicada; porém,
de forma mais consciente e com maior segurança. Agora falamos de medicamentos inteligentes, que agem num mecanismo
específico envolvido na multiplicação da célula tumoral.
A incorporação dessas novas tecnologias e novos medicamentos,
na maioria das vezes onerosos, mas que podem repercutir
positivamente em desfechos como aumento de taxa de resposta,
sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença ou
mesmo em sobrevida global, está entre os desafios da nossa
especialidade. Como e quando fazer isso, e com quais recursos
disponíveis, permeiam diariamente as consultas e visitas,
especialmente numa era onde o paciente tem bastante acesso
à informação. O diálogo com as fontes pagadoras não é fácil.
A saída está, como em outras especialidades, na Medicina
Baseada em Evidência.
No Brasil, os pacientes podem ter acesso ao tratamento oncológico por duas vias: através do serviço público chamado
Sistema Único de Saúde (SUS), ou dos planos particulares de
saúde, aos quais menos de 20% da população tem acesso.
No SUS, existem cerca de 280 hospitais habilitados no tratamento do câncer. Todos os estados brasileiros têm pelo menos
um hospital habilitado em oncologia. Porém, como todo serviço
público, os recursos são limitados e consequentemente o
acesso a essas novas terapêuticas também. Em 2010, o
Ministério da Saúde anunciou a liberação de R$ 412,7 milhões
para serem investidos na reestruturação da assistência em oncologia no SUS. Foram incluídos nove novos procedimentos,
como o Trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama,
e o Rituximabe para linfoma. O pacote de medidas também
ampliou, em até 10 vezes, o valor pago por 66 procedimentos
já realizados.
através de APAC (Laudo Médico para Procedimento de Alta
Complexidade), são os mesmos em todo o país.
A realidade para a outra parcela da população com acesso
aos Seguros de Saúde é um pouco diferente. Embora teoricamente tenham acesso mais rápido aos medicamentos de
última geração, o oncologista tem uma grande dificuldade
para conseguir a autorização para determinado tratamento.
A negativa é atribuída na grande maioria das vezes à ANVISA
(Agência Nacional de Vigilância Sanitária), alegando-se não
constar ainda em bula tal indicação.
É aí que entra a importância de uma sociedade médica representativa dos direitos e deveres de determinada especialidade.
No Brasil, podemos ser representados por duas entidades: a
Sociedade Brasileira de Cancerologia (SBC), fundada em 25 de
julho de 1946, que abrange também a cirurgia e radioterapia, e
pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), criada
em 21 de outubro de 1981. Esta acredita na divisão dos trabalhos, estimulando a criação de regionais em cada Estado
Brasileiro. Sendo assim, em maio de 2011, fundamos a Sociedade
Brasileira de Oncologia Clínica - Regional Ceará (SBOC-CE).
Através da SBOC-CE, pretendemos aumentar a discussão
em nosso Estado com as operadoras de saúde, procurando
sempre o melhor para os nossos pacientes. Foi através dessa
que nos aproximamos da Sociedade Portuguesa de Oncologia
(SPO) para discutirmos juntos os problemas enfrentados por
ambas as sociedades, buscando melhorias em cada uma de
suas áreas. O estreitamento dessa relação se deu através da
realização do I Congresso Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica
nos dias 03 e 04 de maio de 2013. Esperamos dar continuidade
a essa iniciativa para colhermos cada vez mais frutos dessa
histórica “amizade”.
A oncologia do SUS no Ceará encontra-se em patamar semelhante
ao restante do Brasil, já que os valores pagos pelos procedimentos,
21
Revista Portuguesa de Oncologia
oncologia e
a sociedade
Revista Portuguesa de Oncologia
1º Congresso Luso-Brasileiro
de Oncologia Clínica
Apesar de separados pelo Atlântico, Portugal e Brasil partilham uma longa história.
A Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica e a Sociedade Portuguesa de Oncologia levaram
a cabo a realização do 1º Congresso Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica.
Sociedade Portuguesa de Oncologia, 30 anos
A comemoração dos 30 anos da Sociedade Portuguesa de Oncologia (SPO) foi assinalada com um jantar no passado dia
24 de maio, em Lisboa. As honras do evento estiveram a cargo do Dr. Joaquim Abreu de Sousa, atual presidente da SPO.
Ao longo desta comemoração foi exibido um vídeo que conta a história da Oncologia e da SPO, atualmente disponível
em www.sponcologia.pt. A SPO contou também com a estimada presença do Prof. Doutor António Gentil Martins, sócio-fundador da SPO, que proferiu algumas palavras em que salientou e elogiou a evolução que a Oncologia tem experimentado
ao longo das últimas décadas.
Reportagem completa em www.sponcologia.pt
Ronaldo Ribeiro; Joaquim A. de Sousa; Iane Lima; Anderson Silvestrini;
Luiz Porto; Eduardo Cronemberger
Anderson Silvestrini
Gabriela Sousa; Paulo Cortes
Joaquim Abreu de Sousa
Ricardo Marques; Paulo Cortes; Gustavo Ismael
Francisco Gentil Martins; Joaquim Abreu de Sousa
Joaquim Abreu de Sousa
João P. Magalhães; Deolinda Pereira; Alexandra Ferreira; Camila Coutinho
Gustavo Ismael ; Joaquim Abreu de Sousa; Ricardo da Luz
Francisco Gentil Martins
Gabriela Sousa; Francisco G. Martins; Joaquim A. de Sousa; Manuel Limbert
22
23
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
SPO aproxima-se dos
médicos internos
13º Congresso Nacional de Oncologia
A Sociedade Portuguesa de Oncologia está a desenvolver a 2ª edição do
projeto “Kit Médicos Internos de Oncologia Médica”. Este projeto, que teve
o ano passado a sua primeira edição, tem por objetivo facilitar informação
útil e partilhar conhecimentos sobre Oncologia com os estudantes de
Medicina a realizar o 3º ano de internato nesta especialidade.
No âmbito desta iniciativa, os internos que se tornem sócios da SPO recebem um kit de boas-vindas que inclui: a oferta da joia de inscrição;
uma mochila; o livro “Cancer Principles Practice of Oncology”, de Devita, Hellman and Rosenberg’s; e o dvd “Kit Médicos Internos de
Oncologia Médica”. Os interessados poderão fazer a sua adesão até ao final deste ano. Mais informações sobre este projeto, que conta
com o apoio da Roche Farmacêutica, podem ser consultadas no site da SPO (www.sponcologia.pt).
Ações de formação avançada em
3 patologias: cancro de mama;
pulmão e próstata
A Sociedade Portuguesa de Oncologia apoia a Oncoacademia, um projeto
da Astra-Zeneca que consiste na realização de 3 ações de formação avançada
para três patologias: cancro de mama; cancro do pulmão e cancro da
próstata. Estas ações de formação destinam-se aos médicos internos que
se encontram em preparação para o exame de saída da especialidade. O
local escolhido é o Auditório da Fundação Bissaya Barreto, em Coimbra e
a datas de realização para 2013 são: 16 de Novembro (cancro de mama);
30 de Novembro (cancro do pulmão) e 7 de Dezembro (cancro da próstata).
Estas ações de formação assumem um carater teórico-prático, organizadas
em dois módulos: Manhã - aula magna com uma abordagem avançada
sobre diagnóstico e tratamento da patologia (preparação para exame);
Tarde – modelo interativo de construção de um caso clínico através de
uma plataforma digital com a tecnologia touch screen.
Formadores especialistas em cada uma das patologias:
Cancro da Mama: Dr. Joaquim Abreu de Sousa e Prof. José Luis Passos Coelho
Cancro do Pulmão: Prof. António Araújo e Dra. Encarnação Teixeira
Cancro da Próstata: Dra. Gabriela Sousa e Prof. Arnaldo Figueiredo
Cursos
de Formação SPO
A Sociedade Portuguesa de Oncologia encontra-se a preparar o seu 13º Congresso
Nacional que se realizará na cidade do Porto, de 14 a 16 de novembro do próximo
ano (2014). O Congresso Nacional de Oncologia realiza-se de 3 em 3 anos e destaca-se
por ser o acontecimento de maior importância no mandato do triénio correspondente. Fomentar o debate, a partilha de experiências e de saberes e assim elevar
a qualidade em Oncologia tem sido o grande objetivo das sucessivas direções da
SPO para este encontro que tem reunido especialistas nacionais e internacionais
que muito têm contribuído para melhoria do panorama oncológico nacional.
O 13º Congresso Nacional de Oncologia, não será exceção e promete dar continuidade
ao excelente trabalho que tem vindo a ser desenvolvido, levando até aos seus
associados e todos os profissionais de saúde a possibilidade de atualizar, partilhar e
debater os seus conhecimentos em Oncologia.
Acompanhe todos os desenvolvimentos em www.sponcologia.pt.
Meet The Professor
A Sociedade Portuguesa de Oncologia tem vindo a desenvolver projetos que visam a formação médica e científica em
Oncologia com o objetivo de melhorar os cuidados prestados aos doentes e a prática clínica.
Neste sentido, foi criado um programa de formação para
“novos líderes em Oncologia” constituído por quatro cursos
de formação nas áreas de bioestatística, interpretação de
resultados de investigação clínica, elaboração e escrita de
artigos científicos e preparação de apresentações científicas.
Pretendeu-se, assim, aumentar a capacidade de apresentar,
publicar e comunicar os resultados da investigação que se
faz nas nossas instituições e no nosso país.
A Sociedade Portuguesa de Oncologia realizou um ciclo de três conferências, nos dias 15, 16 e 17 de maio, que contaram com a presença do Professor
Alok A. Khorana da Mayo Clinic, Clevelend, Ohio, EUA.
As conferências tiveram uma abordagem bastante informal, tendo o Professor Khorana apresentado novos dados sobre Tromboembolismo Venoso
no cancro, formas de avaliação, estratégias de prevenção e otimização do tratamento. Após esta apresentação houve espaço para que os presentes
partilhassem casos clínicos para debate.
As conferências tiveram lugar em Lisboa, Coimbra e Porto, tendo em cada cidade contado com os seguintes anfitriões: Dra. Dialina Brilhante (IPO
Lisboa), Dra. Gabriela Sousa (IPO Coimbra) e Dr. Joaquim Abreu de Sousa (IPO Porto), respetivamente.
As sessões tiveram uma boa adesão, tendo sido bastante participadas. O projeto contou com o apoio da Sanofi.
Os cursos tiveram uma boa adesão, tendo sido realizados nos
meses de outubro e novembro de 2012 e janeiro e fevereiro
de 2013. Este projeto contou com o apoio da Janssen-Cilag.
Mais informações sobre este projeto, podem ser consultadas
no site da SPO (www.sponcologia.pt).
Joaquim Abreu de Sousa; Alok A. Khorana
24
Sala de conferência
25
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
artigo
de revisão
Conflitos de Interesse
Nada a declarar.
publicação
científica
Data de Submissão: 18 de março de 2013
Data de Aceitação: 25 de março de 2013
Autores
Juliana Santos1,2*, Francisca Dias1,2*,
MicroRNAS: Potenciais Biomarcadores
em Oncologia
MicroRNAs: Potencial Biomarkers in Oncology
Resumo
Os miRNAS são pequenos RNAs não codificantes responsáveis pela regulação pós-trancricional da expressão genética, atuando sobre mRNAs alvo. A expressão desregulada dos miRNAs
tem vindo a ser relacionada com o cancro, uma vez que se encontra associada à desregulação
de vias de sinalização fulcrais à homeostasia celular. Atualmente, os miRNAs representam
uma nova abordagem no diagnóstico/prognóstico das neoplasias uma vez que os seus padrões de expressão são específicos de cada tipo de neoplasia e a sua deteção é possível através
da análise de amostras biológicas.
Palavras chave: carcinogénese, neoplasia, miRNAs, biomarcadores
Ana L Teixeira1,2, Mónica Gomes1,2, Rui Medeiros 1,2,3,4
Instituições
Grupo de Oncologia Molecular - CI, Instituto Por-
1
Abstract
tuguês de Oncologia do Porto FG, Porto, Portugal;
Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar,
2
Universidade do Porto, Porto, Portugal;
CEBIMED, Faculdade de Ciências da Saúde
3
Universidade Fernando Pessoa, Porto, Portugal;
LPCC, Departamento de Investigação - Liga Portu-
4
guesa Contra o Cancro (NR Norte, Porto, Portugal);
miRNAs are small non-coding RNAs responsible for post-transcriptional gene expression regulation. The aberrant expression of miRNAs has been related with cancer as it is associated
to the deregulation of key cellular pathways. Currently, miRNAs represent a new approach
for cancer diagnosis/prognosis since their expression patterns are cancer-specific and their
detection is possible through the analysis of biological samples.
KeyWords: carcinogenesis, neoplasia, miRNAs, biomarkers
Estes autores contribuíram de igual modo na ela-
*
boração do presente trabalho
Agradecimentos
Os autores agradecem o apoio da Liga Portuguesa
Contra o Cancro – Núcleo Regional do Norte e FCT-Fundação para a Ciência e Tecnologia. ALT_Bolsa
de Doutoramento da FCT (SFRH/BD/47381/2008).
Correspondência
Prof. Doutor Rui Medeiros
Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco
Gentil, EPE
Grupo de Oncologia Molecular – CI, Edifício Laboratórios, 4º piso
R. Dr. António Bernardino de Almeida, 4200-072 Porto
Telephone: +351 22 508 4000; Fax: +351 22 508 4001.
E-mail: [email protected]
26
Introdução
O cancro é, atualmente, um importante problema de saúde pública, representando a primeira
causa de morte nos países desenvolvidos e a segunda causa de morte a nível mundial1. Segundo
os dados da GLOBOCAN estima-se que em 2008 tenham surgido 12,7 milhões de novos casos e
que esta doença tenha sido responsável por 7,6 milhões de mortes (aproximadamente 13% de
todas as mortes a nível mundial) no mesmo ano. Considerando as taxas de incidência atuais e
o envelhecimento da população, prevê-se que o número de mortes devidas ao cancro continue
a aumentar e que, em 2030, atinja os 13,1 milhões a nível mundial1. Em Portugal, o cancro foi
responsável pela morte de 24.300 pessoas em 2008, sendo o mais mortal o cancro coloretal,
seguindo-se o cancro do pulmão e o cancro do estômago2.
De uma forma geral, o cancro pode ser descrito como uma doença genética que envolve a
desregulação de múltiplas vias responsáveis por processos fundamentais à célula, tais como
a proliferação, diferenciação, migração e morte celular3. Esta desregulação é consequência de
alterações genéticas observadas nas células tumorais, que se podem manifestar através de rearranjos cromossómicos como translocações, deleções e inserções, amplificação de determinados genes
27
Revista Portuguesa de Oncologia
e mutações pontuais4. A carcinogénese representa assim o culminar de
um processo que envolve múltiplas etapas, tanto a nível genético como
a nível fenotípico.
As lesões genéticas não letais constituem uma das etapas principais
uma vez que, atuando em conjunto com outros fatores, desencadeiam
o início da carcinogénese. Estas alterações podem ser adquiridas pela
ação de determinados agentes ambientais, como substâncias químicas,
radiação ou vírus, ou podem ser herdadas na linhagem germinativa3,5.
Os principais genes afetados por estas alterações podem ser divididos
em três principais categorias: os oncogenes, os genes supressores tumorais
e os genes reguladores da apoptose4. O processo neoplásico resultante é
caracterizado por um aumento do número de células tumorais, que pode
resultar da estimulação da divisão celular e/ou da inibição da apoptose.
Hanham e Weinberg (2000) propuseram seis características na fisiologia
da célula tumoral que a distinguem de uma célula dita normal, sendo
elas: auto-suficiência em sinais de crescimento, insensibilidade a sinais
de inibição de crescimento, evasão à apoptose, potencial replicativo ilimitado, angiogénese sustendada, capacidade de invasão de tecidos e metastização4. Ao longo da última década e com os avanços na investigação, duas
novas características foram adicionadas a esta lista, a reprogramação do
metabolismo energético e a evasão ao sistema imune. Também é importante
ter em conta que os tumores exibem outra dimensão de complexidade que
consiste num reportório de células normais que criam o “microambiente
tumoral”, favorecendo a aquisição de características que levem à transformação de uma célula normal numa célula neoplásica.
Nos últimos anos, os microRNAs (miRNAs) têm sido identificados como
potenciais biomarcadores dada a sua especificidade de expressão e estabilidade. Além disso, têm surgido evidências de que estas moléculas possuem
um importante papel no diagnóstico e prognóstico de diferentes neoplasias.
Os miRNAs consistem em pequenos RNAs não codificantes, compostos
por cerca de 22 nucleótidos de comprimento. Estes são importantes
reguladores da expressão de genes envolvidos em processos celulares
fundamentais, como desenvolvimento, proliferação, diferenciação, sobrevivência e morte6.
Biogénese de miRNAs
A biogénese dos miRNAs é um processo enzimático que envolve
várias etapas. Inicialmente os miRNAs são transcritos pela ação da
RNA polimerase II, resultando em transcritos primários de tamanho variável, denominados pri-miRNAs7. Posteriormente, e ainda
no núcleo, são clivados por uma RNase III, a Drosha, juntamente
com o seu co-factor, DGCR8 (do inglês DiGeorge syndrome critical
region gene 8). Como resultado originam-se moléculas precursoras
de miRNA maduro, com cerca de 70-100 nucleótidos, denominadas
pré-miRNAs, que posteriormente são transportadas para o citoplasma pela Exportina5 (Exp5)8. No citoplasma, o pré-miRNA é clivado
por outra ribonuclease, a Dicer, originando um miRNA de cadeia
dupla, maduro, composto por, aproximadamente, 22 nucleótidos9.
Uma das duas cadeias formadas é normalmente degradada sendo a
outra incorporada num complexo multimérico denominado RISC
(do inglês RNA-induced silence complex), que inclui as proteínas ar-
28 | Juliana Santos et al. | MicroRNAs e Cancro
Revista Portuguesa de Oncologia
gonautas como principais componentes, juntamente com outros
factores (Figura 1)10.
desregulados na carcinogénese. A acumulação de eventos genéticos e
epigenéticos que resultam na desregulação de genes e proteínas pode influenciar todo o mecanismo de processamento dos miRNAs, provocando
alterações nos seus níveis de expressão. Tem vindo a ser demonstrado que
o perfil de expressão dos miRNAs se encontra alterado no cancro, e que
pode estar associado à carcinogénese e/ou conduzir à sua progressão12. Por
exemplo, foi demonstrado que no cancro da próstata ocorre uma desregulação da expressão dos miRNAs. O miR-125b encontra-se sobreexpresso em
linhas celulares de cancro da próstata androgénio sensíveis. Este aumento
de expressão poderá facilitar o desenvolvimento de hormono-resistência,
por apresentar capacidade de inibir elementos fundamentais do controlo
do ciclo celular, como a proteína p5316. Trabalhos desenvolvidos por Juan e
colaboradores demonstraram a sobreexpressão de nove microRNAs em carcinoma de células renais (miR-34b, miR-224, miR-142-3p, miR185, miR-34a,
miR-21, miR-155, miR-210 e miR-592), o que permite fazer a distinção entre
tecidos de rim normal e carcinoma de células renais17.
Atendendo à sua função como reguladores de diferentes vias, supõe-se que
desempenhem um papel chave na coordenação do desenvolvimento neoplásico (Figura 2). Deste modo, o padrão de expressão de miRNAs tem sido uma
ferramenta muito útil, quer para a classificação tumoral como também para
fins de diagnóstico, dado que não necessitam de ser traduzidos em proteína
para exercerem o seu efeito biológico, contrariamente aos mRNAs.
Figura 1: Biogénese de miRNAs.
Mecanismo de regulação dos miRNAs
Recentemente, os miRNAs têm sido definidos como reguladores chave por
controlarem a expressão de genes envolvidos em processos celulares fundamentais, como desenvolvimento, diferenciação, proliferação, sobrevivência e
morte6. Esta capacidade de modulação dos processos celulares ocorre devido
à complementaridade entre sequências existentes no miRNA e no seu RNA
mensageiro (mRNA) alvo. O miRNA liga-se às sequências complementares
na região 3’UTR do mRNA, resultando na modificação pós-transducional ou
degradação desse mRNA alvo11. Como consequência final, ocorrerá um
decréscimo na quantidade de proteína codificada pelo mRNA que foi alvo
de regulação pelo miRNA12.
Cada miRNA pode regular um grande número de genes e a maioria dos
mRNAs contêm múltiplos locais de ligação para diferentes miRNAs. Esta
capacidade aumenta a importância do seu papel na mediação de eventos
biológicos, com especial relevância na promoção da carcinogénese13. Para
além dos mecanismos de regulação genética por interacção com as regiões
3’UTR dos mRNAs, existem outros, não tão bem estabelecidos, nomeadamente a capacidade dos miRNAs em se ligarem a ribonucleoproteínas,
bem como ao próprio DNA14,15. Estes dados revelam a complexidade da regulação genética por parte dos miRNAs, que se deve ter em conta quando
se desenvolvem terapias baseadas neste tipo de moléculas.
miRNAs e cancro
O ciclo celular, a adesão celular, a apoptose, a estabilidade cromossómica
e o mecanismo de reparação do DNA são processos frequentemente
Figura 2: Regulação de processos celulares por miRNAs.
Em tecidos malignos provenientes de doentes com cancro, o padrão de
expressão dos miRNAs mostrou ser específico do tecido e do estadio de
desenvolvimento tumoral, sugerindo a existência de assinaturas genéticas
capazes de identificar tumores específicos18. Isto conduziu à hipótese que
miRNAs possam actuar como oncomiRs ou como miRs supressores tumorais,
dependendo da sua função. A designação de oncomiRs tem sido referida aos
miRNAs que causam uma diminuição da expressão de genes supressores
tumorais19. Por sua vez, são chamados de miRs supressores tumorais quando
atuam para sub-regular oncogenes. Nos indivíduos com cancro têm sido
observados níveis mais baixos de miRNAs com função de supressão tumoral, sendo este facto associado ao desenvolvimento da neoplasia9. Contudo,
existem alguns miRNAs que dependendo do tipo tumoral e do grau
de diferenciação do tumor podem ser considerados como oncomirs ou
miRs supressores tumorais20. Apesar da compreensão dos mecanismos
que levam à desregulação de miRNAs, é de enorme importância a tarefa
de elucidar o papel biológico dos miRNAs na iniciação e no desenvolvimento tumoral.
MicroRNAs em circulação: potenciais biomarcadores
Relativamente à sua aplicabilidade no diagnóstico e prognóstico, os miRNAs
surgem como uma classe ideal de biomarcadores uma vez que: 1) são moléculas
estáveis, existindo evidências da sua adequada preservação em amostras de
tecidos fixados em parafinas assim como em amostras congeladas, 2) a sua
expressão é aberrante em casos de neoplasia e 3) há a ocorrência de perfis
de expressão específicos de cada tipo de cancro21.
Vários estudos concluíram que os miRNAs em circulação são muito estáveis
na maioria dos fluídos biológicos, incluindo sangue, soro, plasma e leite
materno e são capazes de se manter estáveis em condições extremas (capazes
de degradar a maioria dos RNAs) como níveis de pH elevados, armazenamento à temperatura ambiente por longos períodos de tempo e sucessivos
ciclos de congelamento e descongelamento22,23.
Um exemplo da aplicabilidade dos miRNAs como biomarcador de
diagnóstico foi o estudo desenvolvido por Redova e colaboradores,
que concluiu que a avaliação conjunta dos níveis de expressão do
miR-378 e do miR-451 em amostras de soro de doentes com carcinoma
de células renais (CCR) vs indivíduos saudáveis permite a identificação de
CCR com uma sensibilidade de 81% e uma especificidade de 83%24.
Também, estudos desenvolvidos por Zhu e colaboradores, realizados
em indivíduos com cancro de mama vs indivíduos saudáveis demonstraram ser possível detetar diferentes miRNAs em circulação no plasma, assim como diferenças de expressão estatisticamente significativas
entre mulheres com cancro da mama hormono sensivel vs hormono
resistente25.
Para além das vantagens acima mencionadas, os miRNAs em circulação
podem ser detetados por métodos não invasivos, o que contribui para a
qualidade de vida dos doentes.
Conclusões
A expressão de miRNAs parece estar envolvida em todas as etapas da patogénese do cancro: tanto como elemento indutor de desenvolvimento
tumoral ou como uma consequência da resposta à transformação maligna inicial, levando à progressão da neoplasia. Os miRNAs surgem
assim como importantes intervenientes da oncogénese, assumindo-se
de futuro como uma importante ferramenta quer na estratificação de
grupos com impacto no diagnóstico e prognóstico, quer na sua futura
utilização como alvos terapêuticos.
Revista Portuguesa de Oncologia | agosto 2013 – 2: 27-30 | 29
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Referências
enter MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, Warda E, et al. International
C
Variation in Prostate Cancer Incidence and Mortality Rates. Eur Urol.
2012; 61: 1079-1092
2.
Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates
of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer
2010; 46: 765-781
3.
Devita VTL, Theodore S, Rosenberg SA in Devita, Hellman &
Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology. 2008,
Lippincott Williams & Wilkins. 4-8.
4.
Strahm B,Capra M, Insights into the molecular basis of cancer
development. Current Paediatrics 2005; 15(4): 333-338
5.
Cotran Rs KV, And Collins T, Robbins and Cotran Pathological Basis
of Disease. 7 ed. 2005: Elsevier. 272-328.
6.
Giovannetti E, Erozenci A, Smit J, Danesi R, Peters GJ. Molecular
mechanisms underlying the role of microRNAs (miRNAs) in anticancer
drug resistance and implications for clinical practice. Crit Rev Oncol
Hematol 2012; 81: 103–122.
7.
Kwak PB, Iwasaki S, Tomari Y. The microRNA pathway and cancer.
Cancer Sci 2010; 101: 2309–2315.
8.
White RW, Tepper CG, Shi X-B. MicroRNAs and their Potential for
Translation in Prostate Cancer. Urol Oncol 2009; 27(3): 307-311.
9.
Pereira DM, Rodrigues PM, Borralho PM,Rodrigues CM, Delivering
the promise of miRNA cancer therapeutics. Drug Discov Today; 2013.
18(5-6): 282-9
10.
Slezak-Prochazka I, Durmus S, Kroesen B, et al. MicroRNAs, macrocontrol:
Regulation of miRNA processing. RNA 2010; 16: 1087–1095.
11.
Ma S, Chan Y, Kwan P, et al. Prostate Cancer Cells by Suppressing
Expression of Tissue MicroRNA-616 Induces Androgen-Independent
Growth of Factor Pathway Inhibitor TFPI-2. Cancer Res 2011; 71: 583-592.
1.
atto JWF, Alcaraz A, Bjartell AS, et al. MicroRNA in Prostate, Bladder,
C
and Kidney Cancer: A Systematic Review. Eur Urol. 2011; 59: 671-681.
13. Ajit SK, Circulating microRNAs as Biomarkers, Therapeutic Targets,
and Signaling Molecules. Sensors 2012; 12: 3359-3369.
14.
Beitzinger M,Meister G, Preview. MicroRNAs: from decay to decoy.
Cell 2010; 140(5):612-4.
15.
Khraiwesh B, Arif MA, Seumel GIet al., Transcriptional control of gene
expression by microRNAs. Cell 2010; 140(1): 111-22.
16.
Shi X-B, Xue L, Yang J, Ma A-H, Zhao J, et al. miR-125b promotes
growth of prostate cancer xenograft tumor through targeting pro-apoptotic
genes. Prostate 2011; 71: 538–49.
17.
Garzon R, Marcucci G, Croce CM. Targeting microRNAs in cancer:
rationale, strategies and challenges. Nat Rev Drug Discov, 2010; 9:775-89.
18.
Teixeira AL, Gomes M, Medeiros R, EGFR signaling pathway and
related-miRNAs in age-related diseases: the example of miR-221 and
miR-222. Front Genet 2012; 3: 286
19.
Jansson MD, Lund AH. MicroRNA and cancer. Mol Oncol 2012; 6(6):590-610.
20.
Heneghan HM, Miller N, Lowery AJ, et al. MicroRNAs as Novel
Biomarkers for Breast Cancer. J Oncol 2010.
21.
Zhang J, Zhao H, Gao Y,Zhang W. Secretory miRNAs as novel cancer
biomarkers. Biochim Biophys Acta 2012; 1826(1): 32-43.
22.
Chen Y, Tsai YH, Fang Y,Tseng SH, Micro-RNA-21 regulates the
sensitivity to cisplatin in human neuroblastoma cells. J Pediatr Surg
2012; 47(10): 1797-805.
23.
Redova M, Poprach A, Nekvindova J, et al. Circulating miR-378 and
miR-451 in serum are potential biomarkers for renal cell carcinoma.
J Transl Med 2012; 10: 55.
24.
Zhu WQW, Atasoy U, Sauter Er. Circulating microRNAs in breast
cancer and healthy subjects. BMC Res Notes 2009; 2:9
12.
artigo
de revisão
“Protein phosphorylation: deregulation and oncogenesis”
Conflitos de Interesse
Todos os autores declaram que participaram no
corrente trabalho e se responsabilizam por ele.
Declaram, ainda, que não existem, da parte de qualquer um deles, conflitos de interesse nas afirmações
proferidas no presente artigo.
Data de Submissão: 23 de maio de 2013
Data de Aceitação: 15 de setembro de 2013
Autores
Luís SANTOS-SOUSA1, Luís KORRODI-GREGÓRIO1,
Maria João FREITAS1 e Margarida FARDILHA2
Resumo
A fosforilação reversível proteica é o principal mecanismo regulador das cascatas de sinalização
celular em eucariotas sendo este catalisado por cinases e revertido por fosfatases.
A desregulação da fosforilação de proteínas integrantes das vias de sinalização (ex. PI3K,
TGFβ e apoptóticas) têm sido associadas ao desenvolvimento de diversos tipos de cancro
(ex. carcinomas da mama e próstata, o melanoma e o retinoblastoma). O processo oncogénico
é dependente de alterações na maquinaria de fosforilação que permitem à célula a manipulação
das vias de sinalização resultando numa promoção da proliferação celular.
O intuito desta revisão é apresentar como alterações no mecanismo de fosforilação desempenham um papel fulcral no desenvolvimento do processo oncogénico e como pode este ser
manipulado com intuitos terapêuticos.
Palavras chave: Fosforilação proteica, Cancro da Mama, Cancro da Próstata, Melanoma,
Retinoblastoma
Instituições
Laboratório de Transdução de Sinais, Centro de
1
Biologia Celular, Departamento de Biologia, Universidade de Aveiro, Aveiro, Portugal
Abstract
Laboratório de Transdução de Sinais, Centro de
2
Biologia Celular, Departamento de Biologia, Secção
Autónoma de Ciências da Saúde, Universidade de
Aveiro, Aveiro Portugal
Filiação
Universidade de Aveiro
Financiamento
Este trabalho é financiado por fundos FEDER através
do Programa Operacional Fatores de Competitividade
– COMPETE e por Fundos Nacionais através da FCT –
Fundação para a Ciência e Tecnologia no âmbito do
projeto “PTDC/QUI-BIQ/118492/2010” e pelo Centro
de Biologia Celular.
Correspondência
Margarida Fardilha
Centro de Biologia Celular
Universidade de Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal,
Tel.: 00351 91 8143947; Fax: 00351 234 37039;
E-mail: [email protected]
30 | Juliana Santos et al. | MicroRNAs e Cancro
Fosforilação proteica: desregulação
e oncogénese
Reversible protein phosphorylation is the major mechanisms regulating signal transduction
cascades in eukaryotic cells, being catalyzed by kinases and reversed by phosphatases.
Deregulation of phosphorylation in a variety of proteins that modulate important signal
transduction pathways – e.g. PI3K, TGFβ and apoptotic – have been associated with the
development of several cancers, such as prostate and breast carcinomas, melanoma and
retinoblastoma. The oncogenic process appears to be highly dependent on a wide range of
alterations in the phosphorylation machinery that ultimately promotes carcinogenesis.
Thusly, the purpose of this review is to present how alterations in phosphorylation play a
pivotal role in the development of the oncogenic process in several cancers and how it can
be manipulated from a therapeutic point-of–view.
KeyWords: Protein phosphorylation, Breast Cancer, Prostate Cancer, Melanoma, Retinoblastoma
Mecanismo de Fosforilação e Cancro
As células têm necessariamente de comunicar com o meio e entre si com vista à manutenção
da homeostasia, sendo esta comunicação mediada por diversas vias de sinalização celular. Estas
vias são complexas formas de processamento da informação que permitem a comunicação
através da integração de sinais provenientes do meio interno ou externo. Um sinal é detetado
por meio de um recetor e a transdução do sinal determina a produção de uma resposta que se
pretende adequada. Todos os processos celulares são, invariavelmente, regulados por vias de
31
Revista Portuguesa de Oncologia
sinalização, incluindo aqueles que se apresentam como mais relevantes
para a oncogénese tais como a apoptose, a diferenciação e divisão celular1.
Um dos mecanismos mais comuns nos eucariontes para regular as vias
de transdução de sinal é a fosforilação reversível de proteínas que consiste
na adição e remoção de grupos fosfato a proteínas-alvo alterando assim a
sua localização subcelular, atividade ou período de semi-vida. A fosforilação apresenta-se como uma das modificações pós-traducionais mais
comuns, estimando-se que 30-70% das proteínas celulares sofram regulação
por este mecanismo2. A fosforilação proteica é um processo reversível que
envolve cinases, que adicionam um grupo fosfato, e fosfatases, que revertem
o processo. Há ainda a registar a existência de proteínas reguladoras, que
desempenham um papel fulcral na determinação da especificidade das
fosfatases2. Apesar de quimicamente simples, este mecanismo é essencial
e serve de interruptor no controlo de quase todas as funções celulares.
A sua desregulação encontra-se associada ao desenvolvimento de múltiplas
patologias, e.g. cancro, diabetes e doenças neurodegenerativas3. Tal
desregulação pode advir de diversas situações tais como a alteração do
nível de expressão de cinases ou fosfatases, a alteração do estado de fosforilação de uma determinada fosfoproteína-alvo ou mutações que inibam
ou aumentem a atividade catalítica de cinases ou fosfatases. De um modo
geral, o aumento da atividade cinase encontra-se associado à proliferação
celular enquanto o aumento da atividade fosfatase está relacionada com
a supressão tumoral1.
O termo cancro define um conjunto heterogéneo de patologias que
partilham o facto de apresentarem um crescimento celular descontrolado.
Frequentemente, estas surgem por alterações genéticas em dois tipos de
genes: proto-oncogenes e genes supressores tumorais (GST), que codificam
proteínas essenciais em processos celulares como proliferação, diferenciação e
apoptose1. Entre células normais e cancerígenas a sinalização celular ocorre
de forma idêntica. Contudo, nas células cancerígenas existe uma desregulação destas vias com aquisição de competências vantajosas tais como
evasão à apoptose, angiogénese e replicação ilimitada4.
O modo como a manipulação do mecanismo de fosforilação em diversos
processos celulares se relaciona com a génese de vários cancros será abordado
em maior detalhe em três dos cancros mais comuns em Portugal (mama,
próstata e melanoma) e num caso que se destaca por ter como causas
mutações num único gene (retinoblastoma).
Cancro da Mama
O cancro da mama é o que tem maior incidência em Portugal, sendo
diagnosticados todos os anos 4500 novos casos5. Este apresenta além da
mortalidade associada, um enorme impacto emocional para o doente e
familiares e económico para a sociedade6,7.
Na procura das bases moleculares desta doença um conjunto complexo
de alterações foi identificado. A presença de recetores de estrogénios
(RE), fosfoproteínas intracelulares que regulam a transativação de genes,
foi detetada em cerca de 60-80% de todos os cancros da mama8 e a sua
atividade é modulada por fosforilação9. No tecido normal os RE também
existem10, sendo que os estrogénios atuam como estímulo mitogénico11.
A proliferação celular mediada pelas hormonas esteroides ocorre por
via das cinases dependentes de ciclinas (CDKs)12. No cancro da mama,
32 | Margarida Fardilha et al. | Fosforilação: desregulação e oncogénese
Revista Portuguesa de Oncologia
a ativação do RE induz a acumulação de Ciclina D1, levando à ativação
das Cdks correspondentes, induzindo a fosforilação de alvos fulcrais
para a passagem ao longo da fase G112. A transição torna-se assim apenas
dependente da Ciclina D1. O recetor da Progesterona (RPg), por seu turno,
quando fosforilado pode exercer um efeito pro-oncogénico13, sendo que
a avaliação da existência destes recetores (RE e RPg) tem importantes
implicações no prognóstico e na terapêutica da doença14.
No entanto, os efeitos mitogénicos dos estrogénios parecem ser mediados,
em grande parte, por fatores de crescimento (FCs) e seus recetores (RFCs)15.
A sinalização via RE induz por via genómica a síntese de diversos FCs
e RFCs. Os FCs mais comummente correlacionados com o desenvolvimento do cancro da mama são o Epidermial Growth Fator (EGF) e o
Insulin-like Growth Fator (IGF) estando os fatores de crescimento da via
do Transforming Growth Fator – TGFβ e TGFα – associados à modulação
do crescimento mediado pelos anteriores16,17.
Relativamente ao EGF, verificou-se que a sua expressão está presente
na maioria dos cancros da mama, ainda que também seja passível de
ser detetada no tecido mamário normal18. Verifica-se contudo um
aumento nos níveis de EGF, mediado por estrogénios, acompanhado
por um incremento na expressão de TGFα. Paralelamente, é patente um
aumento nos recetores de EGF (EGFRs) e uma diminuição no número
de RE e RPg. Tais alterações parecem acompanhar a diminuição da
resposta terapêutica anti-hormonal, levando o cancro para um estágio
de independência de estrogénios11. No tecido normal crê-se que o EGF seja
o principal ligando do EGFR, mas em tecido cancerígeno tal papel poderá
ser desempenhado pelo TGFα, associado a um pior prognóstico por poder
transativar processos de angiogénese e formação de colónias, associados
à metastização17,19. Outros fatores de crescimento podem contribuir para
a evolução do cancro, nomeadamente o IGF-I20. Por outro lado, o TGFβ
apresenta-se inicialmente como inibidor da proliferação21.
A ligação ao EGFR ativa diversas vias de sinalização, entre as quais as
vias da PKB (Protein kinase B), ERK (Extracellular-signal-regulated kinase) e
STAT (Signal transducer and activator of transcription)22,23.
O estudo integrado, com recurso a ferramentas de proteómica e genómica,
permitiu a identificação de diversos oncogenes e GST associados ao cancro
da mama: alterações nos genes BRCA1 e BRCA2, associadas ao cancro da
mama hereditário, bem como alterações nos genes ou nas proteínas ErbB-2,
p53, pRB, ATM e em diversos componentas das vias de transdução de sinal
Ras/Raf/MEK/ERK e PI3K/PKB/mTOR24-27.
O oncogene c-erbB-2 (HER2/neu) codifica uma fosfoglicoproteína transmembranar do tipo tirosina cinase da família do EGFR. A sua amplificação ou
sobre-expressão é comummente detetada em carcinomas da mama, sendo
associada a um aumento da malignidade28. Como tal, verifica-se o distúrbio
da via de sinalização dos FC por aumento da expressão do recetor de tirosina
cinase. Outras proteínas associadas ao c-erbB-2, nomeadamente o Growth
fator recetor-bound protein-7, encontram-se também sobre-expressas em casos
de cancro da mama mais agressivos29.
Mutações no p53 são as alterações mais frequentes em cancro, incluindo
no cancro da mama30,31. Um dos efeitos mais devastadores da mutação do
p53 é o facto de facilitar a introdução de novas mutações e aquisição de
resistências32. Das mutações em GST mais relevantes podemos destacar
as mutações no BRCA133. Um aspeto que merece particular realce é a
regulação da atividade da proteína codificada pelo BRCA1 por meio de
fosforilação pela cinase ATM. Esta cinase serina/treonina é recrutada e
ativada por danos no ADN, estando a sua ativação associada à função
não só do BRCA1 mas também do próprio p5334,35.
ter implicações funcionais42. Mutações no gene do RA foram já detetadas
Figura 1: Alterações da fosforilação na desregulação de várias vias de sinalização em cancro da mama
e promovem a progressão do tumor para um estado ativo independente
de androgénios, parecendo ser pouco significativa tendo em conta a
frequência de tal evento43. A ativação do RA pode ainda decorrer da
sobre-regulação da cinase PKA44. A proliferação mediada por androgénios é
maioritariamente independente de FC45. No entanto, tal como verificado no
caso do cancro da mama, também se verifica que os androgénios aumentam a produção e secreção de EGF, contudo a expressão de EGFR situa-se
preferencialmente no compartimento neuroendócrino da próstata sendo
aparentemente independente de androgénios. Também aqui se constata
que o EGFR, que no tecido normal responde preferencialmente ao EGF,
aparenta passar a ter o TGFα como principal ligando, ativando de um
modo autócrino múltiplas vias de sinalização com impacto positivo na
carcinogénese46. Mais ainda, a sobre-expressão do recetor c-ErbB-2 está
também associado ao cancro da próstata47.
Relativamente ao TGFβ, este FC apresenta um papel aparentemente duplo
na carcinogénese1: inicialmente comporta-se como supressor tumoral,
mas com o avançar da patologia passa a mediar processos associados ao
aumento da agressividade do tumor, nomeadamente aumento da invasão,
angiogénese e imunossupressão48.
Assim como acontece com muitos outros cancros, também no cancro da
próstata são frequentemente encontradas mutações nos genes pRB e p53
(20-50%)49,50. Tal como verificado no caso do cancro da mama, detetaram-se
mutações nos genes Ras e Myc, sugerindo que a desregulação da via Ras/Raf/
MEK/ERK também pode ocorrer e contribuir para o processo oncogénico51.
O Ras Kinase Inhibitor Protein (RKIP) comporta-se como supressor da metastização, sendo que a sua inativação está associada à progressão tumoral52.
A inativação do PTEN é também encontrada em muitos carcinomas da
próstata, resultando desta implicações, não só na já referida via do PKB,
mas também em vias de transdução mediada por adesão36, regulando a ação
do Focal Adhesion Kinase, importante regulador dessas vias53. Tal pode explicar
porque motivo o PTEN tende a aparecer mutado em cancros já metastáticos.
O estado de fosforilação do PKB tem também fortes implicações prognósticas54.
Na figura 2 encontra-se um resumo das alterações da fosforilação no cancro
da próstata.
Cancro da Próstata
Em Portugal o cancro da próstata é o mais frequente no homem, sendo
diagnosticados cerca de 4000 novos casos por ano, correspondendo à
terceira causa de morte por doença oncológica5.
O crescimento da próstata é regulado por sinalização hormonal, parácrina
e autócrina, tanto em situações fisiológicas como patológicas39. Quanto à
sinalização hormonal esta é mediada principalmente por androgénios e
os seus recetores (RA). A sinalização parácrina e autócrina é dependente
de FCs39. Por norma, o cancro da próstata apresenta-se inicialmente como
dependente de androgénios, evoluindo quase inevitavelmente para um
estado de independência a estas hormonas40,41.
Tal como os REs, também os RAs são fosfoproteínas que regulam a
transativação de genes envolvidos na mediação dos seus efeitos. Apesar
de se encontrarem constitutivamente fosforilados, os RA sofrem uma
fosforilação mais extensa aquando da ligação do ligando, o que aparenta
Figura 2: Alterações da fosforilação na desregulação de várias vias de sinalização em cancro da próstata
Outro GST cuja expressão se encontra frequentemente reduzida em cancro
da mama é o gene PTEN, que codifica uma fosfatase lipídica que inibe a
via da PI3K/PKB/mTOR que apresenta um forte potencial carcinogénico36.
Alterações no c-Ras foram também identificadas no cancro da mama24. O
c-Ras pode ativar diversas vias de sinalização, contudo uma que merece
particular destaque é a via Raf/MEK/ERK em os intervenientes são cinases
que se ativam sucessivamente por fosforilação, podendo esta via ser ativada
também por diversos RFCs tais como EGFR e c-ErbB-237. Esta via ativa a
fosfoproteína fator de transcrição Myc, que é frequentemente encontrado
mutado no cancro da mama38.
Um resumo das principais alterações da fosforilação verificadas em cancro
da mama encontra-se na figura 1.
Revista Portuguesa de Oncologia | agosto 2013 – 2: 31-37 | 33
Revista Portuguesa de Oncologia
Melanoma
A incidência de melanoma cutâneo tem aumentado nas últimas décadas
a nível mundial55. Em Portugal, dados do Registo Oncológico Regional
demonstram que a incidência de melanoma é de 6-8 casos por cada 100.000
habitantes56. A transição de melanócitos saudáveis para tumores metastáticos
ocorre devido a alterações de processos fisiológicos da célula, frequentemente por alterações na fosforilação55.
PKB (ou AKT) é uma cinase que está frequentemente desregulada no
melanoma. A via de sinalização PI3K/PKB inicia-se com a ativação
de recetores cinase, integrinas ou outros estímulos que ativem a PI3K
(Phosphoinoside-3 kinase). A ativação desta cinase leva à produção de PIP3
que, por sua vez, tem como função ancorar PKB à membrana plasmática
onde é ativada por fosforilação pela PDK1 (Pyruvate dehydrogenase lipoamide
kinase isozyme 1). A diversidade de funções da PKB está refletida na
diversidade de substratos desta enzima: PKB está envolvida na apoptose,
através de inibição de proteínas pró-apoptóticas (Bcl-2 e Bax) e ativação
de proteínas anti-apoptóticas (XIAP); regulação do crescimento celular
através do seu efeito na mTOR; e regulação do ciclo celular e proliferação
através da inibição de proteínas como CDK, ciclinas e p53. Esta diversidade
de funções faz com que uma desregulação da PKB, quer seja direta ou
indiretamente, cause um desequilíbrio celular grave que culmina no
desenvolvimento de células cancerígenas57.
Dos casos de melanomas esporádicos, 43-67% apresentam níveis de
atividade da PKB aumentados sugerindo que a atividade de fosforilação
desta cinase desempenha um papel importante no desenvolvimento
de melanomas. Também foi demonstrado que em melanoma a PTEN
apresenta perda de função, principalmente numa fase mais avançada58.
A PKC (Protein kinase C) despenha um papel ambíguo no desenvolvimento do melanoma. PKCε é um oncogene cuja capacidade oncogénica
está associada com a capacidade de fosforilar e ativar a STAT3 e o ATF2.
STAT3 é um fator de transcrição cuja ativação leva ao aumento da divisão
celular enquanto a fosforilação do ATF2 previne a sua translocação para
a mitocôndria inibindo a apoptose. No melanoma os níveis de PKCε são
elevados, associados a prognósticos reservados. Por outro lado, PKCβ está
associada à diferenciação de melanócitos, redução da invasão e aumento da
apoptose, indicando uma função de supressão tumoral. Níveis de expressão
de PKCβ são reduzidos ou até indetetáveis em 90% das linhas celulares
de melanoma reforçando a sua função como supressor tumoral59,60.
Em suma, a desregulação da fosforilação de proteínas no melanoma despenha
um papel fundamental na aquisição de capacidade oncogénica. Esta desregulação verifica-se em diversos níveis desde: 1) desregulação da atividade de
fosforilação da PKC causando insensibilidade a estímulos apoptóticos e aumento da divisão celular; 2) aumento da atividade da via PI3K/PKB/mTOR.
Retinoblastoma
Retinoblastoma é o cancro ocular mais comum em crianças. Tipicamente
ocorre em crianças com menos de 6 anos e tem uma incidência de 1 caso
por cada 15.000-20.000 nascimentos61, cerca de 5 novos casos por ano56.
A pRB foi a primeira proteína a ser associada ao aparecimento do
retinoblastoma. Esta proteína é um supressor tumoral responsável por
um checkpoint durante a transição entre a fase G1 e S, através da repressão da
34 | Margarida Fardilha et al. | Fosforilação: desregulação e oncogénese
Revista Portuguesa de Oncologia
transcrição de vários genes, sendo a sua ação controlada pelo seu estado de
fosforilação. No início da fase G1 a proteína encontra-se hipofosforilada,
ligando-se ao fator de transcrição EF2, impedindo a sua migração para
o núcleo e assim a transcrição de genes essenciais para transição G1/S.
Quando a célula progride no ciclo celular (fase S) a fosforilação da pRB
pelas CDKs e diminuição da ação de fosfatases como a PPP1 (Phosphoprotein
phosphatase 1), determina a libertação do EF2. Quando a célula entra
novamente em fase G1 do ciclo celular a PPP1 remove todos os grupos
fosfatos da pRB e esta volta ao seu estado de hipofosforilada62. Na figura 3
está ilustrado o estado de fosforilação da pRB ao longo do ciclo celular.
Perda de função da pRB para além de ligada ao aparecimento de
retinoblastoma está associada ao aparecimento de cancro do pulmão e
mama63,64. Também foi provado que mutações na pRB que alterem os
domínios de ligação a proteínas cinase e fosfatases (CDK e PPP1) levam a
uma desregulação do ciclo celular e consequentemente a uma proliferação
descontrolada65.
Figura 3: Regulação do ciclo celular pela pRB evidenciando o papel da fosforilação
Mecanismo de fosforilação como alvo para a terapêutica
Atualmente, cerca de um terço das substâncias a serem alvo de ensaio
clínico atuam ao nível das cinases, frequentemente com o intuito de as
inibir1. No caso da terapêutica oncológica, a abordagem pelas vias de
transdução de sinal tem vindo a ganhar relevo com a utilização já na
prática clínica de diversos fármacos. As estratégias para abordar esta questão,
focam-se essencialmente em quatro vias: oligonucleótidos antisense,
anticorpos monoclonais, vacinas imunoterapêuticas e pequenas moléculas.
No primeiro caso, procura-se inibir endogenamente a síntese da proteína.
Anticorpos monoclonais bloqueiam proteínas que sejam facilmente
acessíveis inibindo a sua função, enquanto as vacinas imunoterapêuticas
visam promover a resposta imunitária ao cancro. A utilização de pequenas
moléculas tem sido privilegiada por mais facilmente atingirem o alvo e
apresentarem uma maior diversidade de efeitos. A ligação a centros ativos
ou alostéricos pode, por exemplo, modular o nível de atividade, facilitar a
destruição do alvo ou alterar a sua localização subcelular1.
No cancro da mama, a primeira abordagem terapêutica passa, pela terapia
endócrina66. Esta visa bloquear ou diminuir a sinalização hormonal, pela
diminuição da produção das hormonas sexuais (por exemplo, utilizando
inibidores da aromatase no cancro da mama67), antagonização do ligando
(o tamoxifeno antagoniza os estrogénios68) ou sub-regulação da sinalização
(modo de atuação do fulvestrant69). Todas estas abordagens visam diminuir
a ativação dos recetores hormonais, fosfoproteínas cuja atividade é determinada pelo estado de fosforilação. Todavia, após a resposta inicial
desenvolve-se invariavelmente resistência a esta terapêutica. A resistência
adquirida prende-se com o aumento da atividade das vias de fatores de
crescimento e diminuição da expressão ou atividade de elementos da via
do RE, enquanto que a resistência inata é determinada, principalmente,
pela presença de c-erbB-21,70. Com o intuito de reverter esta resistência,
várias estratégias têm vindo a ser postas em prática que visam inibir as
vias de sinalização desencadeadas por FC, havendo já diversos exemplos
introduzidos na prática clínica. O gefitinib inibe reversivelmente a auto-fosforilação do EGFR e, portanto, previne a sinalização71. O Lapatinib
inibe o EGFR e c-erbB-2 por ligação reversível ao local de ligação ao
ATP1. O Trastuzumab, por seu turno, é um anticorpo que se liga ao
domínio extracelular do c-erbB-2 e inibe a proliferação e sobrevivência
em tumores c-erbB-2 positivos72. Inibidores do IGFR também se encontram
em fase clínica de desenvolvimento1.
Como verificado anteriormente, as vias de sinalização iniciadas pelos
FC propagam-se por meio de diversas vias intracelulares, sendo das
mais importantes as do Raf/MEK/ERK e do PI3K/PKB/mTOR. Assim,
urge também inibir as vias destas cinases, encontrando-se disponíveis
fármacos que atuam em vários pontos distintos destas vias. Por exemplo,
é possível atacar a via do PI3K inibindo-se diretamente esta cinase
(LY294002) ou inibindo o seu alvo utilizando neste o everolimus ou o
temsirolimus70,73. Apresentando-se o cancro como uma patologia multifatorial e heterogénea, torna-se por vezes mais adequado a utilização
de terapias combinadas as quais compreendem a atuação concomitante
em várias vias de sinalização ou em diversos pontos da mesma via.
Em teoria, desregulações no estado de fosforilação proteico podem ser
atacados com a mesma eficácia quer por via das cinases quer pelas
fosfatases que revertem o processo. Contudo, menos investigação foi
até a data produzida no campo das fosfatases, para além do papel ainda
não totalmente definido das proteínas reguladoras e o menor número
de fosfatases contribuir para que a sua utilização como alvo terapêutico
seja ainda diminuta. Face ao reduzido número de fosfatases, cada uma
delas atua em múltiplos processos celulares e fisiológicos, pelo que a
sua simples inibição não deverá apresentar-se como a abordagem mais
adequada. Assim sendo, a identificação de proteínas com as quais interagem
permitem identificar complexos proteicos mais específicos para um
determinado processo, constituindo assim um alvo terapêutico preferencial.
Aliás, as três substâncias aprovadas que atuam modulando os efeitos da
PPP1, fazem-no através das suas subunidades reguladoras (PPP1 Interacting
Protein - PIPs)3. Por exemplo a histona desacetilase (HDAC) é uma PIP e a
disrupção do complexo PPP1-HDAC pela tricostatina A promove a associação da PPP1 com a PKB, levando à sua desfosforilação e, consequentemente, à inibição da oncogénese74. Tendo em conta este mecanismo
de ação, esta tem sido testada no tratamento do cancro da próstata.
Podemos concluir que face à importância das alterações do processo de
fosforilação no processo oncogénico é natural que tanto as cinases como
as fosfatases e seus reguladores se apresentem como alvos terapêuticos
preferenciais para o desenvolvimento de novas terapias para o cancro.
Para uma maior eficácia é necessário uma melhor compreensão do papel
das fosfatases e cinases nos sistemas biológicos, um conhecimento mais
aprofundado da relação estrutura-função, avaliar o impacto de mutações ou
alterações de expressão na resistência à terapêutica e identificar as proteínas
com que cinases e fosfatases interagem e qual a relevância desta interação no
sistema biológico. Além disso, a escolha de alvos específicos permite reduzir
os efeitos secundários e a utilizações de combinações terapêuticas adequadas
confere uma resposta mais abrangente ao cancro75.
Conclusão
Alterações no processo de fosforilação estão patentes em múltiplos tipos
de cancro. O aumento da expressão ou da atividade de recetores de FC
(com atividade cinase) ou hormonais (fosfoproteínas que atuam como
fatores de transcrição) determinam a ativação excessiva de vias de transdução de sinal que culminam na aquisição de um fenótipo oncogénico.
Das vias de transdução de sinal mais amplamente alteradas destacam-se as
vias do PI3K/PKB/mTOR, PKC e Raf/MEK/ERK, nas quais o mecanismo de
fosforilação desempenha um papel central. Alterações no ciclo celular e
na estabilidade genómica também são transversais a múltiplos cancros.
Desta forma a terapêutica dirigida ao processo de fosforilação apresenta-se
como uma alternativa viável, sendo que a identificação de alterações
altamente específicas para o cancro é fulcral para a eficácia da mesma.
Referências
1.
ardilha M, da Cruz e Silva OA and Conde M. O eSsencial em... Sinalização
F
Celular. Aveiro, 2012
ollen M, Peti W, Ragusa MJ and Beullens M. The extended PP1 toolkit:
B
designed to create specificity. Trends Biochem Sci 2010; 35(8): 450-458.
3.
Fardilha M, Esteves SL, Korrodi-Gregorio L, da Cruz e Silva OA and da
Cruz e Silva FF. The physiological relevance of protein phosphatase
1 and its interacting proteins to health and disease. Curr Med Chem
2010; 17(33): 3996-4017.
4.
Hanahan D and Weinberg Robert A. Hallmarks of Cancer: The Next
Generation. Cell 2011; 144(5): 646-674.
5.
pop.eu.com. http://www.pop.eu.com/home.html (15-01-2013, date
last accessed).
6.
Foster TS, Miller JD, Boye ME, Blieden MB, Gidwani R and Russell MW.
The economic burden of metastatic breast cancer: a systematic review of
literature from developed countries. Cancer Treat Rev 2011; 37(6): 405-415.
7.
Sprung BR, Janotha BL and Steckel AJ. The lived experience of breast cancer
patients and couple distress. J Am Acad Nurse Pract 2011; 23(11): 619-627.
2.
Revista Portuguesa de Oncologia | agosto 2013 – 2: 31-37 | 35
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
8.
cGuire WL, Chamness GC, Costlow ME and Richert NJ. Steroids
M
and human breast cancer. J Steroid Biochem 1975; 6(5): 723-727.
9.
Weigel NL and Moore NL. Steroid receptor phosphorylation: a key
modulator of multiple receptor functions. Mol Endocrinol 2007;
21(10): 2311-2319.
10.
Laron Z, Kauli R and Pertzelan A. Clinical evidence on the role of
oestrogens in the development of the breasts. Proceedings of the Royal
Society of Edinburgh Section B: Biology 1989; 95: 13-22.
11.
Barker S and Vinson GP. Epidermal growth factor in breast cancer. Int
J Biochem 1990; 22(9): 939-945.
12.
Doisneau-Sixou SF, Sergio CM, Carroll JS, Hui R, Musgrove EA and
Sutherland RL. Estrogen and antiestrogen regulation of cell cycle
progression in breast cancer cells. Endocr Relat Cancer 2003; 10(2): 179-186.
13.
Hagan CR, Daniel AR, Dressing GE and Lange CA. Role of phosphorylation
in progesterone receptor signaling and specificity. Mol Cell Endocrinol
2012; 357(1-2): 43-49.
14.
Nofech-Mozes S, Vella ET, Dhesy-Thind S, et al. Systematic review on
hormone receptor testing in breast cancer. Appl Immunohistochem
Mol Morphol 2012; 20(3): 214-263.
15.
Driggers PH and Segars JH. Estrogen action and cytoplasmic signaling
pathways. Part II: the role of growth factors and phosphorylation in
estrogen signaling. Trends Endocrinol Metab 2002; 13(10): 422-427.
16.
Hall JM, Couse JF and Korach KS. The multifaceted mechanisms of
estradiol and estrogen receptor signaling. J Biol Chem 2001; 276(40):
36869-36872.
17.
Leake R, Kerr D and Rinaldi F. Steroid hormones and growth factors
in breast cancer. Ann N Y Acad Sci 1990; 595: 236-241.
18.
Travers MT, Barrett-Lee PJ, Berger U, et al. Growth factor expression in
normal, benign, and malignant breast tissue. Br Med J (Clin Res Ed)
1988; 296(6637): 1621-1624.
19.
Soares R, Pereira MB, Silva C, et al. Expression of TGF-alpha and
EGFR in Breast Cancer and its Relation to Angiogenesis. Breast J
2000; 6(3): 171-177.
20.
Lønning PE and Helle SI. IGF-1 and Breast Cancer. 2008
21.
Buck MB and Knabbe C. TGF-beta signaling in breast cancer. Ann N Y
Acad Sci 2006; 1089: 119-126.
25.
avolanic PM, Steelman LS and McCubrey JA. EGFR family signaling
N
and its association with breast cancer development and resistance to
chemotherapy (Review). Int J Oncol 2003; 22(2): 237-252.
23.
Quesnelle KM, Boehm AL and Grandis JR. STAT-mediated EGFR signaling
in cancer. Journal of Cellular Biochemistry 2007; 102(2): 311-319.
24.
Mariani-Costantini R, Merlo G and Frati L. Genomic alterations in
human breast cancer: a review. Tumori 1989; 75(4): 311-320.
41.
22.
36 | Margarida Fardilha et al. | Fosforilação: desregulação e oncogénese
ollstein M, Sidransky D, Vogelstein B and Harris CC. p53 mutations
H
in human cancers. Science 1991; 253(5015): 49-53.
26
. Rosen EM, Fan S, Pestell RG and Goldberg ID. BRCA1 gene in breast
cancer. J Cell Physiol 2003; 196(1): 19-41.
27.
Lalloo F and Evans DG. Familial breast cancer. Clin Genet 2012;
82(2): 105-114.
28.
Menard S, Fortis S, Castiglioni F, Agresti R and Balsari A. HER2 as a
prognostic factor in breast cancer. Oncology 2001; 61 Suppl 2: 67-72.
29.
Nadler Y, Gonzalez AM, Camp RL, Rimm DL, Kluger HM and Kluger Y.
Growth factor receptor-bound protein-7 (Grb7) as a prognostic marker
and therapeutic target in breast cancer. Ann Oncol 2010; 21(3): 466-473.
30.
Callahan R, Gallahan D, Smith G, et al. Frequent mutations in breast
cancer. Ann N Y Acad Sci 1993; 698: 21-30.
31.
Eeles RA, Bartkova J, Lane DP and Bartek J. The role of TP53 in breast
cancer development. Cancer Surv 1993; 18: 57-75.
32.
Knappskog S and Lonning PE. P53 and its molecular basis to
chemoresistance in breast cancer. Expert Opin Ther Targets 2012;
16 Suppl 1: S23-30.
33.
Wu J, Lu LY and Yu X. The role of BRCA1 in DNA damage response.
Protein Cell 2010; 1(2): 117-123.
34.
Sperka T, Wang J and Rudolph KL. DNA damage checkpoints in stem
cells, ageing and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13(9): 579-590.
35.
Clark SL, Rodriguez AM, Snyder RR, Hankins GDV and Boehning D.
Structure-Function Of The Tumor Suppressor BRCA1. 2012
36.
Hollander MC, Blumenthal GM and Dennis PA. PTEN loss in the
continuum of common cancers, rare syndromes and mouse models.
Nat Rev Cancer 2011; 11(4): 289-301.
37.
Haagenson KK and Wu GS. The role of MAP kinases and MAP kinase
phosphatase-1 in resistance to breast cancer treatment. Cancer Metastasis
Rev 2010; 29(1): 143-149.
38.
Chen Y and Olopade OI. MYC in breast tumor progression. Expert
Rev Anticancer Ther 2008; 8(10): 1689-1698.
39.
McKeehan WL. Growth factor receptors and prostate cell growth.
Cancer Surv 1991; 11: 165-175.
40.
Gioeli D. Signal transduction in prostate cancer progression. Clin Sci
(Lond) 2005; 108(4): 293-308.
S araon P, Jarvi K and Diamandis EP. Molecular alterations during
progression of prostate cancer to androgen independence. Clin
Chem 2011; 57(10): 1366-1375.
42.
B lok LJ, de Ruiter PE and Brinkmann AO. Androgen receptor
phosphorylation. Endocr Res 1996; 22(3): 197-219.
43.
Koochekpour S. Androgen receptor signaling and mutations in prostate
cancer. Asian J Androl 2010; 12(5): 639-657.
S adar MD, Hussain M and Bruchovsky N. Prostate cancer: molecular
biology of early progression to androgen independence. Endocr Relat
Cancer 1999; 6(4): 487-502.
45.
Balk SP and Knudsen KE. AR, the cell cycle, and prostate cancer. Nucl
Recept Signal 2008; 6: e001.
46.
Scher HI, Sarkis A, Reuter V, et al. Changing pattern of expression of
the epidermal growth factor receptor and transforming growth factor
alpha in the progression of prostatic neoplasms. Clinical Cancer Research
1995; 1(5): 545-550.
47.
Neto AS, Tobias-Machado M, Wroclawski ML, Fonseca FL, Pompeo AC
and Del Giglio A. Molecular oncogenesis of prostate adenocarcinoma:
role of the human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2/neu).
Tumori 2010; 96(5): 645-649.
48.
Blanchere M, Saunier E, Mestayer C, Broshuis M and Mowszowicz I.
Alterations of expression and regulation of transforming growth factor
beta in human cancer prostate cell lines. J Steroid Biochem Mol Biol
2002; 82(4-5): 297-304.
49.
Bookstein R. Tumor suppressor genes in prostatic oncogenesis. J Cell
Biochem Suppl 1994; 19: 217-223.
50.
Algaba F, Trias I, Santinelli A and Montironi R. TP53 in urologic tumors.
Anal Quant Cytol Histol 2003; 25(3): 123-130.
51.
Whitaker HC and Neal DE. RAS pathways in prostate cancer - mediators
of hormone resistance? Curr Cancer Drug Targets 2010; 10(8): 834-839.
52.
Keller ET, Fu Z, Yeung K and Brennan M. Raf kinase inhibitor protein: a
prostate cancer metastasis suppressor gene. Cancer Lett 2004; 207(2): 131-137.
53.
Ittmann MM. Chromosome 10 alterations in prostate adenocarcinoma
(review). Oncol Rep 1998; 5(6): 1329-1335.
54.
Uzoh CC, Perks CM, Bahl A, Holly JM, Sugiono M and Persad RA.
PTEN-mediated pathways and their association with treatment-resistant
prostate cancer. BJU Int 2009; 104(4): 556-561.
55.
Dhawan P, Singh AB, Ellis DL and Richmond A. Constitutive activation of Akt/
protein kinase B in melanoma leads to up-regulation of nuclear factor-kappaB
and tumor progression. Cancer research 2002; 62(24): 7335-7342.
56.
Registo oncológico 2010. IPO Porto 2012
57.
Fresno Vara JA, Casado E, de Castro J, Cejas P, Belda-Iniesta C and
Gonzalez-Baron M. PI3K/Akt signalling pathway and cancer. Cancer
Treat Rev 2004; 30(2): 193-204.
44.
u H, Goel V and Haluska FG. PTEN signaling pathways in melanoma.
W
Oncogene 2003; 22(20): 3113-3122.
59.
Denning MF. Specifying protein kinase C functions in melanoma.
Pigment cell & melanoma research 2012; 25(4): 466-476.
60.
Oka M and Kikkawa U. Protein kinase C in melanoma. Cancer metastasis
reviews 2005; 24(2): 287-300.
58.
eck JE, Lombardi CA, Meyers TJ, Cockburn M, Wilhelm M and Ritz B.
H
Perinatal characteristics and retinoblastoma. Cancer causes & control:
CCC 2012; 23(9): 1567-1575.
62.
Tamrakar S, Rubin E and Ludlow JW. Role of pRB dephosphorylation
in cell cycle regulation. Front Biosci 2000; 5: D121-137.
63.
Imai MA, Oda Y, Oda M, Nakanishi I and Kawahara E. Overexpression
of E2F1 associated with LOH at RB locus and hyperphosphorylation
of RB in non-small cell lung carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol
2004; 130(6): 320-326.
64.
Lee EY, To H, Shew JY, Bookstein R, Scully P and Lee WH. Inactivation
of the retinoblastoma susceptibility gene in human breast cancers.
Science 1988; 241(4862): 218-221.
65.
Henley SA, Francis SM, Demone J, Ainsworth P and Dick FA. A cancer
derived mutation in the retinoblastoma gene with a distinct defect
for LXCXE dependent interactions. Cancer cell international 2010; 10: 8.
66.
Rao RD and Cobleigh MA. Adjuvant endocrine therapy for breast
cancer. Oncology (Williston Park) 2012; 26(6): 541-547, 550, 552.
67.
Hadfield KD and Newman WG. Pharmacogenetics of aromatase inhibitors.
Pharmacogenomics 2012; 13(6): 699-707.
68.
Jordan VC. Antiestrogenic and antitumor properties of tamoxifen in
laboratory animals. Cancer treatment reports 1976; 60(10): 1409-1419.
69.
Krell J, Januszewski A, Yan K and Palmieri C. Role of fulvestrant in the
management of postmenopausal breast cancer. Expert Rev Anticancer
Ther 2011; 11(11): 1641-1652.
70.
Fedele P, Calvani N, Marino A, et al. Targeted agents to reverse resistance
to endocrine therapy in metastatic breast cancer: where are we now
and where are we going? Crit Rev Oncol Hematol 2012; 84(2): 243-251.
71.
Gui T and Shen K. The epidermal growth factor receptor as a therapeutic
target in epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol 2012; 36(5):
490-496.
72.
Brollo J, Curigliano G, Disalvatore D, et al. Adjuvant trastuzumab
in elderly with HER-2 positive breast cancer: a systematic review of
randomized controlled trials. Cancer Treat Rev 2013; 39(1): 44-50.
73.
Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal
hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med
2012; 366(6): 520-529.
61.
S onnemann J, Gange J, Kumar KS, Muller C, Bader P and Beck JF.
Histone deacetylase inhibitors interact synergistically with tumor
necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) to induce
apoptosis in carcinoma cell lines. Invest New Drugs 2005; 23(2):
99-109.
75.
Levitzki A and Klein S. Signal transduction therapy of cancer. Mol
Aspects Med 2010; 31(4): 287-329.
74.
Revista Portuguesa de Oncologia | agosto 2013 – 2: 31-37 | 37
Revista Portuguesa de Oncologia
caso
clínico
Conflitos de Interesse
A médica Dra. Carolina Dutra é speaker dos seguintes laboratórios: Merck, Astra-Zenica e MSD. Os demais autores não possuem nenhum conflito de interesse a declarar.
Data de Submissão: 7 de março de 2013
Data de Aceitação: 25 de março de 2013
Autores
Karolinny Borinelli de A. Moura1, Carolina Dutra2,
Marta Vainchenker3, João Norberto Stavale4
Instituições
1.
Acadêmica de Medicina da Univ. Federal de Santa
Catarina (UFSC). Florianópolis (SC), Brasil.
2.
Médica oncologista clínica do Centro de Pesquisas
Oncológicas (CEPON). Florianópolis (SC), Brasil.
3.
Médica especialista em anatomia patológica e
citologia pela Univ. Federal de S. Paulo (UNIFESP).
Médica patologista do Centro de Pesquisas
Oncológicas (CEPON). Florianópolis (SC), Brasil.
4.
Médico patologista e professor associado livre docente
do Depart. de Anatomia patológica da Escola Paulista
de Medicina/UNIFESP, S. Paulo (SP) – Brasil.
Filiação
Centro de Pesquisas Oncológicas (CEPON) e na
Univ. Federal de Santa Catarina (UFSC), Brasil.
Correspondência
Karolinny B. A. Moura e Carolina Dutra. Centro de Pesquisas Oncológicas (CEPON) – Rodovia Ademar Gonzaga, SC 404 Km 0,5- Itacorubi. Florianópolis (SC), Brasil.
CEP:88034-000. Telefone (+55) (48) - 33311502. E-mails: [email protected],[email protected]
Financiamento
Próprio.
Agradecimentos
Centro de Pesquisas Oncológicas (CEPON), Univ.
Federal de Santa Catarina (UFSC) e Univ.Federal de
S. Paulo (UNIFESP).
38
Revista Portuguesa de Oncologia
Hemangiopericitoma intracraniano com
evolução para Sarcoma fusocelular de
alto grau: relato de caso
Intracranial Hemangiopericytoma with progression to highgrade fusocellular sarcoma: a case report
Resumo
Introdução: O hemangiopericitoma (HPC) é uma rara neoplasia mesenquimal maligna, cuja origem
é os pericitos. HPC intracraniano é ainda mais raro e corresponde a menos 1% dos tumores do SNC.
Caso Clínico: Paciente, masculino, 51 anos, iniciou com forte cefaleia na região parietal direita.
O exame de TC revelou, nesta região, tumoração de 6cm no maior diâmetro, biopsiada,
revelando um padrão compatível com hemangiopericitoma. Realizou-se, ressecção cirúrgica
subtotal do tumor e radioterapia adjuvante, com 200cGy/dia. Após cinco anos, o paciente
referiu forte cefaleia e alterações visuais. A TC revelou lesão tumoral em mesma topografia.
A biópsia da lesão mostrou-se compatível com um sarcoma fusocelular de alto grau. Com o
tratamento cirúrgico, obteve-se ressecção total do tumor. Atualmente, o paciente está em
seguimento e encontra-se assintomático.
Discussão: O HPC é uma rara neoplasia com incomum sítio primário no SNC. Uma recente revisão
sistemática revelou 563 de HPC descritos na literatura. A imuno-histoquímica é de fundamental
importância, principalmente por distinguir o HPC de seus principais diagnósticos diferenciais.
A raridade da doença e poucas diretrizes sobre seu manejo têm dificultado o estabelecimento de
parâmetros conclusivos que permitam a adequada avaliação prognóstica e conduta terapêutica.
Palavras-chave: Hemangiopericitoma, neoplasias, metástase neoplásica, recidiva, imuno-histoquímica.
Abstract
Background: Hemangiopericytoma (HPC) is a rare malignant mesenchymal neoplasm, whose
origins are pericytes. Intracranial HPC is even rarer and accounts for less than 1% of CNS tumors.
Case report: Patient, male, aged 51, began with strong headache in the right parietal
region. The CT scan revealed in this region, a lesion - whose largest diameter is 6cm -,
biopsied, revealing a pattern consistent with hemangiopericytoma. Thus, the tumor
suffered subtotal resection and adjuvant radiotherapy, with 200cGy/dia. After 5 years,
the patient complained of strong headaches and visual changes. A CT scan revealed a
tumor in the same topography. Biopsy of the lesion was compatible with a high grade
fusocellular sarcoma. With surgical treatment, we obtained total resection of the tumor.
Currently, the patient has been followed and is asymptomatic.
Discussion: The HPC is a rare neoplasm with unusual primary site within the CNS. A recent
systematic review revealed 563 of HPC reported. Immunohistochemistry is of fundamental
importance, especially for distinguishing the main differential diagnoses. The rarity of the
disease and few guidelines about its management are frontiers that difficult the establishment
of parameters that allow proper conclusive prognostic and therapeutic.
Keywords: Hemangiopericytoma, neoplasms, neoplasm metastasis, recurrence, immunohistochemistry.
Introdução
O hemangiopericitoma (HPC) é uma rara neoplasia mesenquimal maligna,
cuja origem são os pericitos localizados ao redor de capilares sanguíneos
e vênulas pós-capilares. O tumor tem como sítio primário as regiões da
cabeça e do pescoço, tronco, pele, cavidade oral, retroperitônio e, mais
comumente, acomete o sistema musculoesquelético e a pele1. A origem
primária do HPC em região intracraniana é ainda mais rara, a qual corresponde a menos 1% dos tumores do sistema nervoso central (SNC) e 3
a 4% de todos os tumores meníngeos2.
Os sarcomas, por sua vez, são neoplasias malignas de origem mesenquimal
e constituem um grupo vasto e heterogêneo de tumores, tanto sob aspectos
histopatológicos, como em relação ao seu comportamento clínico-biológico1. Também constitui um tipo neoplasia maligna incomum, e, quando
localizado no parênquima cerebral, é considerado ainda mais raro3,5.
No presente artigo, relata-se um raro caso de neoplasia maligna. A correlação clínica, radiológica e anatomo-patológica permitiu concluir que se
tratava de um hemangiopericitoma. Após sete anos sem sinais de doença,
houve evolução do quadro para um sarcoma.
Caso Clínico
Durante o mês março de 2005, um paciente, masculino, 44 anos, iniciou
com cefaleia de intensidade forte e progressiva, pulsátil, em região parietal
direita. O exame de tomografia computadorizada (TC) de crânio foi solicitado e revelou tumoração nesta região medindo 6 x 4 x 3 cm, melhor
analisada via Ressonância Magnética (RNM) de crânio (Figura 1). A lesão
foi biopsiada e a sua avaliação anatomopatológica e imuno-histoquímica
demonstrou um padrão de células epitelioides e ovóides com núcleos vesiculosos, justapostas com rica trama vascular. Havia 10 mitoses/10CEA, focos
de necrose e expressão positiva para vimentina, EMA, fator VIII, CD34, e
negativa para AE1/AE3 e GEAP. Tal padrão celular e seus marcadores celulares são compatíveis com hemangiopericitoma, neste caso, de localização
intracraniana. Realizou-se, então, ressecção cirúrgica subtotal do tumor
e radioterapia adjuvante localizada em encéfalo, com 200cGy em cada
uma das 27 sessões, de 15/12/2005 a 30/01/2006.
O paciente, durante praticamente 7 anos, não apresentou sinais de atividade de doença, até que, no final de 2011, voltou a referir cefaleia de
intensidade forte em mesma localização. Em fevereiro de 2012, o paciente
apresentou perda visual e diplopia, ambas no olho esquerdo. TC e RNM de
crânio foram realizadas e evidenciaram focos gasosos e hiperatenuantes
(hemáticos) onde anteriormente se observava tumoração. Identificou-se,
ainda, nova lesão cerebral em mesma topografia - região parietal direita - com
efeito de massa e pequeno foco de leve realce, medindo 1,5 x 0,8 cm (Figura 2). Há
leve desvio da linha média e assimetria dos ventrículos laterais por efeito
compressivo de um edema parenquimatoso perilesionar. A partir disso,
realizou-se excisão desta lesão. A análise patológica deste material evidenciou um padrão de células fusiformes dispostas em múltiplas direções
com núcleos alongados e hipercromáticos, havendo 20 mitoses/10CGA
e diversos focos de necrose. O padrão descrito é compatível com sarcoma
Figura 1: Presença de lesão expansiva em região parietal direita.
Figura 2: Nova lesão tumoral em mesma topografia
fusocelular de alto grau, com atual desdiferenciação e malignização. Através
de tratamento neurocirúrgico, foi obtida a ressecção total do tumor. A
Tomografia computadorizada (TC) e Ressonância magnética nuclear (RNM)
Revista Portuguesa de Oncologia | agosto 2013 – 2: 38-41 | 39
Revista Portuguesa de Oncologia
de crânio pós-operatória de controle, revelou ausência de áreas hemorrágicas ou outras alterações sugestivas de doença remanescente, sem haver
compressão de estruturas adjacentes. Não foi realizada a radiocirurgia, já
que o leito tumoral ainda persistia com edema volumoso e irregular, o que
prejudicaria a realização deste tratamento. Atualmente, o paciente está em
seguimento e encontra-se assintomático, sem sinais de atividade da doença.
Discussão
O hemangiopericitoma (HPC) é uma rara neoplasia maligna dos pericitos,
que pode acometer inúmeros locais, sendo rara a localização primária
intracraniana6. Uma recente revisão sistemática das publicações sobre HPC
revelou 563 descritos na literatura7. O tumor tende a ocorrer com idade média
de diagnóstico de 43 anos, com discreto predomínio de acometimento para o
sexo masculino em relação ao feminino (1,2:1)8.
O Hemangiopericitoma intracranial costuma apresentar-se com um padrão
agressivo de crescimento tumoral, rica celularidade e vascularização bem
desenvolvida, com tendência a sangramentos. Ossos, fígado e pulmão são
os locais preferenciais para metástases a partir de hemangiopericitomas de
meninge. Quando adjacente ao osso, o HPC tende a ocasionar lesões líticas.
Clinicamente, o paciente manifestar cefaleia, vômitos, deterioração visual,
déficit neurológicos focais. Após o diagnóstico de HPC, a sobrevida mediana
é de 2 anos9.
Mesmo quando ocorre ressecção macroscopicamente completa da neoplasia, são elevadíssimas as taxas de recorrência local e metástases, as quais
ocorrem respectivamente, em até 90% e 65% dos casos, em 15 anos10. Um
estudo sugere que se o maior diâmetro da lesão for maior ou igual a 6 cm, a
recorrência ocorre mais cedo, em comparação àqueles com lesão menor11.
A raridade do HPC tem dificultado o estabelecimento de parâmetros
conclusivos que permitam a adequada avaliação prognóstica. No caso de
HPC do SNC, tem-se uma tendência a correlacionar pior prognóstico e
rápida progressão da doença quando houver taxa mitótica aumentada
(> 5 mitoses/10 CGA), alta celularidade, pleomorfismo nuclear, hemorragia
e necrose9. No caso descrito, a análise patológica do HPC revelou alta taxa de
mitoses (10/10 CGA), pleomorfismo celular e focos de necrose, permitindo,
assim, caracterizá-lo como uma neoplasia de mau prognóstico.
A descrição de poucos casos de HPC na literatura médica reflete-se, também,
na existência de poucas diretrizes para o adequado manejo e tratamento
desta doença.
Atualmente, tende-se a considerar que o manejo desta neoplasia inclui,
como o tratamento de escolha, a excisão cirúrgica completa. A radioterapia
adjuvante tende a ser indicada, nos casos de resseção subtotal e completa,
já que estudos demonstram que tal conduta pode diminuir a progressão
da doença e as taxas de recorrência8. Esta forma de terapia, entretanto, não
mostrou aumentar a sobrevida e até a diminuiu quando a radiação foi
maior que 50Gy7. A quimioterapia, por sua vez, ainda não possui eficácia
claramente definida no tratamento do HPC, contudo alguns estudos
demonstram que ela pode ser uma terapia paliativa nos casos de disseminação metastásica da doença8.
Um melhor prognóstico está relacionado à precoce e correta detecção da
Revista Portuguesa de Oncologia
doença, além das formas terapêuticas de excisão macroscopicamente completa e radioterapia pós-cirúrgica9,12. No relato descrito, apesar de a ressecção
Referências
do tumor ter sido parcial, a radioterapia adjuvante demonstrou-se ser uma
terapia eficaz que permitiu o controle e tratamento do HPC do paciente.
Com relação à análise microscópica, um traço característico do HPC é a rica
rede de reticulina densa que envolve, individualmente, as células tumorais
que são densamente arranjadas e orientadas ao acaso. Formam-se arranjos
vasculares variados e, dentre eles, os chifres de rena (“staghorn patter”):
formação de sinusóides, com contornos e ramificações irregulares9.
No caso descrito, o HPC é radiológica e histologicamente indistinguível
de outras lesões semelhantes que ocorrem nos tecidos moles periféricos.
Assim, o diagnóstico diferencial seguro entre essa neoplasia e os seus
principais diagnósticos diferenciais – meningioma e sarcoma sinovial incluiu cortes histológicos muito bem analisados e, imprescindivelmente, a coloração imuno-histoquímica.
Classicamente, as células tumorais do HPC expressam vimentina, CD34,
CD57 e fator VIIIa. As células tumorais costumam ser negativas para
S-100, CD31 e receptor de progesterona. A negatividade para EMA auxilia,
principalmente, a diferenciar o HPC do meningioma13. Parece existir
uma correlação, ainda não muito bem estabelecida, entre o índice de
proliferação tumoral do HPC - dado pela expressão de ki-67 - e a agressividade dessa neoplasia e sua recidiva precocemente14,15.
No presente relato de caso, houve evolução do quadro para sarcoma fusocelular. Neste contexto, embora a imuno-histoquímica tenha permitido
o correto diagnóstico e conduta para o HPC, no caso desta última lesão
– sarcoma – , a imuno-histoquímica já não se fez mais necessária.
Tal conduta foi adotada baseada no fato de que o manejo terapêutico para
sarcomas cerebrais ainda não possui consenso. Estudos apontam para o
tratamento cirúrgico como sendo o de escolha e o papel da adjuvância
com quimioterapia ou radioterapia ainda não está bem estabelecido16. Os
autores deste artigo acreditam na cirurgia radical como tratamento de
escolha. Sendo assim, não foi realizada a imuno-histoquímica para o
sarcoma, uma vez que não alteraria a conduta para tratamento desta
doença, com cirurgia radical.
É imprescindível considerar a prévia exposição deste paciente à radiação
por meio da radioterapia, realizada para tratamento do hemangiopericitoma, há 7 anos, uma vez que é sabido que a radiação, dentre outros
fatores, podem estar implicados na gênese dos sarcomas16.
1. Kumar V, Fausto N, Abbas A. Robbins e Cotran Patologia: Bases patológicas
das doenças. 8ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010. 1480 p.
2. EMAMI AM, Montaresi A, Tahmasian M, Shobiri E, Torbaghan SS.
Intracranial Hemangiopericytoma compatible to synovial sarcoma.
J Pak Med Assoc. 2010; 60(7): 586-8, 2010.
3.
Patel SG, Shaha AR, Shah JP. Soft tissue sarcomas of the head and
neck: an update. Am J Otolaryngol. 2001;22(1):2-18.
4.
Sturgis EM, Potter BO. Sarcomas of the head and neck region. Curr
Opin Oncol. 2003;15(3):239-52.
5.
Colville RJ, Charlton F, Kelly CG, Nicoll JJ, McLean NR. Multidisciplinary
management of head and neck sarcomas. Head Neck. 2005;27(9):814-24.
6. LOUIS, D.N. et al. In WHO Classification of Tumors of the Central
Nervous System. 4th ed. Lyon, France: WHO, 2007. p. 173-80.
7.
Rutkowski MJ, Sughrue ME, Kane AJ, Aranda D, Mills SA, Barani
IJ, et al. Predictors of mortality following treatment of intracranial
hemangiopericytoma. J Neurosurg. 2010;113:333–339.
8.
Soyuer, S., Chang, E. L., Selek, U., McCutcheon, I. E. and Maor, M.
H. (2004), Intracranial meningeal hemangiopericytoma: The role of
radiotherapy. Cancer, 100: 1491–1497
9.
Tzuu-Yuan H. Intracranial hemangiopericytoma : Diagnosis, treatment
and outcome. Chinese Med .J 2002; 65(7):305-06.
10.
Vuorinen V, Sallinen P, Haapasalo H, Visakorpi T, Kallio M, Jaaskelainen
J. Outcome of 31 intracranial hemangiopericytomas: poor predictive
value of cell proliferation indices. Acta Neurochir 1996;138:1399-408.
utkowski MJ, Jian BJ, Bloch O, Chen C, Sughrue ME, Tihan, et al.
R
Intracranial hemangiopericytoma. Cancer, 2012; 118: 1628–1636.
12.
R UTKOWSKI, M.J. et al. Management of recurrent intracranial
hemangiopericytoma. J Clin Neurosci. 2011; 18(11):1500–04.
13.
E spat, N. J., Lewis, J. J., Leung, D., Woodruff, J. M., Antonescu,
C. R., Shia, J. and Brennan, M. F. Conventional hemangiopericytoma.
Cancer. 200; 95: 1746–1751
14.
Vuorinen V, Sallinen P, Haapasalo H, Visakorpi T, Kallio M, Jaaskelainen
J. Outcome of 31 intracranial hemangiopericytomas: poor predictive
value of cell proliferation indices. Acta Neurochir. 1996; 138:1399-408
15. Kowalski PJ, Paulino AFG. Proliferation index as a prognostic marker in
hemangiopericytoma of the head and neck. Head Neck. 2001;23:492–6
16. Davidson T, Westbury G., Harmer CL. Radiation-induced soft-tissue
sarcoma. Br J Surg. 1986; 73: 308–309.
17.
Ueda M, Otsuka M, Hatakenaka M. MR imaging findings of uterine
endometrial stromal sarcoma: differation from endometrial carcinoma.
Eur Radiol. 2001; 11: 28-33
18.
Oliveria AM, Scheithauer BW, Salomao DR, Parisi JE, Burger PC, Nascimento
AG. Primary sarcomas of the brain and spinal cord: a study of 18 cases.
Am J Surg Pathol, v. 26, n. 8, p. 1056-63, 2002.
11.
Ainda com relação aos sarcomas cerebrais, de um modo geral, a maioria
dos tumores mesenquimais são supratentoriais e os subtipos de sarcoma
estão correlacionados a locais específicos do cérebro. Histologicamente,
a lesão, quando de alto grau, costuma demonstrar focos de hemorragia e
necrose17 – conforme ocorreu no caso descrito pelos autores.
Os sarcomas intracranianos costumam ser tumores muito agressivos,
com múltiplas recidivas e frequentes metástases em sítios tanto intra
quanto extracranianos. Uma série de 18 casos da Mayo Clinic revelou
sobrevida de 5 anos em 28% para tumores de alto grau e 83% para os de
baixo grau18.
Os sarcomas podem indicar uma pior evolução do hemangiopericitoma
e, por si sós, representarem prognóstico ruim. Apesar desse fato, o relato
descrito apresentou desfecho clínico-cirúrgico favorável, com sucesso
terapêutico através da obtenção da ressecção completa do tumor.
40 | Karolinny Borinelli de A. Moura et al. | Hemangiopericitoma intracraniano com evolução para Sarcoma fusocelular de alto grau
Revista Portuguesa de Oncologia | agosto 2013 – 2: 38-41 | 41
Revista Portuguesa de Oncologia
Revista Portuguesa de Oncologia
Caso Clínico
caso
clínico
Conflitos de Interesse
Os autores declaram ausência de conflito
de interesses.
Data de Submissão: 22 de março de 2013
Data de Aceitação: 25 de março de 2013
Autores
André Correia; Adriana Franco; Filomena Sousa;
Fazila Mahomed
Tumor Uterino – Um diagnóstico
histológico inesperado
Uterine Tumor – An unexpected histologic diagnosis
Resumo
O útero pode ser acometido por vários tumores benignos ou malignos. Cerca de um quarto das
mulheres em idade reprodutiva têm alterações clínicas secundárias a leiomioma, no entanto,
estima-se que a sua prevalência seja superior. Os tumores malignos são frequentemente subvalorizados pré-operatoriamente, constituindo um achado operatório. Os autores apresentam
o caso clínico de uma doente de 46 anos submetida a histerectomia por suspeita clínica e
ecográfica de leiomioma uterino. O diagnóstico final foi sarcoma do estroma endometrial e
com envolvimento anexial. A sua abordagem terapêutica não é consensual entre os autores
e é discutida neste artigo.
Palavras-chave: leiomioma uterino; sarcoma do estroma endometrial
Instituições
Serviço de Ginecologia/Obstetrícia – Hospital D.
Estefânia (Centro Hospitalar de Lisboa Central),
Lisboa, Portugal
Filiação
Serviço de Ginecologia/Obstetrícia – Hospital D.
Estefânia (Centro Hospitalar de Lisboa Central)
Correspondência
André Reis Correia
[email protected]; 933754504
Rua José Maria Nicolau Nº4 5ºA, 1500-374 Lisboa
Abstract
The uterus can be affected by benign or malignant tumors. Approximately one quarter of
women has clinical symptoms secondary to leiomyoma; however, it´s estimated that its prevalence is superior. Malignant processes are often undervalued, and constitute a post-operative
finding. Authors present a case of a 46 years old woman who underwent a hysterectomy by a
preoperative clinical and sonographic suspicious of uterine leiomyoma. However, final diagnosis
was endometrial stromal sarcoma with adnexal involvement. Its therapeutic approach is not
consensual between authors and is discussed in this article.
Keywords: uterine leiomyoma; endometrial stromal sarcoma
Mulher de 46 anos, raça branca, enviada pelo médico assistente à consulta
de ginecologia por um quadro de menometrorragias com três meses
de evolução, no contexto de suspeita ecográfica de leiomioma uterino
intramural/subseroso com 58mm de maior eixo. Como antecedentes
pessoais, destacava-se uma miomectomia laparotómica dez anos antes.
À data da observação, apresentava mucosas descoradas e à palpação
bimanual, detectou-se um útero globoso, de consistência dura e superfície
irregular, em relação com a suspeita ecográfica prévia. Portadora de
hemograma com hemoglobina de 8,9 g/dL.
Repetiu a ecografia pélvica a nível hospitalar, destacando-se: útero com
118x68x87mm, endométrio não espessado (6mm), 2 formações nodulares
miometriais sugestivas de leiomiomas intramural/subseroso e intramural
com 22 e 58mm, respectivamente. Ao nível anexial direito, formação quística
pura com 30mm.
Submetida a histerectomia vaginal assistida por laparoscopia: macroscopicamente, útero deformado por suposta transformação miomatosa
(peso 290g) e anexos aparentemente normais.
Exame histológico da peça operatória: neoplasia infiltrativa limitada
ao corpo uterino, que não ultrapassava a metade externa do miomério,
observando-se áreas de invasão vascular - alterações sugestivas de Sarcoma
do Estroma Endometrial (SEE).
Realizou subsequentemente RMN abdomino-pélvica não se documentando
doença metastática; marcadores tumorais (CA 125 e CEA) não elevados.
Após discussão multidisciplinar, a doente foi re-operada: macroscopicamente não foram detectadas alterações sugestivas de doença extra-uterina;
procedeu-se a salpingo-ooforectomia bilateral laparoscópica. Por seu turno,
o exame histológico confirmou a presença de metástase de SEE no ovário
esquerdo (14mm) e envolvimento linfático do meso-ovário e meso-salpinge
ipsilateral. A nível anexial direito, trompa com invasão vascular linfática.
No lavado peritoneal, foram detectadas células neoplásicas. Perante estes resultados anatomopatológicos, a doente foi submetida a terapêutica adjuvante
com radioterapia pélvica externa e braquiterapia; decorridos oito meses desde
a última intervenção cirúrgica, encontra-se clinicamente estável e sem sinais
de recorrência.
O tratamento cirúrgico gold standard é a histerectomia total extra-fascial
e tem também sido recomendada a salpingo-ooforectomia bilateral uma vez
que se trata de uma neoplasia hormono-sensível1. O papel da linfadenectomia
pélvica é incerto e mais estudos são necessários para definir estratégias; habitualmente perante a presença de nódulos macroscopicamente suspeitos, deve
proceder-se à respectiva linfadenectomia2.
No caso apresentado, a doente foi inicialmente submetida a histerectomia
total, mas dado o resultado histológico, procedeu-se posteriormente à
salpingo-ooforectomia bilateral. Durante este procedimento, macroscopicamente não se constatou a presença de doença metastática, vindo corroborar
os resultados imagiológicos prévios da RMN. O estudo anatomopatológico da
peça operatória confirmou o seu envolvimento anexial, pelo que em termos
de estadiamento, a doença encontrava-se no estadio IIA (FIGO 2009).
No que se refere à terapêutica adjuvante, os dados são limitados. Ao
contrário da radioterapia, a hormonoterapia é a terapêutica adjuvante
mais consensual entre os autores. No caso exposto, foi decidido iniciar
radioterapia pélvica, o que vai de encontro à opinião de alguns peritos,
por considerarem que deve ser utilizada em estadio superior ao I3. Em
mais de 80%, os SEE têm receptores para estrogénios, progesterona ou
ambos, pelo que a utilização de hormonoterapia tem sido recomendada.
Os dados disponíveis favorecem a utilização de progestativos, análogos
da GnRH ou inibidores da aromatase, habitualmente durante 5 anos4.
No caso apresentado, a doente terminando a radioterapia, tem indicação de
prosseguir a terapêutica médica com recurso a hormonoterapia. Habitualmente são utilizados os inibidores da aromatase por status pós-menopausa.
Os SEE têm um prognóstico favorável, no entanto altamente dependente
do estadiamento à altura do diagnóstico. A taxa de sobrevivência aos 5 e
10 anos para o estadio I é de 98 e 89%, respectivamente. Nos estadios III
e IV, a taxa de recorrência é de 76% e a de sobrevivência de 66%5 (5 anos).
Neste caso, a presença de invasões vasculares poderá ser considerada um
factor de pior impacto.
Referências
1.
ue WC, Cheung AN. Endometrial stromal sarcoma of uterus. Best
X
Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2011; 25:719-32.
emarzadeh S, Mundt A, Plaxe SC. Uterine sarcoma: staging and treatment.
M
Available at: UpToDate (Accessed on July 15, 2012).
3.
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. Available
at: www.nccn.org (Accessed on May 15, 2012).
4.
Reich O, Regauer S. Hormonal therapy of endometrial stromal sarcoma.
Curr Opin Oncol 2007; 19:347-352.
5.
Chang KL, Crabtree GS, Lim-Tan SK et al. Primary uterine endometrial
stromal neoplasms. A clinicopathologic study of 117 cases. Am J Surg
Pathol 1990; 14: 415–438.
2.
Introdução
Os sarcomas do estroma endometrial são tumores malignos raros, mas de comportamento indolente. Surgem habitualmente em faixas etárias mais jovens e dada a sua apresentação clínica
inespecífica, são frequentemente subvalorizados. A sua abordagem inicial é cirúrgica, mas não
é consensual entre os autores, assim como os tratamentos adjuvantes.
Neste artigo, os autores apresentam um caso de diagnóstico inesperado de sarcoma do estroma
endometrial, no contexto de suspeita clínica e imagiológica de leiomioma uterino.
42
Discussão
Os SEE são tumores uterinos raros, constituindo menos de 0,5% de todas
as neoplasias malignas do útero. O seu comportamento clínico é habitualmente indolente.
No caso exposto, a inespecificidade da apresentação clínica e atendendo à
idade da doente, ao antecedente de miomectomia e inexistência de outras
patologias associadas, a hipótese clínica mais provável seria a de leiomioma
uterino. Em termos imagiológicos, manteve-se a mesma suspeita e foi
concordante em todas as ecografias realizadas. Efectivamente, num serviço
de ginecologia, este é o tumor uterino mais frequente e motivo de milhares
de cirurgias realizadas anualmente em todo o mundo. O diagnóstico
diferencial pré-operatório com sarcoma uterino é difícil, dada a falta de
sensibilidade dos meios imagiológicos.
Revista Portuguesa de Oncologia | agosto 2013 – 2: 42-43 | 43
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