UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO-SENSU MESTRADO EM NEUROLOGIA FATORES DE RISCO EM ESCLEROSE MÚLTIPLA: ESTUDO CASO-CONTROLE EM PACIENTES DO PROJETO ATLÂNTICO SUL, RIO DE JANEIRO, BRASIL KÁTIA REGINA PENHA DA SILVA Profa. Dra. Regina Maria Papais Alvarenga ORIENTADORA Rio de Janeiro, RJ – Brasil 2005 Livros Grátis http://www.livrosgratis.com.br Milhares de livros grátis para download. UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO-SENSU MESTRADO EM NEUROLOGIA Dissertação apresentada ao término do Curso de Pós-Graduação Stricto-Sensu em Neurologia, Área de Concentração Neurociências, do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro UNIRIO, como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre. Rio de Janeiro, RJ – Brasil 2005 II SILVA, Kátia R. P. Fatores de risco em esclerose múltipla: estudo caso-controle em pacientes do Projeto Atlântico Sul, Rio de Janeiro, Brasil. Rio de Janeiro, UNIRIO, Faculdade de Medicina, 2005. Tese: Mestre em Medicina (Neurologia) 1. Fatores de risco 2. Esclerose Múltipla 3. Projeto Atlântico Sul 4.Teses I. UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO II. TÍTULO UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO-SENSU MESTRADO EM NEUROLOGIA FATORES DE RISCO EM ESCLEROSE MÚLTIPLA: ESTUDO CASO-CONTROLE EM PACIENTES DO PROJETO ATLÂNTICO SUL, RIO DE JANEIRO, BRASIL Por KÁTIA REGINA PENHA DA SILVA Dissertação de Mestrado BANCA EXAMINADORA Prof. Dr. Ciro João Bertoli Prof. Dr. Luiz Cláudio Thuler Profa. Dra. Regina Maria Papais Alvarenga Conceito:............................ Rio de Janeiro, RJ – Brasil, 2005 III AGRADECIMENTOS • Agradeço à Santíssima Trindade e à Maria Santíssima que me deram oportunidade e me conduziram com saúde, graça e sabedoria. Muito obrigada. • Ao meu marido Alcir Goulart e ‘as minhas filhinhas Stephanie e Raphaela ofereço o meu amor para compensar os momentos difíceis e as ausências. • Agradeço ao meu pai Sevy José da Silva (in memoriam) e a minha mãe Maria Teresa Oliveira Silva que não mediram esforços para que todos os meus sonhos acontecessem. • À mestra e amiga Professora Regina Maria Papais Alvarenga, a quem devo grande parte do que sei e com quem tenho certeza de que ainda há muito a aprender e ao Professor Hélcio Alvarenga que sempre demonstrou paciência comigo; meu carinho, minha gratidão e meu respeito. • Ao Professor Alcir Francisco da Silva, que me transmitiu conhecimentos científicos e experiências adquiridas no decorrer de sua vida profissional, incentivando-me na prática da Neurologia Pediátrica. Muito obrigado por todos esses anos de aprendizado e amizade. • Às minhas irmãs, Cláudia, Cássia e Karla que sempre estiveram ao meu lado e me apoiaram nos momentos especiais de luta. • Agradeço ‘a minha sogra Cléia que me auxiliou com as crianças e ao meu cunhado Alexandre que não me deixou desistir. Aos amigos que me ajudaram com seu apoio e orações, especialmente Padre Djalma Lopes e Dom Augusto. • Aos meus colegas, hoje amigos, que compuseram um grupo inesquecível no curso de Pós-Graduação e aos demais professores da disciplina de Neurologia, pela incansável presteza com que me orientaram no decorrer do curso. • Agradeço ao Dr. Óscar Fernández e sua filha Victoria, aos funcionários do Hospital de Clínicas Sul, especialmente Dr. Ronaldo, Dr. Keffel e Dra. Denise, ‘a Sílvia Mazeliah, ao Dr. Ciro João Bertoli e ao Dr. George Eliani o auxílio recebido nas diferentes etapas de elaboração da tese. • Agradeço por fim ‘a colaboração dos pacientes com EM e seus amigos e ao apoio científico do Grupo Sanofi-Aventis. IV EPÍGRAFE “Eu te louvo, ó Pai, Senhor do Céu e da terra, porque ocultastes estas coisas aos sábios e doutores e as revelaste aos pequeninos.” (Mat 11,25) “Minha alma engrandece o Senhor, e meu espírito exulta em Deus em meu Salvador...” (Luc 1,46) V ÍNDICE DE FIGURAS • Figura III.1. Critérios de Poser et al (1983) para diagnóstico de EM ........................................................ 10 • Figura III.2. Critérios de ressonância magnética do crânio adotados como evidência da disseminação das lesões no espaço.......................................................................................... 11 • Figura III.3. Critérios diagnósticos para Esclerose múltipla progressiva primária ..................................... 12 • Figura V.1. Tabela representando a estatística descritiva das idades cronológicas e de início da doença ....................................................................................................................... 16 • Figura V.2. Tabela demonstrativa da freqüência das formas clínicas da Esclerose Múltipla .................... 17 • Figura V.3. Representação gráfica das formas clínicas da Esclerose Múltipla .......................................... 17 • Figura V.4. Tabela apresentando a relação da forma clínica da EM com a presença de alteração urinária ...................................................................................................................... 18 • Figura V.5. Gráfico com a freqüência de sintomas presentes no início da Esclerose Múltipla .................. 18 • Figura V.6. Tabela comparativa de alterações urinárias no início da doença e no momento da entrevista ............................................................................................................. 19 • Figura V.7. Tabela com a freqüência de sintomas urinários em 61 pacientes com Esclerose Múltipla ................................................................................................................... 20 • Figura V.8. Gráfico com as proporções de sintomas urinários em 61 pacientes com Esclerose Múltipla ................................................................................................................... 21 • Figura V.9. Tabela com a classificação do FS urinário dos pacientes ........................................................ 21 • Figura V.10. Gráfico da classificação do FS urinário (N=61) .................................................................... 22 • Figura V.11. Tabela com os resultados da avaliação urodinâmica ............................................................. 23 • Figura V.12. Gráfico demonstrativo do resultado da avaliação urodinâmica ............................................. 23 • Figura V.13. Tabela demonstrando a relação das alterações urinárias e características analisadas ........... 24 • Figura VI.1. Gráfico demonstrando grau de alteração do FS relacionado ao tempo de evolução da doença .................................................................................................................................. 27 • Figura VI.2. Tabela representando as estatísticas descritivas do tempo de doença em pacientes com esclerose múltipla, segundo FS urinário na consulta ...................................... 27 • Figura VI.3. Gráfico Box Plot demonstrando a alteração do FS urinário com o Tempo de evolução ....... 28 VI LISTA DE ABREVIATURAS SNC – Sistema nervoso Central EM - Esclerose Múltipla FS – Sistema Funcional LPP – Leak Point Pressure –pressão de perda do detrusor EAS – exame de elementos anormais e sedimentos urinários EM-SR – esclerose múltipla forma clínica surto-remissão EM-PP - esclerose múltipla forma clínica progressiva primária EM-PS – esclerose múltipla forma clínica progressiva secundária EM-Psu – esclerose múltipla forma clínica progressiva surto VII RESUMO OBJETIVOS: a freqüência da Esclerose Múltipla (EM) no Brasil e em outros países da América do Sul vem aumentando na última década. O objetivo deste estudo casocontrole em pacientes com EM do Projeto Atlântico Sul (Rio de Janeiro) foi estudar os antecedentes pessoais, patológicos e familiares, que poderiam ser potenciais fatores de risco da doença. MÉTODOS: no período de Outubro de 1996 a Janeiro de 1998 foram selecionados aleatoriamente, no Rio de Janeiro, pacientes atendidos no Serviço de Neurologia do Hospital da Lagoa e protocolados no Projeto Atlântico Sul. Apenas a forma clinicamente definida segundo Poser e cols.(1983) foi aceita como critério de inclusão. A amostra final consistiu de 81 pacientes EM e 81 controles (amigos e vizinhos não relacionados) pareados por sexo, idade e naturalidade. Os pacientes e controles foram entrevistados pela autora utilizando um questionário padronizado que incluía fatores: geográficos (clima, tempo, solo, altitude, longitude, estações do ano, topografia e latitude); demográficos (idade, sexo, raça, moradia antes e após a idade de 16 anos, estado civil, educação, ocupação, insalubridade, nacionalidade, naturalidade, local de nascimento dos antepassados, idade de início da doença); biológicos (cor dos olhos, antepassados estrangeiros, doenças, consangüinidade, número de irmãos e filhos, parto, número do paciente na família, tipo de sangue e fator Rh); sócio-culturais ( tipo de aleitamento, antecedentes de enfermidades virais, cirurgias, anestesia, trauma encefálico e medular, contato com animais domésticos e selvagens, picada de insetos, tipo de habitação, higiene, saneamento, uso de medicamentos, uso de drogas, transfusão de sangue e derivados, agravos emocionais, dieta, imunização, tabagismo, etilismo) previamente identificados em outras pesquisas como possíveis fatores de risco para a EM. Para identificar diferenças significativas entre os pacientes e controles foram feitos testes de hipóteses com nível de significância de 0.05. As diferenças entre os grupos foram consideradas significativas quando o p valor dos testes foi menor ou igual a 0.05. RESULTADOS: os pacientes relataram uma freqüência elevada de antecedentes de ingestão de fígado animal (p= 0), imunização anti-rábica (p= 0.016), anestesia peridural (0.039), tabagismo (p= 0.028) e diferença significativa no tipo de sangue AB (p= 0.011).Os controles apresentaram maior freqüência de antecedentes de trabalho insalubre (p= 0.001), ingestão de bebidas alcoólicas (p= 0) e conhecimento de outras pessoas com EM fora do hospital (0.036). CONCLUSÃO: estes fatores podem participar no aumento da freqüência da doença em países como o Brasil, tradicionalmente considerado como uma área de baixa prevalência. VIII ABSTRACT BACKGROUND/AIMS: Among the most intriguing aspects on the behavior of MS is its peculiar racial distribution. Considering the lack of research on risk factors for MS in mixed-race populations living in tropical regions we evaluated potential geographical, demographic, biological, social and cultural risk factors for the development of multiple sclerosis in Brazilian patients from Rio de Janeiro. METHODS: A case control study was carried out, including 81 patients from the Neurology Service at Hospital da Lagoa, in Rio de Janeiro, and 81 paired controls. A standardized questionnaire containing demographic, social and cultural variables, medical history and family history was employed. Statistical analysis was based on descriptive statistics and conditional logistic regression models using the software SPSS for Windows. RESULTS: Patients with antecedents of immunization (OR= 16.2; 95% CI= 2.3 115.2), smokers (OR= 7.6; 95% CI= 2.1 – 28.2), single (OR= 4.7; 95% CI= 1.4 – 15.6) and with history of ingestion of animal brain (OR= 3.4; 95% CI= 1.2 – 9.8) had a much higher risk of developing MS than the others. CONCLUSIONS: Results of this study can contribute to a better awareness of multiple sclerosis’s epidemiological characteristics in Brazilian patients. IX SUMÁRIO RESUMO ....................................................................................................................................... VIII ABSTRACT ................................................................................................................................... IX 1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................................... 1 2. OBJETIVO ................................................................................................................................ 6 3. REVISÃO DE LITERATURA .................................................................................................. 7 3.1. Esclerose Múltipla ............................................................................................................... 7 3.1.1. Anatomia patológica ...................................................................................................... 8 3.1.2. Fisiopatologia e patogênese ........................................................................................... 9 3.1.3. Características clínicas e paraclínicas ............................................................................ 11 3.1.4. Tratamento ..................................................................................................................... 15 3.2. Fatores de Risco ................................................................................................................... 15 3.2.1. Fatores geográficos ....................................................................................................... 19 3.2.2. Fatores demográficos .................................................................................................... 24 3.2.3. Fatores biológicos ......................................................................................................... 27 3.2.4. Fatores sócio-culturais .................................................................................................. 27 3.3. Estudos Retrospectivos ......................................................................................................... 55 4. PACIENTES E MÉTODOS ...................................................................................................... 62 4.1. Desenho do estudo ................................................................................................................ 62 4.2. Área de Abrangência ............................... ............................................................................ 62 4.3. Seleção de pacientes ............................................................................................................. 62 4.4. Metodologia .......................................................................................................................... 63 4.5. Análise estatística ...... .......................................................................................................... 65 5. RESULTADOS ...... .................................................................................................................. 66 6. DISCUSSÃO ...... ...................................................................................................................... 80 7. CONCLUSÃO ...... .................................................................................................................... 85 8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...... ................................................................................ 86 ANEXOS ...... ................................................................................................................................ 97 APÊNDICE ...... ............................................................................................................................. 100 X 1- INTRODUÇÃO A esclerose múltipla (EM) é a principal doença desmielinizante primária do sistema nervoso central (SNC) e foi descrita há mais de um século. Apesar das inúmeras pesquisas a etiologia desta enfermidade permanece desconhecida e não há até o momento um tratamento efetivo (Hafler 2004). A EM é considerada uma doença rara em países tropicais e em populações miscigenadas. O primeiro neurologista brasileiro que contribuiu ao estudo desta doença foi Antônio Austregésilo no Rio de Janeiro (1939) com a descrição de 20 casos clínicos, dois acompanhados de estudo anatomopatológico (Papais-Alvarenga e cols. 1995a). Até 1990 fatores como: a baixa prevalência da EM nos países tropicais; as dificuldades na investigação das doenças da substância branca do SNC antes do advento da ressonância nuclear magnética (RNM); a falta de centros neurológicos de referência para pacientes com a enfermidade; o mito de que esta doença era rara na América do Sul; colaboraram para a falta de informação da história natural da EM nos pacientes brasileiros. Após esta data, novos casos de EM registrados das regiões Sudeste e Sul foram relatados na literatura: Curitiba, Belo Horizonte, Rio de Janeiro e São Paulo (Arruda e cols. 2001). O Grupo Brasileiro de EM (Papais-Alvarenga e cols. 1995a) concluiu que os dados obtidos nas pesquisas relatadas anteriormente careciam de metodologia precisa para a realização de análises comparativas para a definição do perfil clínico da EM. Por causa disto o Projeto Atlântico Sul foi criado e utiliza métodos de pesquisa que procurarão por uma descrição do perfil da doença e seus fatores de risco no Brasil. Este projeto está sendo coordenado pela Universidade do Rio de Janeiro (UNIRIO) e reúne várias linhas de pesquisa em 1 colaboração com o Grupo de Neuroimunologia da Academia Brasileira de Neurologia (APÊNDICE), o Hospital Universitário Regional de Málaga, Espanha (Departamento de Neurologia, Professor Óscar Fernández), o Instituto de Neurologia Tropical, Limoges, França (Professor Michel Dumas) e o Centro de Genética da University of British Columbia (Dessa Sadovnick). O Projeto Atlântico Sul teve como objetivos: a descrição do perfil clínico e evolutivo da EM no Brasil através da aplicação do protocolo computadorizado SIAPEM - Sistema para Avaliação por Protocolo na EM (Papais-Alvarenga e cols.1997); descobrir se a EM no Brasil cursa com formas típicas ou atípicas; descobrir se fatores étnicos, ambientais ou sexuais interferem no perfil clínico e evolutivo da doença nas diferentes regiões brasileiras; estimular a criação ou o fortalecimento de Centros de Referência para o atendimento e acompanhamento de pacientes com afecção desmielinizante; informar ‘as Sociedades Internacionais estes dados através de publicações e participações em Congressos Nacionais e Internacionais. O SIAPEM foi desenvolvido para reunir os dados clínicos, a evolução e informação laboratorial de pacientes com EM diagnosticados de acordo com os critérios de Poser e cols.(1983). Este protocolo computadorizado está sendo aplicado em programas de pesquisa como a principal ferramenta para o estudo da EM nas populações com diferenças significantes em antecedentes étnicos, e expostas a uma variedade de contrastes geográficos, sociais e culturais nos países tropicais. Estes fatores epidemiológicos podem modificar a evolução da doença e contribuir para sua baixa prevalência nestas ‘areas. O atendimento aos pacientes com EM do Projeto Atlântico Sul utilizou uma metodologia uniforme em relação a: 2 1- SELEÇÃO DE PACIENTES – CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: pacientes com EM classificados como forma clinicamente definida ou provável de acordo com os critérios de Poser e cols.(1983) e submetidos a exames especializados dirigidos ao diagnóstico de doenças desmielinizantes ( líquido cefalorraquidiano - LCR, tomografia computadorizada TC ou RNM, potenciais evocados), sendo recomendados a avaliação oftalmológica e urológica. Além disto foram realizados exames para diagnóstico diferencial de acordo com os critérios do grupo. Pacientes com a forma progressiva primária predominantemente medular foram incluídos depois da exclusão de outras causas de mielopatias progressivas através de testes de neuroimagem e contagem de anticorpos anti-HTLV1 no sangue e LCR. 2- ATENDIMENTO PADRONIZADO: os pacientes foram avaliados por cada grupo de neurologia coordenado por um neurologista membro do Grupo de Neuroimunologia (APÊNDICE) que é responsável pelos dados obtidos. Uma história detalhada da doença e dos surtos anteriores foram obtidos dos pacientes e de seus familiares. Um completo exame neurológico foi realizado por dois neurologistas de competência idêntica. Os exames complementares e a conduta terapêutica foram decididas por cada grupo. Todos estes dados foram registrados de forma padronizada nos diferentes serviços. De acordo com os resultados da pesquisa multicêntrica do Projeto Atlântico Sul realizada entre 1995 e 1998 em 22 centros neurológicos do Brasil a EM apresentou as seguintes características(Papais-Alvarenga e cols. 2002): - dos 602 pacientes analisados pelo SIAPEM até dezembro de 1998, 577 preenchiam os critérios de Poser e cols.(1983), 473 foram classificados como tendo EM clinicamente definida (CDMS-A1 e A2) enquanto 104 como tendo EM clinicamente provável (CPMSC1, C2 e C3); 3 - 77.8% dos pacientes eram do sexo feminino e 22.2% do sexo masculino; - 70.3% eram pacientes brancos, 22.1% mulatos e 7.5% negros. Um terço dos pacientes que nasceram nas regiões Nordeste, Centro-Oeste e Sudeste eram de origem afro-brasileira. No Sul houve uma diferença significante com um grande número de pacientes brancos; - a média de idade de início da doença foi de cerca de 29.7 anos; - escolaridade: 0.5% dos pacientes eram analfabetos, 18.4% tinham o primeiro grau completo ou incompleto, 35.5% iniciou o segundo grau e 35.5% tinham curso superior; - 89.6% foram classificados como forma surto-remissão e 10.4% como forma progressiva primária; - nenhuma diferença estatística significativa foi vista entre a população de pacientes brancos e afro-brasileiros em relação ao curso clínico ou severidade da doença. Somente o envolvimento visual foi significativamente mais frequente, mas não severo, nos descendentes africanos comparados com os brancos; - o início da doença ocorreu entre a segunda e a quarta década, sendo o surto inicial caracterizado pelo envolvimento de um ou vários sistemas funcionais, seguido na maior parte dos casos de remissão; - a maioria dos casos de EM no Brasil foi esporádica, casos familiares foram referidos por 5.2% dos pacientes; - a aplicação do Protocolo Europeu para a análise do LCR incluindo a investigação de Bandas Oligoclonais (BO) em uma amostragem de 128 pacientes do Rio de Janeiro mostrou um aumento na IgG que aumentou a positividade nos pacientes da forma clinicamente definida para 85%; 4 - os resultados da RNM cerebral indicaram que 82.5% dos pacientes com EM tiveram testes de RNM cobrindo os três critérios mais aceitáveis de RNM (Paty, Poser e Fazekas); - os estudos de associação com pesquisa dos alelos HLA – DR e DQ foram realizados em 100 pacientes com EM do Rio de Janeiro e 200 controles. Uma associação alélica do DQB1*0602 foi achada nos pacientes afro-brasileiros e uma associação do haplótipo DR2: DRB1*1501 e DQB1*0602 foi encontrada nos pacientes brancos. 5 2- OBJETIVO Considerando a escassez das pesquisas sobre os fatores de risco da EM no Brasil propusemo-nos a realizar no Hospital da Lagoa, Rio de Janeiro, um estudo caso-controle dos pacientes com EM protocolados no Projeto Atlântico Sul para obter dados sobre os antecedentes da doença e possíveis fatores de risco. 6 3- REVISÃO DE LITERATURA 3.1- ESCLEROSE MÚLTIPLA A esclerose múltipla é uma doença desmielinizante primária do SNC, severa, crônica e a principal causa de incapacidade neurológica em adultos jovens na Europa e América do Norte. Até o momento a etiologia desta enfermidade permanece desconhecida e não existe nenhuma prevenção ou terapia definitivas (Zilber e Kahana 1996). Outras enfermidades deste grupo são (Fernández e Fernández 1996a): 1- neuromielite óptica (enfermidade de Devic) que é caracterizada pela presença de placas no trato óptico e na medula espinhal; 2- esclerose concêntrica de Baló, com zonas de desmielinização em anel alternadas com bandas de mielina normais; 3- esclerose difusa de Schilder, com grandes placas de desmielinização principalmente nas regiões posteriores dos hemisférios cerebrais; 4- formas clinicamente silenciosas, diagnosticadas por necrópsias de rotina (5-20% dos casos). Nos estudos epidemiológicos e do sistema de histocompatibilidade maior (HLA) os pesquisadores sugeriram que a EM originou-se na Escandinávia e no norte da Alemanha e espalhou-se pelo mundo através destas populações, particularmente pelos vikings e seus descendentes no período das Cruzadas (Poser 1992). Fernández (1990) relatou em sua pesquisa que: a EM é a enfermidade neurológica crônica mais freqüente em adultos jovens de raça branca na Europa e América do Norte; é incomum na Ásia, África e América do Sul; acomete indivíduos de nível sócio-econômico elevado. 7 Além disto, segundo o mesmo autor, os trabalhos epidemiológicos mostraram a existência de um fator ambiental que seria imprescindível para o aparecimento da doença e que atuaria na infância, antes dos 15 anos. Este fator poderia ser uma infecção viral não aparente. Por outro lado, um fator genético de susceptibilidade à enfermidade explicaria a ocorrência de focos familiares, especialmente em gêmeos monozigóticos e a associação da EM com determinados antígenos do HLA (DR2, DQWI). O estudo nas áreas de imunologia e genética da EM constituem atualmente a esperança dos pesquisadores de obterem o conhecimento necessário para realizar a prevenção e o tratamento específico desta enfermidade. Recentemente foi descrito um marcador biológico no líquido céfalo-raquidiano (LCR) capaz de diferenciar as diversas fases da doença, porém este marcador está em fase experimental e não é utilizado para o diagnóstico (Petzold e cols. 2002). 3.1.1- ANATOMIA PATOLÓGICA DA EM Em 1868 Jean Martin Charcot fez a primeira descrição detalhada dos aspectos clínicos e evolutivos da enfermidade, conhecida na literatura francesa como esclerose em placas por causa dos achados anátomo-patológicos (Hafler 2004).Os autores ingleses a denominaram esclerose disseminada por causa de sua disseminação por todo o SNC. Posteriormente, os norte-americanos a chamaram de esclerose múltipla por causa da existência de lesões múltiplas do SNC e múltiplos episódios de disfunção neurológica. Segundo Fernández e Fernández (1996a) a EM caracteriza-se pelo aparecimento de lesões focais na substância branca (placas) onde ocorre perda da bainha de mielina (desmielinização) com 8 preservação dos axônios. Estas lesões podem ser múltiplas e estão distribuídas por todo o SNC, com disposição característica perivenular e localização mais freqüente na substância branca periventricular e subpial. Possuem tamanho variado e podem coalescer. Podem existir placas na substância cinzenta, subpiais e de difícil identificação, sendo respeitados os neurônios. As placas de desmielinização são de 02 tipos de acordo com a atividade da enfermidade: lesão aguda com inflamação e a lesão crônica com desmielinização e gliose. 3.1.2- FISIOPATOLOGIA E PATOGÊNESE DA EM Poser (1992, 1993) definiu como “traço EM” um estado permanente de resposta imune intensificada que seria disparado nas pessoas geneticamente susceptíveis pela exposição a um antígeno específico. O papel dos fenômenos da mediação auto-imune na EM está respaldado por dados imunológicos procedentes do estudo das lesões agudas da doença, nas quais os pesquisadores detectaram células T colaboradoras (CD4+) e uma expressão anômala dos antígenos MHC Classe II (macrófagos e astrócitos). Existe ainda uma ativação das células beta, demonstrada pela presença de imunoglobulinas sintetizadas no SNC, que darão lugar ao achado característico das bandas oligoclonais (BO) no LCR. Este modelo patogênico auto-imune é reproduzível e representado pela encefalite alérgica experimental (EAE) produzida em animais de laboratório nos quais são injetados homogeneizados de medula espinhal ou proteínas de mielina purificada, originando uma desmielinização focal e um infiltrado de células T muito parecidas com as que se observam na EM. No animal este transtorno pode evoluir para uma enfermidade desmielinizante recidivante. Os antígenos principais na EAE são a proteína básica de mielina (PBM) e a 9 glicoproteína mielínica oligodendrocitária (MOG). O antígeno da EM é desconhecido e pode ser mais de um, sendo que o antígeno que inicia a enfermidade pode não ser o mesmo que a perpetua (Fernández e Fernández 1996b). Devido ao processo de desmielinização a condução saltatória típica das vias mielinizadas normais não ocorre, ocasionando o aparecimento dos sintomas da doença. A remielinização pode não a formar bainhas de mielina como as originais levando a uma disfunção crônica (Compston e Coles 2002). Segundo os mesmos autores a hipótese patogênica mais aceita é a de que a EM é um fruto da conjunção de uma determinada predisposição genética e um fator ambiental desconhecido. Ao aparecer em uma mesma pessoa esta conjunção originaria uma alteração na resposta imune do tipo auto-imune que por sua vez seria a causa de inflamação e desmielinização próprias da enfermidade. Recentemente (Hafler 2004) quatro categorias patológicas da doença foram definidas baseadas em: perda da proteína da mielina; geografia e extensão das placas; amostra de destruição dos oligodendrócitos; evidência imunopatológica de ativação do complemento. As duas primeiras categorias mostraram semelhanças com a encefalomielite auto-imune mediada pela célula T ou mediada pela célula T e o anticorpo, respectivamente. As duas últimas foram mais sugestivas de uma vasculopatia ou distrofia oligodendrocítica primária, devido a uma desmielinização induzida por vírus ou toxina, do que de uma auto-imunidade. 10 3.1.3- CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E PARACLÍNICAS DA EM A característica clínica marcante da EM é a variabilidade, com sinais e sintomas que estão relacionados com a localização das lesões desmielinizantes podendo ocorrer em toda a extensão do neuroeixo. A idade de início é variável sendo rara antes dos 10 anos e após os 60 anos, com uma freqüência maior entre os 25 e 30 anos. A doença ocorre em ambos os sexos com predileção pelo feminino (Compston e Coles 2002). Os sintomas incluem: debilidade; parestesias; diplopia; nistagmo; disartria; tremor intencional; ataxia; alteração da sensibilidade profunda; alterações esfincterianas; paraparesia; alteração da resposta emocional e diversos graus de deterioração neuro-psicológica. Dependem da extensão e do tamanho dos focos de desmielinização que mostram uma tendência a localizar-se em certas regiões do SNC (periventricular-subependimária, nervos ópticos, quiasma óptico, tronco cerebral, cerebelo e medula espinhal) constituindo um complexo de sinais e sintomas que pode ser facilmente reconhecido. Em 90% dos casos a enfermidade segue um curso de remissões e exacerbacões (forma em surtos) sendo de curso progressivo desde o começo (forma progressiva primária) em 10% dos casos. Com a evolução da doença há uma tendência de que o surto seja progressivo (forma progressiva secundária) de modo que após 10 anos de evolução 50% dos casos tendem para esta forma (Fernández 1990). O diagnóstico pode ser incerto no início e nos primeiros anos da enfermidade, pois os sinais e sintomas apontam para a existência de uma lesão única no SNC. Quando a doença dissemina-se pelo SNC a certeza diagnóstica é mais elevada. Um grande período de latência, inclusive de vários anos, pode existir entre o sintoma inicial e o desenvolvimento de um quadro clínico mais característico. Tais aspectos impossibilitam o diagnóstico precoce da EM com implicações nos 11 resultados dos estudos epidemiológicos que tentam determinar a freqüência da doença. Estes aspectos constituem um obstáculo para estabelecer algum tipo de relação causal com possíveis agentes ambientais que poderiam intervir na patogênese da doença. É importante a existência de critérios de diagnóstico confiáveis que permitam realizar o diagnóstico da EM precocemente e com um elevado grau de certeza, facilitando a inclusão dos pacientes com EM nos estudos epidemiológicos, imunogenéticos e especialmente nos ensaios clínicos multicêntricos (Fernández 1990). Os critérios de diagnóstico utilizados nesta pesquisa foram os de Poser e cols.(1983) com as seguintes definições: 1- SURTO - é a ocorrência de sintomas de disfunção neurológica de duração maior do que 24 horas, aceitando-se que este dado seja de caráter subjetivo e de anamnese. Os sintomas devem afetar diferentes partes do SNC e devem estar separados por um período de ao menos um mês. 2- REMISSÃO - é a melhora com posterior desaparecimento dos sinais e sintomas que haviam durado ao menos 24 horas. A remissão deve permanecer por no mínimo um mês, para ser considerada como tal. 3- EVIDÊNCIA CLÍNICA DE UMA LESÃO - é a demonstração de algum sinal clínico anormal no exame neurológico, aceitando-se também dados procedentes da anamnese, mesmo que não estejam presentes no momento do exame do paciente, desde que tenham sido reconhecidos por um clínico competente. 4 - EVIDÊNCIA PARACLÍNICA DE UMA LESÃO - é a demonstração da existência de uma lesão no SNC, tendo ou não manifestação clínica.Inclui os resultados obtidos do estudo dos potenciais evocados, técnicas de neuroimagem e a avaliação urológica realizada por uma pessoa experiente. 12 5- EXCLUSÕES - os sinais e sintomas secundários à alteração do sistema nervoso periférico devem ser excluídos. Em princípio, cefaléia, convulsões, depressão e alteração de consciência não devem ser aceitas como parte do quadro clínico da EM. 6- LESÕES SEPARADAS - são as lesões que envolvem diferentes partes do neuroeixo. 7- APOIO LABORATORIAL - este termo refere-se à existência de uma síntese intratecal de IgG e de bandas oligoclonais (BO) no LCR. Todos os outros estudos são considerados como uma extensão da clínica. Classificação da EM (Quadro I) Categoria A. Clinicamente definida CDMS-A1 CDMS-A2 B. Definida com apoio laboratorial LSDMS-B1 LSDMS-B2 LSDMS-B3 C. Clinicamente provável CPMS-C1 CPMS-C2 CPMS-C3 D. Provável com apoio laboratorial LSPMS-D1 Ataques Evidência Clínica 2 2 2 1 e 2 1 1 1 2 1 2 1 1 1 2 1 2 Evidência LCR Paraclínica BO/IgG 1 ou 1 e 1 e 1 + + + + Recentemente os critérios de Poser e cols.(1983) foram revistos. O Painel manteve a disseminação no tempo e no espaço como critério clínico para o paciente ter EM e introduziu achados da ressonância magnética como método de verificação desta disseminação no tempo e no espaço (McDonald e cols. 2001). Também têm sido úteis as escalas de quantificação do grau de disfunção e incapacidade, em particular na realização de ensaios terapêuticos: 13 1- ESCALAS DE DISFUNÇÃO As escalas de disfunção são utilizadas nos pacientes com EM para avaliar os efeitos das diversas terapias, permitindo a quantificação da situação clínica dos pacientes e facilitando comparações entre grupos distintos (pacientes tratados e controles) antes e depois dos ensaios terapêuticos. A escala mais utilizada é a de disfunção neurológica de Kurtzke (Disability Status Scale - DSS) que foi posteriormente ampliada (Expanded Disability Status Scale - EDSS) (Kurtzke 1983). A DSS pontua a disfunção de zero (normal) a 10 pontos (falecido), com intervalos de 01 ponto, e baseia-se na valorização quantificada do que Kurtzke denominou de sistemas funcionais. Estes consistem em 08 escalas desenhadas para quantificar os resultados do exame neurológico (funções: piramidal; cerebelar; do tronco cerebral; sensitiva; esfincteriana; visual; mental; espasticidade). As escalas variam entre zero e 05 e entre zero e 06 pontos. A EDSS pontua a disfunção de zero a 10 pontos, com intervalos de meio ponto, sendo útil por tentar conseguir um índice de disfunção mais discriminativo. 2- ESCALA DE INCAPACIDADE A escala de incapacidade (Incapacity Status Scale - ISS) (Kurtzke 1985) é uma relação das deficiências funcionais incluída no Registro Mínimo de Incapacidade elaborado pela Federação Internacional de Sociedades de EM. Esta escala valoriza a habilidade do paciente na realização de diversas atividades e determinadas funções neurológicas através da aferição de 16 itens (subir escadas, marcha, tranferência, função do esfíncter anal, função do esfíncter vesical, capacidade para banhar-se, vestir-se, realizar o asseio pessoal, alimentar-se, visão, linguagem e audição, 14 existência de outros problemas médicos, ânimo, memória, fatigabilidade e função sexual). A pontuação de cada item varia de zero (normal) a 04 (perda da função) com intervalos de 01 ponto. 3.1.4- TRATAMENTO Até o momento atual não existe um tratamento curativo para EM. Na década de noventa foram introduzidos medicamentos para a prevenção dos surtos da doença, cuja proposta é a modificação da história natural da EM a médio e longo prazo. Estes medicamentos são indicados apenas na forma surto-remissão (Compston e Coles 2002). No Brasil foram liberados pelo Ministério da Saúde para utilização em centros de referência da doença quartro tipos de imunomoduladores: 1- Copaxone; 2- Interferon beta 1A (Avonex); 3- Interferon beta1A (Rebif); 4- Interferon beta 1B (Betaseron). 3.2- ASPECTOS GERAIS DOS FATORES DE RISCO A distribuição geográfica da EM conhecida através dos estudos epidemiológicos está relacionada com a latitude, o clima, outras variações ambientais e também com a conduta social relacionada ao clima (Fernández 1990; Weinshenker e Rodriguez 1994). 15 Papais-Alvarenga e Alvarenga (1995) relataram que os estudos epidemiológicos realizados em diferentes partes do mundo, na primeira metade do século XX, demonstraram um predomínio da enfermidade nas regiões do hemisfério norte, com um nítido gradiente sentido sul-norte e o acometimento dos três principais grupos étnicos - brancos, orientais e negros, com maior freqüência nos primeiros. Através dos estudos de prevalência foram identificadas áreas de risco para o desenvolvimento da doença (Kurtzke 1966; Weinshenker e Rodriguez 1994; PapaisAlvarenga e Alvarenga 1995): 1- as áreas de alto risco, com índices de prevalência iguais ou maiores do que 30 / 100000 habitantes são a Europa entre 65 e 45 graus de latitude norte, o sul do Canadá, o norte dos Estados Unidos (EUA), a Nova Zelândia e o sudeste da Austrália; 2- as áreas de risco médio, com índices de prevalência entre 05 a 20 / 100000 habitantes, abrangem a maior parte do norte da Europa, a URSS Central, a bacia Mediterrânea, o sul dos Estados Unidos e a maior parte da Austrália; 3- as áreas de baixo risco, com índices de prevalência menores que 05/ 100000 habitantes, são as regiões latino-americanas do Caribe, a Ásia, o Alaska, a Groenlândia e a maior parte da África. Posteriormente os pesquisadores notaram um aumento importante das taxas de prevalência, definindo estes locais de risco em: áreas com índices maiores que 100; entre 50-100; menores que 50 (Weinshenker e Rodriguez 1994; Fernández 2002). Além disto, existe um mito, baseado na comparação dos estudos de prevalência conduzidos até 1980, de que a distribuição geográfica da EM na Europa está relacionada com a latitude. Esta hipótese tem sido contraditória em um grande número de estudos posteriores. 16 Atualmente, a distribuição da EM na Europa é irregular, com variações não somente entre as áreas de mesma latitude, mas também dentro dos próprios países (Rosati 1994). Dados recentes indicaram que a etnia tem uma importante função em determinar esta distribuição. Por outro lado, as variações nos índices de incidência e prevalência em populações etnicamente homogêneas confirmaram a importância dos fatores ambientais em determinar a aquisição primária da doença (Rosati 1994). Como havia uma escassez de dados sobre a freqüência da EM na Espanha e a suposição de que a doença seria incomum naquela região, alguns autores realizaram pesquisas epidemiológicas naquele país. Fernández e cols. (1986) encontraram em seu primeiro estudo na província de Málaga, no sul da Espanha, um índice de prevalência de 10.9 / 100000 habitantes. Posteriormente, em um segundo estudo em 1994 (Fernández e cols. 1994) eles encontraram um índice bruto de prevalência de 53 / 100000 habitantes. Matias-Guiu e cols. (1990) detectaram em Valencia, no meio-oeste da Espanha, uma prevalência para a EM de 17.17 / 100000 habitantes. Buffil e cols. (1995) estudaram a região de Osona, no norte espanhol e demonstraram uma prevalência para a EM de 58 /100000 habitantes. Estas pesquisas mostraram que a EM na Espanha é mais prevalente do que os pesquisadores imaginavam e atinge atualmente cifras de 50 a 60 / 100000 habitantes. Kurtzke e Delasnerie - Lauprête (1996) demonstraram que a França é uma área de alto risco para a EM, com índice de prevalência em torno de 50 / 100000 habitantes, ocorrendo ainda agrupamento geográfico da doença com difusão temporal. 17 Em Cuba e na Martinica (Caribe) os dados epidemiológicos resultaram em uma prevalência média da enfermidade (Cabrera-Gómez 2002). No Brasil as pesquisas tornam-se difíceis, porque, além dos obstáculos para definir o número de casos de pacientes com EM muitas pessoas nascem e morrem sem os devidos documentos: registro de nascimento e atestado de óbito, principalmente nas cidades do interior (Jornal do Cremesp 1999). Até o momento, o Brasil tem sido considerado como uma área de baixo risco para a EM. Um estudo sobre a prevalência da EM na cidade de São Paulo (Callegaro e cols. 2001) mostrou uma prevalência de 15.0 / 100000 habitantes. Apesar das conclusões muitas vezes contraditórias sobre a epidemiologia da EM quatro fatores têm sido estudados pelos epidemiologistas em relação ao desenvolvimento e a distribuição peculiar desta enfermidade no mundo (Papais-Alvarenga e Alvarenga 1995): 1- fatores geográficos: clima, tempo, solo, altitude, longitude, estações do ano, topografia e latitude; 2- fatores demográficos: educação, ocupação, raça, idade, sexo, movimento populacional, naturalidade, imigração e residência; 3- fatores biológicos: hereditariedade, constituição e o papel dos genes e do sistema imunológico na etiologia da doença; 4- fatores sócio-culturais: relacionamentos intersociais, padrões de vida, dieta, nutrição, higiene, contato com animais, urbanização, industrialização e desenvolvimento tecnológico; 18 3.2.1- FATORES GEOGRÁFICOS - Latitude Segundo Alter e cols.(1962) e Leibowitz e cols.(1966, 1973) a prevalência da EM é menor em torno do Equador no hemisfério norte e sul, fato sugestivo de que as condições geográficas influenciam na causa da doença. Em Israel dois terços da população são imigrantes da Europa e do meio leste (África e Ásia) e os serviços médicos são de alta qualidade para toda a população. Dois levantamentos nacionais de EM foram realizados em Israel. No primeiro trabalho (Alter e cols. 1962) feito em 1960, período de 1955 a 1959, os autores identificaram pacientes imigrantes que viviam em Israel em 01/Jan /1960. No segundo trabalho (Leibowitz e cols. 1969) feito em 1966, período de 1955 a 1965, os pesquisadores identificaram pacientes nascidos em Israel e que lá viviam em 01/Jan /1966. Os autores citados observaram que a prevalência da EM nos grupos oriundos de diferentes países aumentou com a latitude geográfica de seu país de origem. Assim, imigrantes da Europa Central e do Norte (Alter e cols. 1962) mostraram os maiores índices de prevalência - 31,3/100000 - característicos de regiões distantes do Equador. A população imigrante para Israel de países próximos ao Equador mostrou uma baixa prevalência de EM, com índices de 6,8/100000 para os imigrantes africanos e asiáticos e os menores índices - 3,8/100000 - em pacientes EM nascidos em Israel (Berginer e cols. 1982). Os referidos autores concluíram que as diferenças na prevalência poderiam afirmar a validade da distribuição geográfica da EM e que os dados de Israel sugeriram um fator 19 ambiental correlacionado com a latitude, provavelmente influenciando na seleção de pessoas com predisposição constitucional. Kurtzke e cols. (1979) analisaram os efeitos da raça, sexo e geografia no risco da EM através do estudo de 5305 veteranos da II Guerra Mundial e do conflito coreano. A divisão dos estados do país estudado baseada na latitude mostrou o gradiente norte-sul de risco para todas as raças de ambos os sexos. O aumento do risco da EM com a latitude foi confirmado neste trabalho com uma série de casos de tamanho sem precedentes. O maior risco relativo de EM para o sexo feminino permanece inexplicável. O menor risco em negros, apesar da geografia, implicaria em um grau inerente de imunidade conferido pela raça ou em um menor grau de exposição. Contudo, para Poser (1992, 1994a) a relação do fator latitude com a epidemiologia na EM é incorreta. Por exemplo, nas Ilhas Canárias a prevalência de EM é alta ao passo que na África continental é baixa, porém ambas estão na mesma latitude. O mesmo ocorre para a Sicília em relação ao resto da Itália. Contudo, nota-se que as populações destes locais descendem dos europeus do norte, onde a prevalência da EM é alta. Por outro lado, na Austrália e Nova Zelândia existe esta correlação da latitude com a prevalência da EM embora não explicada. - Clima e Desenvolvimento O clima caracteriza-se pela temperatura, umidade, luz solar e chuva, que por sua vez influenciam a flora e a fauna, determinando um certo padrão de vida para os habitantes de uma dada zona. Todas estas características do clima não dependem somente da latitude, mas também da distância de um dado lugar em relação ao mar (Fernández 1990). 20 Em geral, os países de clima temperado são mais desenvolvidos do que os países de clima subtropical. Portanto, a distribuição geográfica da EM pode estar relacionada com fatores de ambos os grupos. Israel é uma exceção: o clima é subtropical e apresenta um alto nível de desenvolvimento. Embora as condições geoclimáticas de Israel sejam semelhantes às de seus vizinhos, com baixa prevalência de EM, seu “padrão de vida” assemelha-se ao dos países europeus em desenvolvimento, com alta prevalência da enfermidade. Além disto, em Israel existem muitos imigrantes europeus, os serviços médicos são excelentes e favorecem toda a população, permitindo estudar o efeito geoclimático e sócio-cultural da freqüência da EM. Em um trabalho iniciado em 1960 (Leibowitz e cols. 1973), período de 1960-1964, os autores identificaram 523 pacientes com EM vivendo em Israel em 01/Jan /1965 e concluíram: 1- a EM é comum em imigrantes de Israel oriundos da Europa, e em israelenses, independente do país de origem dos pais. Em relação aos imigrantes afro-asiáticos, a EM é incomum, confirmando relatos anteriores; 2- a diferença na prevalência da EM entre os grupos étnicos em Israel parece ser compatível com causas ambientais e genéticas; 3- o fator sócio-econômico foi considerado mais influente que o geoclimático, pois o clima em Israel é igual ao dos seus vizinhos com baixa prevalência de EM e o “padrão de vida” é igual ao dos europeus, com alta prevalência da doença; 4- a diferença na prevalência entre imigrantes afro-asiáticos e os nascidos em Israel, de pais afro-asiáticos, é duas vezes maior, mostrando que os últimos diferem de seus pais pelas condições sócio-econômicas, mas não pelo clima. 21 Logo a prevalência da EM pode mudar com a condição sócio-econômica e seria interessante a realização de estudos em países subdesenvolvidos e em desenvolvimento. Berginer e cols. (1982) estudaram a prevalência da EM nos beduínos em Israel e encontraram uma baixa incidência (média anual de 0,3/100000) semelhante à de países árabes no meio leste e países afro-asiáticos, em contraste com a incidência em judeus nascidos em Israel que é semelhante à de países europeus. Os beduínos são um grupo étnico que, como os esquimós, mantém seu modo de vida secular, morando em tendas, criando ovelhas e camelos, em contato estreito com cães e pouco contato com a civilização moderna. A diferença na prevalência da EM segundo o autor não pode ser atribuída aos fatores climáticos ou geográficos, mas deve estar relacionada a uma combinação de fatores ambientais (padrão de vida), genéticos e imunológicos. Segundo Hutter (1993) a melhor correlação encontrada das variáveis estudadas nos EUA foi entre a prevalência da EM pelo local de nascimento e as horas anuais de luz solar no mesmo local. As pessoas de regiões com muita luz solar tendem a mostrar menores índices de EM que aquelas de comunidades com pouca luz solar. Parece que a susceptibilidade é mantida mesmo que a pessoa mude para um país ensolarado visto que os imigrantes europeus foram em tenra idade para Israel (Alter e cols. 1962). Hutter (1993) considerou interessante a correlação entre horas anuais de sol e prevalência da EM. Na Austrália e Nova Zelândia, com predominância de europeus e padrão similar de cuidados de saúde, a prevalência da EM aumenta do norte para o sul, enquanto as horas anuais de luz solar diminuem. Há uma tendência, entretanto, da freqüência da EM ser maior no centro do que no leste e oeste europeu. As latitudes são iguais, mas a Europa Central tem menor quantidade de luz solar. Esta exceção para a influência da latitude atraiu a 22 atenção para os possíveis efeitos climáticos da luz solar. É possível, portanto, que as causas da EM sejam indiretamente devidas ao clima pela influência dos costumes sociais, métodos sanitários, ou incidência de infecções respiratórias ou virais. O autor citado sugere que a exposição à luz solar exerce um efeito protetor direto em relação à EM. Rosen e cols.(1991) propuseram uma ligação entre a EM e a desordem sazonal afetiva (DSA), um distúrbio do humor, nível de energia, sonolência e alterações no apetite, que inicia no outono-inverno e remite na primavera. Parece que a DSA ocorre pela falta de luz solar nos dias curtos do inverno. Nesta desordem ocorre uma resposta anormal dos linfócitos séricos para a estimulação mitógena que é corrigida pela fototerapia. Pessoas susceptíveis a DSA podem pertencer a um grupo no qual o dano imune é diretamente relacionado com a latitude. Os autores sugeriram que pessoas com risco de desenvolver EM podem também expressar uma vulnerabilidade para infecções virais nos primeiros anos de vida em resposta à diminuição da luz ambiental. Embora os mesmos pesquisadores não conheçam relatos de melhora clínica da EM nos lugares ensolarados eles sugerem que o benefício desta hipótese deve ser considerado e testado. Guthrie e Nelson (1995) não concordaram com estes autores e revisaram trabalhos publicados de pacientes com EM chamando a atenção para casos de piora dos mesmos com exposição à luz solar ou banho quente. Os autores referiram que inclusive o teste do banho quente foi previamente utilizado no diagnóstico da doença por demonstrar piora ou aparecimento de sinais e sintomas nos doentes com EM. Atualmente este teste está sendo substituído por métodos diagnósticos mais seguros. 23 3.2.2- FATORES DEMOGRÁFICOS - Estudos de Migração Com os estudos de migração os pesquisadores indicaram que os fatores ambientais são importantes na distribuição geográfica da EM no mundo. Alter e cols.(1962) mostraram em imigrantes para Israel diferença na prevalência da EM entre imigrantes Ashkenazi (IA), originários do norte da Europa, de uma área de alta prevalência de EM oposta aos de origem Saphardic (IS), que vieram da África e Ásia, onde a prevalência é baixa. Além disto, através de uma avaliação baseada na idade de imigração para Israel os autores evidenciaram um pequeno número de pacientes EM entre os IA, que tinham chegado antes da puberdade. As pessoas que imigram de países onde a EM é comum para países onde a doença é rara trazem consigo o alto risco da enfermidade se elas imigram após a puberdade, enquanto que, aquelas que imigram antes da adolescência adquirem o baixo risco do país de destino. O conceito atual é de que a doença é adquirida no período crítico precedendo a puberdade. O inverso não é verdadeiro: se a pessoa sai de uma área de baixo risco e vai para uma de alto risco mantém o seu risco normal (Fernández 2002). Partindo do princípio de que uma infecção poderia explicar este fato Alter e cols.(1986) examinaram o padrão etário de doenças infecciosas em diferentes estudos sorológicos e epidemiológicos. Uma proporção de crianças mostrou títulos positivos para muitas doenças virais adquiridas precocemente na infância nas áreas onde a EM é rara comparados com os 24 títulos nas áreas onde a EM é comum. Houve uma exceção em relação aos títulos do vírus da caxumba que estavam baixos onde a EM é rara (República Dominicana, Honduras e Panamá). Segundo Poser (1992, 1994a) nos estudos de migração foi observado que os fatores que influenciam na aquisição da doença podem ser diferentes daqueles que determinam seu início clínico. Em geral os fatores genéticos parecem ser importantes na aquisição da EM embora não possam ser excluídos os fatores ambientais, que parecem exercer maior influência no início clínico da enfermidade. Com a interação de ambos ocorrem diferentes prevalências em vários países. Assim, pessoas susceptíveis que nascem e crescem em uma área de alta prevalência perdem seu fator de proteção, e as que saem de uma área de baixa prevalência para uma área de alta prevalência, estarão expostas a fatores ambientais na área que promoverão os sinais e sintomas de uma doença que estava assintomática em seu país. Delasnerie-Lauprête e Alpérovitch (1992) compararam a idade de início da EM nos pacientes nascidos no norte da África que migraram para a França e pacientes franceses. Os autores não encontraram diferenças na média de idade de início da doença entre os dois grupos. É provável que a EM tenha sido adquirida na mesma idade nos migrantes, assim como nos franceses, levando à hipótese de que fatores causais desconhecidos na EM são comuns seja qual for sua latitude de origem. No entanto, Sadovnick e Ebers (1993) consideraram que estes tipos de estudo são mais fáceis de conceituar do que de executar. Os migrantes são representantes do país do qual vieram e quando ajustados ao novo local eles distribuem-se aleatoriamente o que nem sempre é verdadeiro. Os pesquisadores em Israel concluíram que a idade de migração foi um importante fator de risco para o desenvolvimento da doença, porém este fato sugere que 25 as crianças e os adultos migrantes são uma população homogênea, o que pode estar errado.Uma outra fraqueza destes estudos é o pequeno tamanho da amostra e a dificuldade de comparar estudos feitos em tempos diferentes. Um outro exemplo foi citado por Leibowitz e cols.(1969): IA e IS são grupos de judeus geneticamente diferentes para desordens conhecidas. A doença de Tay-Sachs, a doença de Gaucher e a fibrose cística do pâncreas são mais comuns em IA, enquanto que a deficiência de G6PD e a fenilcetonúria são mais comuns em IS. Por outro lado, as doenças coronarianas nas quais os fatores ambientais têm importante papel acometem mais os IA. - Sexo, Idade de Início e Raça De acordo com os estudos populacionais o sexo feminino é o mais susceptível para a EM (2:1) por razões ainda não elucidadas (Lana-Peixoto e Lana-Peixoto 1992; Azzimondi e cols. 1994; Papais-Alvarenga e cols. 1995b), porém Berr e cols.(1989) encontraram predomínio no sexo masculino (73%) em seu trabalho realizado nos Montes Pirineus. A idade de início variou entre 10-59 anos na maioria dos trabalhos (Poser e cols. 1983), porém Azzimondi e cols. (1994) relataram 06 casos com início após os 59 anos, sendo necessário o diagnóstico diferencial com os acidentes vasculares encefálicos. A doença é rara em negros, mas vem sendo observada em estudos no Brasil (Lana-Peixoto e Lana-Peixoto 1992; Papais-Alvarenga e cols. 1995b). Em relação ao sexo feminino os estudos associaram o alto risco de recaída com o puerpério, não com a gestação (Poser e Poser 1983; Miller e Hens 1993; Abramsky 1994; Sadovnick e cols. 1994;). 26 O uso de contraceptivos orais não tem efeito discernível no risco de desenvolvimento da doença, mas o hábito de fumar pode ser um fator de risco para as mulheres (VillardMackintosh e Vessey 1993). 3.2.3- FATORES BIOLÓGICOS - Doenças Associadas com a EM Certas doenças como: a miastenia gravis, a espondilite anquilosante, a doença inflamatória intestinal, a esclerodermia, o lúpus eritematoso sistêmico, o diabetes mellitus, as neoplasias e a uveíte têm sido relacionadas com a EM, porém não foi possível estabelecer esta associação em todos os pacientes (Kinnunen e cols. 1990 ; Sadovnick e Ebers 1993 ; Marrosu e cols. 2002 ). 3.2.4- FATORES SÓCIO-CULTURAIS - Dieta Vários autores sugeriram que uma dieta rica em lipídios e o estado sócio-econômico mais elevado estão ligados à EM. Assim, na Ásia e no sul da Europa onde há menor consumo de gordura, a EM é rara, ao passo que a prevalência da doença aumenta onde há maior contato com fazendas e consumo de leite (Alter e cols. 1962; Murrel e cols. 1991). O baixo peso ao nascer, uma forma de desnutrição fetal, é provavelmente devido a uma deficiência ou antagonismo de ácidos graxos essenciais e nutrientes elementares, o que leva a uma alteração no sistema imune. Nas Ilhas Faroe a dieta baseada em frutos do mar tem sido ligada ao alto peso ao nascer e a gestação prolongada em comparação com as Ilhas Shetland/Orkney, que seguem as práticas agrícolas britânicas e têm uma maior incidência 27 de EM e de baixo peso ao nascer. Se a EM é uma desordem do tipo imune-inflamatória então a associação dieta lipídica e EM também poderia ser significante como no caso do aparente aumento da incidência da doença no Japão após a alteração dos hábitos alimentares dos japoneses para padrões ocidentalizados, especialmente em relação aos lipídios. Murrel e cols. (1991) concluíram que um fator futuro pode ser postulado na etiologia da EM, como um defeito intrínseco afetando as membranas celulares (incluindo células do sistema imune) ou um erro inato do metabolismo de ácidos graxos, possivelmente acentuado por fatores da dieta. Outros autores observaram a prevenção de diversas doenças em crianças que receberam aleitamento materno em relação às que receberam leite artificial pela qualidade da gordura presente nestes leites (Espgan Committee on Nutrition 1991). Hutter (1993) e Hutter e Laing (1996) mostraram evidências da influência da dieta na EM: 1- uma dieta com pouca quantidade de ácidos graxos saturados e alta quantidade de ácidos graxos insaturados, complementada por óleos de peixe, é associada com a diminuição da incapacidade neurológica quando fornecida à pacientes com EM além de melhora no estado neurológico; 2- no Japão, na costa da Noruega e latitudes distantes do norte (áreas com alto consumo de peixe) há uma prevalência baseada na latitude menor que a esperada sugerindo que os óleos marinhos devam ser protetores; 3- os primeiros relatos da EM começaram a aparecer com a moderna dieta do oeste. Além disto, existem evidências de defeito na BHE na EM pelo aumento na permeabilidade vascular. Níveis altos de leucotrienos produzidos pelas lipoxigenases e oriundos dos ácidos 28 graxos no SNC e da retina podem levar a um distúrbio da permeabilidade normal da BHE, permitindo a passagem de substâncias que provocam uma reação imune. A lipoxigenase é inibida por antioxidantes que são encontrados nos ácidos graxos insaturados da dieta, como a vitamina E e a vitamina A, a qual é liberada do pigmento visual rodopsina pela radiação solar. Para Hutter (1993) a interação dos fatores luz solar e dieta pode ser benéfica e explicar as observações epidemiológicas na prevalência da EM. Lauer (1997) fez uma revisão dos estudos epidemiológicos disponíveis que relatavam uma possível função da dieta na etiologia da EM, porém apesar do grande número de estudos analíticos esta questão permanece em debate. - Epidemias e Grupos A identificação de epidemias e grupos tem auxiliado a procura de um agente infeccioso como fator causal no início da EM. O fenômeno de uma “epidemia” nas Ilhas Faroe entre 1943-1970 descrito por Kurtzke e Hyllested (1979, 1986) trouxe considerável interesse aos pesquisadores de EM. As Faroe são um grupo de 18 ilhas vulcânicas maiores no norte do Oceano Atlântico, localizadas entre a Noruega e a Islândia, na latitude de 62 graus norte e longitude de 07 graus oeste. Até 1948 Faeroamt foi um condado padrão da Dinamarca, país de alta incidência de EM. Colonizadas por Vikings Norse há um milênio as Ilhas Faroe pertencem ao Reino da Dinamarca. Kurtzke e Hyllested (1979, 1986) interpretaram seus achados como indicativo de um ponto-fonte epidêmico causado pelas tropas inglesas que ocuparam a ilha entre 1940-1945. 29 Durante a II Guerra Mundial foram relatados entre 1943-1949, 16 casos da doença, determinando uma alta taxa de incidência de 10/100000 habitantes em 1945. A objeção a isto, é que a EM envolve uma aquisição precoce e um longo período de latência antes de seu início, contrariada pelo argumento de que a população de Faroe poderia estar em “estado virginal” quando as tropas chegaram. Os autores substanciaram sua hipótese da possibilidade de um agente infeccioso transmitido pelas tropas com uma estreita relação espacial entre os soldados na guerra e os pacientes. Nas Faroe a EM ocorreu em epidemias separadas e decrescentes, começando em 1943 e terminando em 1973, seguidas por períodos de quase desaparecimento da enfermidade. Os autores acreditaram que tropas britânicas assintomáticas introduziram a primeira epidemia durante 1941 a 1942 com as epidemias posteriores resultando da transmissão através dos nativos das Ilhas Faroe afetados, porém assintomáticos. Kurtzke e cols.(1982) estudaram também a Islândia, colonizada pelos Vikings Norse na mesma epóca que as Ilhas Faroe. Esta ilha vulcânica faz parte do Reino da Dinamarca, mas tornou-se república independente em 1944. A ocorrência de EM nesta região, entre 1945 e 1954, preenche os critérios de um ponto-fonte epidêmico. Este local esteve ocupado por tropas britânicas, canadenses e americanas, no período da II Guerra Mundial. Kurtzke (1995) observou que: a doença estava relacionada com o local; havia uma predileção pela raça branca; a EM era uma desordem adquirida. O autor denominou a desordem como afecção primária da EM (primary MS affection - PMSA), uma infecção persistente, transmitida de pessoa à pessoa, mas que permanece assintomática em algumas pessoas, e cuja susceptibilidade é limitada à idade de 15 à 45 anos. 30 Para Lauer (1986) embora pareça ocorrer uma associação formal entre tropas inglesas e EM fatores adicionais deveriam ser levados em conta como as alterações nas condições de vida local na primeira metade do século: a transição da agricultura para a pesca como principal ocupação; a introdução da eletricidade, portos e estradas; a disposição das plantações de árvores de outra forma, nas ilhas sem árvore; alterações nos hábitos alimentares; programas de vacinação contra a febre paratifóide e pertussis, em décadas anteriores e a ocorrência peculiar transitória de ornitose nas ilhas em 1930. Com estas observações o mesmo autor realizou um estudo tentando relacionar outros fatores com a EM nas Ilhas Faroe, além dos encontrados por Kurtzke. Uma avaliação mais específica pelos índices de morbidade não revelou associação com qualquer fator testado, quando o local de nascimento foi considerado; mas, quando a moradia durante a guerra foi levada em conta, uma significante relação com o fator “tropas inglesas” foi encontrada. Se as moradias durante a guerra eram consideradas a análise baseada nos distritos mostrou alguma relação entre o risco de EM e a industrialização, em 1930, assim como a ocupação pelas tropas, mas não houve evidência de que a introdução de jardins, portos e florestas, tenham participado do aumento do risco. Desta forma não houve influência de qualquer fator quando foi considerado o local de nascimento, mas houve uma associação entre moradia dos pacientes na guerra e localização das tropas, parecendo confirmar os achados de Kurtzke e Hyllested. Poser (1994a) observou que a epidemia da Islândia é menos convincente que a das Ilhas Faroe por dois motivos: a EM já existia na Islândia antes da chegada das tropas; o primeiro neurologista chegou na Islândia em 1942, podendo ter influenciado em um aumento aparente de casos da doença naquele período. 31 Agrupamentos de casos episódicos foram relatados nas Ilhas Orkney que apresentam ao lado das Ilhas Shetland os maiores índices de prevalência da EM registrados: 309 e 184/100000, respectivamente. Os autores (Poskanzer e cols. 1981) notaram que os anos antes do início da doença foram de especial importância havendo dois pontos de vulnerabilidade: 21 anos antes do início da EM e um curto período próximo ao início, sugerindo que a indução da doença é um processo de dois estágios. Sheremata e cols.(1985) relataram um aumento incomum de casos de EM na Flórida, em Key West, entre 1977 e 1978 e a queda do número de casos a partir de 1983. Os autores notaram que: as pessoas da ilha tinham um alto padrão sócio-econômico; dos 37 casos, 09 eram enfermeiras, sugerindo a ação de um agente infeccioso comum; o calor e a umidade da ilha podem ter sido fatores que precipitaram a doença em uma população susceptível; a modificação com a latitude não ocorreu em Key West. Rosati e cols.(1986) observaram em um estudo retrospectivo dos casos de EM na Sardenha, em Macomer, um aumento da incidência da enfermidade entre 1957 e 1961. Os autores atribuíram este fato ao influxo de trabalhadores do norte da Itália e ao desenvolvimento do turismo, em uma região anteriormente isolada do resto da Itália. Neste trabalho não houve uma afirmação de epidemia, porque o período de observação foi curto e a população duplicou, podendo existir uma diluição dos casos. Em 1988, Rosati e cols. apresentaram uma evidência convincente de um aumento real da EM na Sardenha (Sassari) após a queda do isolamento desta região no final da II Guerra Mundial. Poser (1992, 1994a) não concorda com estes pesquisadores, dizendo que, apesar de grupos de EM serem relatados de tempos em tempos, em várias partes do mundo, as investigações 32 não resultaram em nada substancial para caracterizar uma epidemia. Isto porque, o número de casos é pequeno, os dados sobre os quais o conceito de epidemia foi baseado consistiram na data do início, mais do que na data da aquisição da EM (considerada 14 anos de acordo com os vários estudos de migração) e recalculando os dados publicados, com base na provável data da aquisição, a idéia de epidemia é claramente negada. Para Poser (1994a) a presença da EM nas Ilhas Canárias, costa oeste da África, pode estar relacionada ao fato de que seu primeiro rei que ascendeu ao trono em 1404 foi um normam descendente direto dos Vikings. Bastante interessante é que Malta e Sri Lanka foram ocupadas por ingleses, Okinawa por americanos e Madagascar pelos franceses por muitos anos. Em Malta, a prevalência de EM dobrou entre 1978-1988, de 4.2 para 8.4, depois que os ingleses terminaram sua ocupação, que durou de 1802-1978. Schiffer e cols. (1994) observaram o aumento de incidência de EM nos trabalhadores de uma fábrica de Nova Iorque que usa o zinco como matéria prima. Os autores encontraram níveis de zinco no plasma dos trabalhadores com EM ou não, significativamente aumentados em relação aos controles. Landtblom (1997) fez uma revisão dos trabalhos publicados sobre solventes orgânicos e EM. A autora concluiu que apesar das limitações em vários estudos, como problemas com a metodologia, uma possível associação entre a exposição aos solventes e o desenvolvimento da EM não pôde ser excluída. A despeito destes relatos a identificação de um agente infeccioso específico ou de outros agentes permanece desconhecida, sendo possível que a introdução de um grande número de viroses comuns, dentro de uma população virgem susceptível, poderia servir para disparar uma aparente epidemia, sem a implicação de um agente transmissor peculiar. O ponto 33 importante é a demonstração de que existem epidemias da doença e estas não são ocorrências únicas ou solitárias. - Agentes Infecciosos Os agentes infecciosos têm sido postulados como causa da EM por mais de um século, sendo que em 1884, Pierre Marie propôs pela primeira vez a intervenção de um agente infeccioso no início da doença (Johnson 1994). A possibilidade de que a EM seja de causa infecciosa surgiu das seguintes observações (Fernández 1990): 1- a existência de um padrão epidemiológico característico; 2- o achado ocasional de agentes infecciosos no estudo microbiológico de amostras de tecido cerebral de pacientes com EM; 3- a presença de títulos elevados de anticorpos contra diversos agentes infecciosos no soro e no LCR de pacientes com EM. Nos estudos epidemiológicos os autores demonstraram uma distribuição geográfica não homogênea da EM sugerindo que a etiologia da doença está relacionada com a exposição a um agente desconhecido durante os primeiros anos de vida. Este agente poderia persistir latente no corpo e determinar uma resposta imune anormal ou auto-imune (Sarchielli e cols. 1993). De acordo com Poser (1994a) a imigração de uma zona de alto risco de EM para uma zona de baixo risco não modifica a incidência da doença se isto ocorreu depois dos 15 anos. Entretanto, a incidência de EM nas pessoas que imigraram após os 15 anos de idade é a mesma das pessoas que viviam na zona imigrada. 34 A prevalência da EM não varia em relação ao tempo nem em área de alto ou baixo risco. Eventos ocasionais podem, entretanto, modificar a incidência da doença, exemplo: nas Ilhas Faroe depois da ocupação das tropas inglesas em 1940, houve um aumento da prevalência da EM indicando a transmissão inter-humana da doença (Kurtzke e Hyllested 1979). Uma possível função dos vírus na indução de doenças desmielinizantes foi sugerida pela demonstração de uma desmielinização perivenosa no curso da encefalomielite aguda subseqüente à infecção pelo vírus do sarampo ou à injeção de vacina anti-rábica. Novas evidências emergiram dos experimentos na indução de encefalomielite auto-imune experimental (EAE), uma doença semelhante a encefalomielite pós-infecciosa que causa dano cerebral análogo ao observado na reação ao vírus da vacina anti-rábica (Sarchielli e cols. 1993). A EAE pode ser induzida em vários animais de laboratório, incluindo primatas, pela injeção de homogenato cerebral total, que é uma preparação purificada de proteína básica de mielina (PBM) ou proteolipoproteína em adjuvante (PLP). Em ambos os casos os peptídeos antigênicos que causam a doença são conhecidos e variam dentro das várias espécies. A alteração do protocolo de imunização resulta em uma forma crônica referida como EAE crônica, com remissões e exacerbações semelhantes ao quadro clínico da EM. A EAE é autoimune porque é induzida experimentalmente pela imunização de animais com antígenos de mielina conhecidos o que não ocorre na EM. Portanto, o diagnóstico de EM como doença autoimune requer identificação definitiva do autoantígeno (Owens e Sriram 1995). 35 Vários vírus causam desmielinização em animais. As viroses Visna (Retrovírus) causam doença desmielinizante em cabras e ovelhas semelhante à EM com relação à latência, início, curso e patologia. Raramente os Enterovírus, os Togavírus, os Rabdovírus e os Coronavírus causam formas agudas e crônicas de desmielinização semelhante à da EM. Outros vírus causam desmielinização em humanos. Entre 1967 e 1971, a descoberta de doenças neurológicas com uma suspeita de etiologia viral como o kuru, a doença de Creutzfeldt-Jakob e a panencefalite esclerosante subaguda (PEES), aumentou o interesse de uma etiologia viral para a EM (Sarchielli e cols. 1993). Após a descrição da EM outras doenças desmielinizantes foram definidas e com uma causa viral conhecida (Johnson 1994): 1- a Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LPM), causada pelo Papovavírus tipo JC; 2- a Encefalomielite Pós-infecciosa (EP), uma complicação de uma variedade de viroses, principalmente do sarampo e da vacina com vírus da vacínia; 3- a encefalopatia e a mielopatia, causadas pelo Vírus da Imunodeficiência Humana; No cérebro e no LCR de pacientes com EM foram encontradas partículas virais e anticorpos correlacionados capazes de induzir desmielinização. A pesquisa deste assunto aumentou com a observação da semelhança entre as lesões cerebrais da EM e da encefalite por sarampo (Sarchielli e cols. 1993). Pacientes com EM mostraram níveis mais altos de anticorpo anti-sarampo no sangue periférico e no LCR do que a população geral (Berr e cols. 1989). Norrby e Vandvik (1975) relataram que a comparação dos títulos de anticorpos do vírus do sarampo no soro e em amostras de LCR demonstrou que estes anticorpos são produzidos no SNC em 60% dos pacientes com EM. A relação destes anticorpos e da IgG oligoclonal em 36 casos selecionados foi também estudada. Os autores concluíram que no caso da encefalite por sarampo a IgG oligoclonal representa uma resposta a uma intensa imunização com antígenos do vírus do sarampo. Em contraste, uma imunização local com antígenos do vírus do sarampo nos casos de EM somente pode ser considerada para poucas bandas de IgG oligoclonal. Além disto, a atividade anticorpo potencial da maior parte da IgG oligoclonal permanece sem explicação. Symington e Mackay (1978) sugeriram que um defeito na imunidade celular mediada específica para o vírus do sarampo poderia facilitar uma infecção primária ou então, propiciar uma infecção latente no SNC. Estudos posteriores mostraram resultados conflitantes, assim os autores citados realizaram um estudo para testar as respostas imunes mediadas por células para alguns dos vírus implicados na patogênese da EM: sarampo, parainfluenza e vacínia. Em 12 pacientes com EM de início precoce a reatividade linfocitária para os três vírus não diferiu significativamente da reatividade do grupo controle (pessoas saudáveis). Poser e cols.(1990) criticaram os resultados de outros pesquisadores sugerindo que a positividade dos testes em pacientes com EM poderia indicar: presença de anticorpos contra proteínas de tecidos humanos (cérebro, timo); reação cruzada nos testes; relação sexual com pacientes infectados pelo vírus HIV; transfusão de sangue previamente contaminado. Uma propriedade dos Paramixovírus é a capacidade de produzir infecção persistente em células cultivadas e em alguns casos, em animais, mesmo com a produção de pouco ou nenhum vírus infeccioso (Choppin e cols. 1975). 37 Em 1972, ter Meulen e cols. consideraram que a EM poderia ser uma infecção por “vírus lento” e iniciaram experimentos de fusão celular com células cerebrais obtidas de 02 casos de EM, para investigar a possibilidade de existir um agente infeccioso que poderia persistir de forma latente no tecido do SNC. Na microscopia eletrônica os autores encontraram nucleocapsídeos de paramixovírus nas células de uma série de culturas obtidas da substância branca cerebral de um dos pacientes.Na presença de lisolecitina após a fusão das células cerebrais dos dois casos com células CV-1 ou células diplóides humanas, eles isolaram um agente infeccioso relacionado ao vírus parainfluenza grupo I. A presença do mesmo foi confirmada por microscopia eletrônica e testes de hemoadsorção. Em um caso agudo de EM Dubois-Dalcq e cols.(1973) observaram que duas lesões agudas do tecido cerebral continham vários núcleos acondicionados com densos cordões.Com a técnica de microscopia eletrônica imunoperoxidase as estruturas nucleares e citoplasmáticas da EM permaneceram desmarcadas após o tratamento com anti-soro do vírus do sarampo e parainfluenza-I Sendai. As gamaglobulinas foram manchadas por este método e elaboradas pelas células plasmáticas dentro das placas.Os autores concluíram que, se as estruturas nucleares e citoplasmáticas descritas acima são paramixovírus em natureza, a falha em detectar a marca específica com diferentes antisoros virais pode ter ocorrido por limitações na sensibilidade da técnica de imunoperoxidase ou porque, nem o vírus do sarampo nem o Sendai estavam envolvidos nas lesões estudadas sendo necessários estudos com outros anti-soros virais. Os estudos de Tanaka e cols.(1974) revelaram 02 tipos distintos de filamentos intranucleares designados por eles como TIPO I e TIPO II. Em um paciente com EM os autores relataram que nos núcleos os filamentos intracitoplasmáticos eram semelhantes aos 38 filamentos TIPO I. Em alguns núcleos filamentos do TIPO II foram também observados e eram morfologicamente indistinguíveis de estruturas já descritas na literatura.Os autores sugeriram que a origem dos filamentos intranucleares TIPO I pode ser diferente da origem do TIPO II e que este último poderia representar alguma alteração na cromatina que ocorreria em condições incomuns. Desde que a estrutura do nucleocapsídeo paramixovírus é conhecida por alterar-se em certas situações, a possibilidade de que os filamentos TIPO I sejam paramixovírus não pode ser esquecida. Estudos imunohistológicos e citoquímicos são necessários para determinar a natureza destes filamentos. A natureza viral dos túbulos indistintos relatados anteriormente permanece obscura.Estruturas similares foram observadas recentemente em outras condições patológicas, sugerindo que elas não são específicas da EM (Raine e Prineas 1975). Carp e cols.(1975) encontraram um agente infeccioso não-citopático associado com material de EM. Eles observaram que a produção celular total em cultura de uma linha celular de rato denominada PAM estava muito reduzida após exposição aos homogenatos de casos de EM o que não ocorreu com os homogenatos de casos não-EM. O agente responsável pela redução não estava limitado ao tecido do cérebro e baço, mas também foi encontrado no sangue periférico, LCR, rim e linfonodos de pacientes com EM. Amostras positivas estavam presentes a cada estágio da doença. Nos controles, os homogenatos cerebrais de rato inoculado com a amostra de casos não-EM não elicitaram a redução. Assim, a causa da redução na produção celular PAM estava presente em altas passagens de células PAM EM tratadas, em 50 de 51 amostras, sugerindo que o agente causal replicou-se nas células PAM. 39 Sarchielli e cols.(1993) revisaram numerosos estudos que visavam estabelecer o papel do vírus do sarampo na etiologia da EM. Os autores não encontraram evidência de partículas do DNA viral a nível cerebral dos pacientes com EM mesmo se, em experimentos de transinfecção, o achado do RNA transcripto parecia indicar que elas estavam presentes. Isto mostra o envolvimento de uma trancriptase inversa, provavelmente derivada de um retrovírus co-infectante das células nervosas. Entretanto, seqüências genéticas retrovirais foram raramente evidenciadas no cérebro de pacientes com EM. Os pesquisadores também encontraram proposições de que a resposta imune patogênica no cérebro de pacientes com EM pode ser diretamente predominante em torno de antígenos de vírus DNA, dentre os quais o vírus JC. O alvo dos antígenos do vírus JC na EM poderia ser sintetizado durante a reativação viral transitória.Como na LMP os retrovírus, principalmente o HIV, poderiam intervir na reativação do vírus JC induzindo a produção de virions infecciosos. A reativação da infecção poderia ser devida a fatores imunológicos, hormonais, dietéticos ou estressantes (Berr e cols. 1989; Sarchielli e cols. 1993). Perron e cols.(1991) isolaram no soro e no LCR de pacientes com EM um retrovírus antigenicamente diferente de qualquer retrovírus humano conhecido e o denominaram LM7. Os autores sugeriram que os monócitos dos pacientes com EM poderiam ser usados por este vírus como um sítio de latência, já que ele ocorre em ovelha com vírus Visna e no homem com viroses HTLV-I e HTLV-II. Eles cultivaram os monócitos de pacientes com EM e obtiveram uma atividade aumentada da transcriptase inversa no sobrenadante de 12 de 21 culturas. Também confirmaram a existência de anticorpos específicos contra este retrovírus no subgrupo de pacientes com EM. 40 Haahr e cols.(1991) observaram partículas similares aos retrovírus em culturas linfomonocleares de pacientes com EM progressiva na microscopia eletrônica.O significado destas partículas semelhantes aos retrovírus em pacientes com EM é incerto. Nelson (1993) sugeriu que um agente infeccioso, provavelmente viral, permaneceria latente nas raízes dorsais e gânglios sensoriais craniais (GSC) e periodicamente invadiria a medula, cérebro ou nervo periférico. Os relatos prévios de títulos virais no LCR e culturas poderiam ser explicados pela diferença na anatomia dos GSC, nos quais há um variável e limitado contato do LCR com os gânglios sensoriais. O autor observou no exame neurológico dos pacientes com EM um predomínio dos sinais e sintomas sensoriais (o que é esperado em cerca de 75% dos exames dos pacientes) sugestivo de envolvimento dos GSC ou nervo periférico: típica dor de raízes nervosas no tronco, neuralgias, parestesias, dor nos ombros, dor profunda em pelve e medula lombar e ausência de reflexos tendinosos em membros inferiores.A hipótese dos GSC afirma que os vírus podem migrar dentro e fora do SNC e periférico de lugares estratégicos seguros, sendo reservatórios os GSC e gânglios das raízes dorsais. O vírus distemper canino (VDC), morbilivírus semelhante ao do sarampo ou estreitamente relacionado a este, foi proposto como candidato provável na etiologia da EM. O VDC pode causar doença no SNC de uma ampla variedade de animais, incluindo primatas, podendo causar desmielinização do SNC com um curso agudo ou remissão-progressão em cães. Os animais podem ter convulsões, mioclonia, ataxia, paralisias, tremores e neurite óptica.Como na EM os cães com VDC podem ter aumento de IgG no LCR e placas de desmielinização de localização multifocal e periventricular no SNC, dificilmente distinguíveis das placas da doença em humanos. Embora o vírus seja encontrado nos casos 41 agudos pode ser difícil detectá-lo pelas técnicas convencionais na forma remissãoprogressão. Acredita-se que as lesões desmielinizantes agudas são devidas ao efeito lítico direto do VDC e as lesões crônicas, provavelmente são imunomediadas.Clinicamente o VDC parece ser mais comum em climas frios, condição que aumenta o contato entre cães infectados e o homem. Estudos sorológicos preliminares mostraram aumento dos anticorpos séricos do VDC em pacientes com EM medidos pela imunofluorescência, técnica que pode não diferenciar o VDC de outros paramixovírus como o vírus do sarampo (Cook e cols.1978, 1995). A hipótese VDC-EM implicaria em que a incidência e a prevalência da EM deveriam ser maiores em culturas onde os cães com VDC têm um grande contato com pessoas geneticamente susceptíveis. Embora dados limitados estejam disponíveis sobre EM e a densidade de cães domésticos, este contato é presumivelmente maior na Europa e América do Norte do que na Índia, China e Japão.Vários grupos tentaram sem sucesso identificar antígenos VDC ou genoma VDC em tecidos cerebrais de pacientes com EM, por variadas técnicas. A falência em identificá-los não deveria ser considerada como ausência do agente infeccioso, pois muitas doenças tiveram seu agente causal descoberto anos após, por exemplo, a úlcera péptica (Cook e cols. 1995). Cook e Dowling (1977) relataram um estudo caso-controle retrospectivo designado para determinar se a estreita exposição a cães ou gatos era temporalmente relacionada a subseqüente EM. Vinte e nove pacientes com EM de famílias de Nova Jérsei acreditavam ter um membro com esta doença e 29 controles, pareados por idade, sexo, vizinhança e estado sócio-econômico foram questionados sobre seu contato com animais de estimação. Não foi encontrada nenhuma diferença no contato com cães ou gatos. A exposição a 42 pequenos animais de estimação que dormiam dentro de casa (cães ou gatos) entretanto, foi significativamente maior no grupo de pacientes com EM (p< 0.001), particularmente 10 anos antes do início dos sintomas da doença, comparados aos controles pareados (p < 0.01).Além disto, a incidência de exposição íntima com os animaizinhos domésticos cerca de um ano do início dos sintomas da doença foi alta. Nenhuma diferença significativa foi achada entre freqüência de animais neurologicamente doentes, relação com aves, tonsilectomia, alergia, sarampo ou cirurgias nestes 02 grupos. Os autores sugeriram que a exposição aos animaizinhos domésticos pode algumas vezes estar associada a subseqüente EM. Posteriormente Cook e cols.(1978) por terem sido criticados por outros autores, reafirmaram esta hipótese estudando as Ilhas Orkney, Shetland e Faroe. As duas primeiras eram áreas de alta prevalência de EM enquanto as Ilhas Faroe, 300 km a noroeste das outras duas, não registrava nenhum caso de EM entre 1929-1943 e só 02 casos entre 19601974. Entretanto, entre 1944-1960 houve uma “epidemia” de EM (18 casos). O VDC é endêmico nas Ilhas Orkney e Shetland, enquanto em Faroe o chefe de veterinária da ilha, Dr. Baerentsen, disse não haver VDC desde 1956, por estrito controle da importação de cães. Baerentsen examinou os registros de seu predecessor Dr.Bech e não encontrou registro de VDC nas Ilhas Faroe antes de 1939. Porém, com a chegada das tropas inglesas nas ilhas em 1940 houve uma epidemia de VDC em Faroe trazida pelos cães dos oficiais britânicos. Assim, duas doenças aparentemente inexistentes antes da guerra e desde 1960(exceto 01 caso de EM no ano de 1961 e 01 em 1970) ocorreram em epidemias nas Ilhas Faroe entre 1940-1960, o VCD nos cães precedendo a EM no homem. Segundo os autores acima estes achados fortalecem a possibilidade do VDC ser ao menos um dos 43 fatores envolvidos na etiologia da EM contudo, novos trabalhos devem ser realizados, pois a associação VDC e EM descrita é temporal, e torna-se necessário estabelecer uma ligação direta. Kurtzke e cols.(1988) procuraram investigar melhor a associação VCD-EM nas Ilhas Faroe sugerida por Cook. Entre 1943-1973 ocorreu início clínico de EM nos 32 nativos residentes em Faroe compreendendo 03 epidemias consecutivas de freqüência decrescente. A história de contato com cães com VDC foi determinada para todos os pacientes EM e controles sendo os mesmos testados sorologicamente para verificar aumento de títulos de anticorpos contra VDC. Os autores concluíram que a ocorrência da EM não foi relacionada á presença de VCD ou cães doentes nas Ilhas Faroe. Em 1995 Cook e cols. voltaram a pesquisar sobre o VDC e mostraram novos dados. Embora um grande número de estudos tenha confirmado o achado de títulos aumentados de anticorpos contra o vírus do sarampo em pacientes com EM, relativamente poucos mediram os anticorpos contra o VDC, a despeito do fato destes vírus compartilharem antígenos nucleocapsídeos comuns com reação sorológica cruzada. Utilizando um ensaio de neutralização de cultura de tecidos Cook e cols.(1995) fizeram uma primeira grande escala de estudo de VDC e anticorpos neutralizantes para o vírus do sarampo em pacientes com EM. Os resultados revelaram que o soro de 142 pacientes tinha títulos significativamente maiores para anticorpos neutralizantes contra VDC e contra o vírus do sarampo do que os controles.Os mesmos autores realizaram ainda pesquisas com novos antígenos específicos para VDC na EM. O soro dos pacientes com EM exibiu níveis significativamente maiores (p< 0.001) de anticorpos VDC-HI, HII e HIII peptídeos do que o soro de pacientes com outras doenças neurológicas e do que o soro de controles saudáveis. Nenhum aumento dos 44 anticorpos contra o vírus do sarampo foi achado nos pacientes com EM que tinham títulos aumentados dos anticorpos VDC comparados com os controles.Estes resultados preliminares sugerem que a infecção pelo VDC pode ocorrer no homem, podendo disparar a EM nos pacientes. Para Hodge e Wolfson (1997) a questão do VDC e EM ainda não está resolvida. Até os pesquisadores realizarem rigorosas pesquisas epidemiológicas da relação exposição ao VDC e EM o debate continuará. Epstein e cols.(1987) com o objetivo de determinar se anticorpos para HTLV-I ou um retrovírus estreitamente relacionado poderiam ou não ser demonstrados em pacientes com EM dosaram os títulos de anticorpos séricos contra o HTLV-I em 17 pacientes com EM e 02 grupos controles pareados. Os pacientes e controles moravam na cidade de Nova Jerséi, em Nova Iorque. Foram utilizados 02 métodos diferentes e independentes para a identificação dos anticorpos. Nenhuma evidência sorológica de infecção prévia por HTLVI foi achada na população e nos controles, contrariando a hipótese de que este vírus tenha alguma função na etiologia da EM. A sugestão de que o HTLV-I ou um retrovírus parecido possa causar EM levanta sérias questões a respeito da diferenciação entre a EM e a mielite crônica associada ao HTLV-I, por causa de suas similaridades clínicas. Vários autores têm demonstrado a presença de anticorpos contra este vírus em pacientes com EM. Existe uma controvérsia considerável a respeito da significância etiológica deste achado, mas a presença destes anticorpos no sangue ou no LCR pacientes com EM tem induzido a reconsideração do diagnóstico em certos casos. 45 Baseados nestes fatos Poser e cols.(1990) recomendaram que, antes de abandonar o diagnóstico de EM e alterar para mielite crônica, ao menos 02 das seguintes anormalidades deveriam ser demonstradas, visto que estas características aparecem na mielite crônica e não estão presentes na EM, portanto poderiam ser usadas para avaliar o significado de um teste HTLV-I positivo: 1- envolvimento clínico, eletrofisiológico ou anatômico de um nervo periférico ou músculo; 2-presença de bandas oligoclonais no soro; 3-presença no soro ou no LCR de linfócitos com núcleo multilobulado; 4-teste sorológico positivo para sífilis; 5-presença da síndrome sicca; 6-presença de alveolite pulmonar linfocítica. As Coronaviroses constituem um conjunto de viroses do grupo RNA-positivo e estão relacionadas com várias doenças do trato respiratório, gastrointestinal e neurológico, em animais e humanos. Relatos recentes têm demonstrado a presença de coronavírus RNA e antígenos nas placas de desmielinização, no cérebro de pacientes com EM. Além disto, níveis aumentados de anticorpos anti-coronavírus têm sido detectados em pacientes com EM quando comparados com controles e um coronavírus murino (vírus da hepatite de rato), tem sido replicado, causando desmielinização no SNC de primatas não humanos. Dado a existência da evidência experimental para o envolvimento do coronavírus murino em doença neurológica em roedores, a possibilidade de que um coronavírus humano possa causar uma encefalomielite no homem permanece aberta (Lane e Buchmeier 1997). 46 Alguns autores propuseram que a Borrelia burgdorferi poderia ser um agente causal da EM. Fumarola e cols.(1986) encontraram um paciente com EM com título de anticorpos antiBorrelia de 1/64. A amostra de soro retirada do mesmo paciente durante uma exacerbação da EM mostrou um título de 1/256. Para Gay e Dick (1986) a Doença de Lyme, sendo exclusivamente uma infecção por mordida de carrapato, tem achados epidemiológicos característicos (epidemia localizada; restrita a pessoas expostas aos carrapatos específicos; ocorre comumente no verão) que são inconsistentes com a epidemiologia da EM. Entretanto, a Borrelia burgdorferi pode ocasionalmente causar desmielinização como seqüela da Doença de Lyme. Parece inevitável que alguns pacientes, principalmente em áreas onde a Doença de Lyme é endêmica, possam ter sido classificados como EM “possível” sendo posteriormente mostrado que tinham, na verdade, Encefalopatia Desmielinizante de Lyme. Fernández (1990) relata em seu estudo em Málaga, Espanha, que não foram detectados anticorpos contra a Borrelia burgdorferi em nenhum dos pacientes com EM. Outros agentes infecciosos foram propostos como: os Arbovírus, as espiroquetas, o Toxoplasma gondii e a Brucela abortus, por causa dos achados positivos no soro e no LCR de pacientes com EM, porém não foram comprovados ( Murrel e Matthews 1990). Diferentes anticorpos antivirais também foram encontrados contra o vírus herpes simples, o vírus da gripe, o citomegalovírus, a rubéola, o herpes zoster, a caxumba e a varicela. Entretanto, a detecção de níveis aumentados de anticorpos contra antígenos de diferentes vírus no LCR não tem sido interpretada como uma reação humoral específica, mas como um sinal de ativação policlonal, no âmbito da desregulação do sistema imune presente na EM (Berr e cols. 1989; Kinnunen e cols. 1990; Ross e Cheang 1995). 47 A relação entre a EM e a infecção permanece obscura. A infecção pode agir como um disparador inespecífico para o sistema imune levando ao início da EM ou a uma recaída (Poser 1992, 1994a). Johnson (1994) e Granieri (1997) concluíram que vários trabalhos foram realizados e nenhum agente infeccioso conhecido provou ser responsável pela patogênese da EM. Recentemente Moore e Wolfson (2002) fizeram uma revisão da literatura publicada sobre a relação entre o herpes vírus humano HHV-6 e a EM. Os autores selecionaram 28 estudos e 12 técnicas experimentais diferentes. Em 04 destas técnicas houve evidência de uma relação entre o HHV-6 e a EM, porém nenhuma foi capaz de demonstrar uma relação causal. A hipótese viral é uma das mais sugestivas na etiopatogenia da EM, no entanto uma demonstração clara e direta da intervenção de um vírus nesta doença ainda não foi obtida. . - Trauma e Agravos Emocionais As infecções virais, o trauma físico e as experiências estressantes têm sido considerados como fatores de risco para a EM. A maioria dos relatos que ligam o trauma, o agravo psicológico ou emocional e o início ou a ocorrência de recaídas é proveniente de estudos retrospectivos, incluindo uma ampla série de fatores agravantes de variada severidade, com resultados contraditórios e nenhuma relação causal claramente demonstrada (Nisipeanu e Korczyn 1993). Berr e cols.(1989) observaram em um estudo realizado no sudoeste da França, um maior número de eventos estressantes em pacientes com EM do que nos controles. 48 Nisipeanu e Korczyn (1993) avaliaram prospectivamente a relação entre um agravante psicológico comum e as recaídas de EM no grupo de 32 pacientes expostos à ameaça de ataques de mísseis durante a Guerra do Golfo Pérsico em 1991. O número de recaídas durante a guerra e nos dois meses seguintes foi significativamente menor que o esperado, baseado na freqüência nos dois anos precedentes, mostrando que nem toda condição estressante aumenta o risco de exacerbações de EM. Os autores sugeriram que um agente estressante severo de algum modo “protegeu” os pacientes, ao menos em um período limitado, o mecanismo de ação é desconhecido. Segundo Poser (1993, 1994b) o trauma, em particular a leve concussão da cabeça, pescoço ou tronco superior, acometendo o cérebro e a medula espinhal, pode resultar em um aumento da permeabilidade da BHE. No paciente com EM isto levará ou não à formação de novas lesões ou aumento e ativação das já existentes, tendo o trauma como um facilitador. Outros fatores como a injúria elétrica e os solventes orgânicos também afetam a permeabilidade da BHE, facilitando a entrada no parênquima de elementos mielinoclásticos. Entretanto, na idade de risco para EM clínica, o trauma é de longe o facilitador mais comum. Baseado em estudos epidemiológicos Kurland (1994) não encontrou nenhuma indicação de que o trauma físico inicie ou exacerbe a EM. ASPECTOS GERAIS DOS FATORES DE RISCO GENÉTICOS A descoberta da associação da EM com o sistema de histocompatibilidade maior (HLA) confirmou o envolvimento dos fatores genéticos aumentando a esperança de que este 49 sistema providenciaria a base para a susceptibilidade genética da EM (Batchelor 1977; Batchelor e Compston 1978 ; Poser 1992). De fato, os antígenos HLA-A3, B7, DR2 e DW2 foram encontrados com uma freqüência estatística significativa nos pacientes com EM com relação aos controles. Entretanto, isto ocorreu somente em pacientes dos EUA, Canadá, Austrália, Inglaterra e Escandinávia, sendo que em japoneses, judeus e outros a freqüência foi baixa (Batchelor e Compston 1978; Brautbar e cols. 1982; Al-Din e cols.1995). Logo este sistema pode contribuir com a transmissibilidade, mas não pode controlá-la. Segundo Batchelor e Compston (1978) como a função biológica do HLA está relacionada com a resposta imunológica é viável propor hipóteses que levam em conta a inter-relação de fatores genéticos e ambientais. Uma possibilidade é a de que o locus genético do alelo responsável para a susceptibilidade da EM não seja o HLA-A, B, D ou o Drw e sim um locus adjacente com alelos em desequilíbrio de ligação. Isto explicaria a diferença do HLA nos grupos étnicos. A outra hipótese é de que a função fisiológica dos produtos HLA estaria relacionada com o antígeno disparador e com as interações celulares entre as diferentes subpopulações de linfócitos e macrófagos influenciando na resposta imune do hospedeiro.As diferenças genéticas estariam associadas com variados níveis de resposta imunológica. Logo o desenvolvimento da EM dependeria do balanço entre a potência de um agente ambiental e a resposta do hospedeiro. A EM nos Caucasianos está associada com o antígeno HLA-D/DR2 em cerca de 60% dos pacientes com a doença e em 25% dos controles saudáveis. Um aumento menor, porém significante, do HLA-DR3 também foi notado.Engell e cols.(1982) fizeram um estudo retrospectivo para relacionar as características clínicas de fenótipos HLA-D/DR2 e EM. O 50 HLA-D/DR2 foi mais freqüente nos casos de EM rapidamente progressiva conferindo susceptibilidade para a doença. Os casos com HLA-D/DR3 foram protegidos contra a progressão rápida. López-Larrea e cols. (1989) estudaram os antígenos HLA Classe I e II em 43 pacientes não relacionados, com EM clinicamente definida, remitente, no norte da Espanha (Astúrias).Os autores observaram: 1- HLA B7 está associado com a EM no norte da Espanha; 2- HLA DR2 e DQW1 não estão significativamente aumentados e têm uma função secundária como fator de susceptibilidade; 3- a associação negativa de B35 e DR5 pode ser um fator protetor contra o desenvolvimento da doença; 4- o haplótipo B7/DR2 freqüente na população branca, é fracamente mantido na população espanhola. A força deste haplótipo diminui do norte para o sul da Europa e é independente da freqüência similar de B7 e DR2 encontrada na Espanha ou em outras populações norte européias. Isto está relacionado com a diferença na prevalência da EM nas diferentes latitudes e enfatiza a idéia de que estes antígenos podem agir como fatores genéticos de susceptibilidade independentes. De acordo com dados de literatura o risco de adquirir a EM é 05 a 25 vezes maior entre os parentes de primeiro grau e levemente aumentado nos parentes de segundo e terceiro grau, quando comparados com a população geral. Mackay e Myrianthopoulos (1966) consideraram que a ocorrência familiar da EM é de cerca de 22% e a doença seria determinada por um traço recessivo com baixa penetrância. O mecanismo recessivo de 51 herança foi enfatizado pelos dados de Israel onde o índice de consangüinidade de pais de pacientes foi maior do que o da população geral. Ebers (1983) baseado em um estudo populacional de 1000 pacientes com EM no Canadá encontrou 12,9% destes com parentes afetados com EM confirmada (mais de um indivíduo na mesma família com EM).Apenas as relações familiares estreitas tiveram mais de um caso afetado identificado. O risco para irmãos foi de cerca de 1%. Sadovnick e cols.(1996) realizaram um estudo para averiguar o risco familiar da EM nos meio-irmãos (mãe ou pai biológico comum). O risco ajustado com a idade para irmãos completos (3,46%) foi significativamente maior do que para os meio-irmãos (1,32%). Os autores concluíram que um ambiente compartilhado não conta para o risco familiar na EM e que os efeitos maternos (como fatores intra-uterinos e perinatais, aleitamento materno e impressão genômica) não têm efeito demonstrável no risco familiar. O caminho clássico de diferenciação entre genes e ambiente tem sido o estudo de gêmeos. Com o auxílio de muitos colaboradores e utilizando uma população de clínicas de EM no Canadá, Ebers (1986 e 1994) tentou minimizar os problemas comuns de averiguação que tendem a atrapalhar os estudos de gêmeos nos países que não os registram. Um total de 5463 pacientes atendidos em 10 clínicas de EM no Canadá foram estudados. Sete de 27 pares monozigóticos (25,9%) e 01 de 43 pares dizigóticos (2,3%) foram concordantes para EM. O índice de concordância para 4582 irmãos não gêmeos dos pacientes em 02 clínicas de EM foi de 1,9%, aproximando-se do índice de concordância em gêmeos dizigóticos. A imagem da RNM mostrou alterações sugestivas de doença subclínica em 02 de 05 gêmeos monozigóticos não afetados e se eles fossem incluídos no cálculo da concordância o índice subiria para 33.3%. Nenhuma anormalidade foi vista na RNM de 05 gêmeos dizigóticos 52 não afetados. Para o autor a diferença dos índices de concordância entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos indica um componente genético maior na susceptibilidade para EM. As cifras dos estudos de gêmeos têm sido provavelmente sobrestimadas pela óbvia seleção dos casos e por outro lado, dados baseados somente na anamnese e exame neurológico clínico podem levar a conclusões opostas, porque a maioria das lesões da EM são assintomáticas. Deste modo, estudos baseados em séries epidemiológicas não selecionadas e utilização de modernos testes diagnósticos são necessários para uma apropriada avaliação da susceptibilidade genética. Kinnunen e cols.(1988) avaliaram pares de gêmeos de mesmo sexo com EM clinicamente definida derivados da Finnish Twin Cohort de 15815 pares e utilizaram exames de imagem - RNM e neurofisiológicos - resposta evocada visual e auditiva. A média de seguimento dos pares desde o início dos sintomas foi de 20 anos. Dois de 07 pares monozigóticos foram concordantes (29%) correspondendo aos achados do estudo canadense de Ebers. Todos os 06 pares dizigóticos foram discordantes (100%). A freqüência do antígeno HLA DR2 no grupo (69%) foi significativamente aumentada, mas a distribuição nas pessoas saudáveis e pacientes mostrou diferença insignificante. Os autores sugeriram o possível envolvimento de outros cromossomas, entretanto não excluem a possibilidade de um agente ambiental disparador. O Grupo Francês de Pesquisa da EM (French Research Group on Multiple Sclerosis 1992) estudou o índice de concordância e a zigozidade em gêmeos na França.O maior estudo havia sido realizado por Ebers e cols.(1986) e relatava um número estatisticamente 53 significativo e maior de pares concordantes para a EM nos gêmeos monozigóticos do que nos gêmeos dizigóticos. O grupo francês não confirmou estes achados. A evidência mais convincente da importância da susceptibilidade genética para a aquisição da EM é a raridade da doença em negros africanos, crioulos, ciganos, orientais e beduínos. Além disto, não há relatos de EM nos esquimós puros, inuits, ameríndios do norte e do sul, aborígenas australianos, maoris da Nova Zelândia, ilhéus do Pacífico e lapãos, criando-se o conceito de resistência à doença (Poser 1992; Ebers 1994). Assim, pela variedade de pesquisas e descobertas recentes a EM é considerada uma enfermidade complexa determinada por um traço que combina genes com o ambiente. É plausível que seja uma doença poligênica (Ebers 1994) desencadeada espontaneamente ou por disparadores ambientais. Kahana e cols.(1994) repetiram a comparação dos índices de incidência e prevalência de EM nos judeus nativos de Israel de diferentes origens, previamente relatada por Alter e cols.(1962) e Leibowitz e cols.(1966, 1969, 1973) acrescentando também um estudo da população de Jerusalém. A incidência e a prevalência de EM foram tão altas ou maiores que as anteriormente encontradas em imigrantes da Europa e América. Por alguma razão a EM é 02 vezes mais freqüente em Jerusalém do que em Israel como um todo. Este estudo demonstrou existência de fatores ambientais no desenvolvimento da doença e indicou a participação dos fatores genéticos na etiologia da EM. Poser (1994c) notou a preponderância de pessoas de origem escandinava com EM e especulou a causa. Observando a história dos vikings o autor percebeu que esta teoria parecia ter alguma base, pois nas regiões atacadas, escravizadas, negociadas e colonizadas pelos vikings a taxa de prevalência para EM era maior do que nas áreas vizinhas.Estas 54 regiões de alta prevalência compreendem a Islândia, a Escandinávia, as Ilhas Britânicas e os países colonizados por seus habitantes e seus descendentes, tais como: os EUA, o Canadá, a Austrália e a Nova Zelândia. Os vikings podem ter disseminado a susceptibilidade genética para a doença nestas áreas e em outras partes do mundo.Eles atacaram a maioria dos países europeus e colonizaram a Normandia, a Sicília e o sul da Itália. Também negociaram com os árabes ao longo das rotas fluviais para o Cáucaso e para o Mar Negro e Cáspio, penetrando na Pérsia, Índia e provavelmente na China. Migraram ainda para o leste e estabeleceram o estado da Rússia. Com a denominação de varangians tomaram parte do exército Bizantino e foram ativos em todas as atividades militares do Império Bizantino. Participaram das cruzadas. Russos, muitos de origem escandinava, também constituiram um regimento do exército Mongol e perambularam por todas as partes daquele império. O costume de capturar e reter ou vender mulheres e crianças, que era comum no início da Idade Média, bem como o florescimento de comércio de escravos, foram importantes fatores nesta disseminação genética. Poser conclui que são necessários novos estudos genéticos para confirmação desta hipótese. 3.3- ESTUDOS RETROSPECTIVOS Currier e cols.(1974) estudaram pacientes com EM da República da Irlanda por um período de cinco meses e analisaram os eventos anteriores à data de início da doença, comparandoos com controles pareados.Entrevistaram 125 pacientes e 105 controles, mas alguns foram excluídos, restando um total de 60 casos e controles pareados. Este estudo mostrou que os pais dos pacientes morreram em uma idade jovem e que houve um excesso significativo de 55 eventos infecciosos, traumáticos e cirúrgicos antes da idade de 20 anos no grupo de pacientes. Foi encontrado ainda um leve aumento de anóxia perinatal, doenças infecciosas infantis, queimaduras na infância e eventos cirúrgicos na segunda década. Bobowick e cols.(1978) estudaram gêmeos discordantes para EM na idade acima do risco principal de adquiri-la, pois este grupo representa uma amostra caso-controle com histórias da fase precoce da vida que podem ser comparadas e na qual muitos fatores do hospedeiro estão em igualdade. Os autores revisaram o Registro de Gêmeos do Conselho Nacional de Pesquisa que consiste em 16000 pares de gêmeos brancos, masculinos, nascidos entre 1917-1927 e que foram veteranos no serviço militar nos EUA. Foram encontrados 16 casos de EM nos 15 pares de gêmeos e 09 pares foram examinados e entrevistados junto com suas mães. Um dos 05 pares de gêmeos monozigóticos foi concordante para EM e em outro par, o co-gêmeo do paciente teve um episódio solitário de neurite retrobulbar.Todos os outros pares foram discordantes. Nos gêmeos afetados existiram mais eventos ambientais definidos do que nos co-gêmeos não afetados. Os autores concluíram que parece seguro estabelecer que: trauma, cirurgia, anestesia com éter, infecção, exposição aos animais e alergia ocorrendo dentro dos 20 anos do início clínico da EM poderiam ser considerados como potenciais fatores de risco para a doença. Currier e cols.(1982) analisaram 51 pares de gêmeos com um ou ambos os membros de cada par com EM, para eventos externos ocorrendo antes do início da doença. Os pares foram divididos em seis grupos, sendo 22 monozigóticos e 29 dizigóticos. Os seis grupos de pacientes permitiram uma comparação dos eventos com ou sem o fator genético. A comparação dos gêmeos monozigóticos discordantes e dizigóticos discordantes mostrou uma diferença. Os membros afetados dos pares monozigóticos tiveram anóxia ao 56 nascimento, infecções incomuns na lactância e infância, grandes cirurgias e parto antes do início da EM com relação aos gêmeos não afetados, uma diferença que não foi encontrada quando os autores compararam gêmeos dizigóticos. A diferença foi mais evidente nos gêmeos monozigóticos discordantes entrevistados 30 anos depois do início da EM. Se os gêmeos concordantes são analisados pela idade de início precoce versus tardia, estes eventos ocorreriam em uma idade tardia nos pacientes de início tardio e na idade precoce nos pacientes de início precoce, sugerindo que eles podem determinar a idade de início dos sintomas.Os autores sugeriram a hipótese de que estes eventos na infância e puberdade, seguidos de cirurgia, parto e tensão emocional no adulto são duas categorias gerais de eventos que podem agir em pessoas geneticamente susceptíveis iniciando e possivelmente mantendo uma desmielinização. Fernández (1990) relatou em sua pesquisa em Málaga (Espanha) diferenças estatísticas significativas para antecedente de imunização contra a varíola em pacientes EM e seus familiares em relação aos vizinhos (p= 0.005) e antecedente de amigdalectomia em pacientes com relação aos familiares e vizinhos (p= 0.05). Boiko e cols.(1995) estudaram os fatores de risco ambientais e a predisposição genética para a EM na Rússia e na União Soviética, zonas de risco médio-alto para a doença. Na maioria dos territórios a presença de florestas, rios, lagos e altos níveis de precipitação foi conectada com um aumento dos índices de EM, mas nem sempre esta influência foi significante. No faroeste uma conexão oposta com a latitude foi observada: a prevalência e a incidência da EM foram maiores no sul, região de clima quente do que no norte, região de clima frio.Em relação ao solo e a água os autores observaram uma baixa concentração de cobre e zinco nas regiões de maior prevalência da EM. No sul houve um maior número de 57 casos da doença na área rural enquanto que ao norte os casos foram encontrados em maior concentração nas áreas urbanas. Nenhuma conexão clara da EM com as doenças comuns da infância foi estabelecida pelos autores. Casos de EM foram encontrados na Sibéria e regiões do sul da Rússia que eram locais anteriormente conhecidos como livres da doença. A investigação genética através de métodos sorológicos em pacientes com EM de Moscow e Novosibirsk mostrou a predominância do A3 e locus B7 da classe HLA I em comparação com os controles. Na Rússia a genotipagem usando PCR mostrou que os alelos a9 e o a9b4 podem ser considerados como susceptíveis enquanto que o a7 e o a7b4 podem ser protetores para a EM. Lauer (1995) discutiu as associações ambientais e o risco da EM analisando os estudos ecológicos nos seguintes aspectos: características do relevo, radiação natural, clima, fatores geológicos, florestas, indústria, ocupação, moradia, religião, dieta e agricultura. Baseado na análise ecológica univariada e multivariada na EM o autor concluiu que: a relação da EM com baixas temperaturas, com ingestão de gordura animal e com consumo de carne diário são associações consistentes, ao passo que há equívocos que devem ser testados em novas pesquisas a respeito de: umidade ou precipitação, altitude, presença de florestas com coníferas, indústrias, animais de fazenda e ocupação. Para as características restantes o autor encontrou poucos trabalhos e dados controversos. Zilber e Kahana (1996) realizaram um estudo caso-controle em Israel para identificar fatores ambientais de risco para EM. Foram entrevistados 93 pacientes com EM nascidos em Israel e 94 controles pareados por sexo e idade. O questionário administrado aos casos e controles cobriu uma ampla variedade de fatores nas idades de zero, 10 anos e de início da doença, com ênfase para o 58 estado sócio-econômico e as condições sanitárias. Uma porcentagem significativamente maior de pacientes relatou doenças respiratórias e níveis educacionais mais elevados que os controles (p < 0.01). O estado sócio-econômico e as condições sanitárias na idade de 10 anos também foram maiores nos pacientes. Gusev e cols.(1996) estudaram 155 pacientes com EM e 155 controles em Moscou (Rússia)e encontraram nos pacientes uma freqüência maior de: tonsilite; alergia após a idade de 15 anos; trauma de crânio abaixo de 16 anos; predomínio de dieta de carne na infância (fator com maior significado estatístico). Bansil e cols. (1997) compararam o nível de exposição ambiental prévia entre pacientes indianos com EM e controles utilizando um questionário padronizado que foi aplicado a 56 pacientes indianos com EM e 147 controles, uns com outras doenças neurológicas e outros saudáveis, em dois grandes centros médicos da Índia. Não houve diferença significativa entre os casos e os controles com relação a viagens ao exterior, cirurgias, transfusões de sangue, varicela e caxumba clínicas e exposição a gatos e animais de fazenda. Entretanto, sarampo clínico e exposição a cães ocorreram significativamente em maior freqüência nos pacientes com EM. Kurtzke e Page (1997) examinaram o efeito de outros fatores de risco em uma coorte extensa de casos de EM e controles pareados, demonstrando que fatores como a latitude da residência, anos de educação e um estado sócio-econômico maior estão associados com um risco mais alto de EM nos homens brancos e negros e nas mulheres brancas nos EUA. Com o objetivo de definir as características do paciente com EM clínica Kurtzke e cols.(1997) administraram um detalhado questionário e colheram amostras de sangue para 59 testes sorológicos e tipagem HLA de 23 dos 28 pacientes com EM residentes nas Ilhas Faroe e 127 controles no período de 1978-1979. Os controles foram divididos em grupos: A-69 (irmãos e outros parentes dos pacientes), B-37 (vizinhos com seus cônjuges e irmãos, cônjuge do paciente) e C-21 (controles distantes dos pacientes, residentes onde os pacientes nunca moraram e onde as tropas britânicas não estiveram). Nenhuma diferença foi encontrada entre casos e controles com respeito a: educação, ocupação, tipos de moradia, condições sanitárias ou facilidades de água potável, natureza da construção da casa, calor, exposição a animais, cirurgias, hospitalizações, traumas e idade da menarca na mulher. A história detalhada da dieta de metade das pessoas não revelou diferença para quatro períodos de idade entre 0-30 anos e para 16 comestíveis. Houve uma tendência maior de exposição às tropas britânicas durante a guerra para os casos em relação aos controles dos grupos A e B, mas sem significância estatística. Imunizações contra varíola, tétano e difteria foram menos comuns nos casos, e não houve diferença para as outras imunizações. Exceto para um menor número de casos de rubéola, sarampo, caxumba e varicela, as doenças comuns foram iguais nos casos e controles. Sintomas neurológicos foram significativamente mais comuns nos casos do que nos controles. Granieri e cols.(1997) fizeram uma revisão para delinear os aspectos metodológicos de um estudo analítico multicêntrico na Itália e apresentaram os resultados parciais: alto nível educacional foi um fator mais comum nos casos do que nos controles; nenhuma associação foi encontrada em relação ‘a história de doenças infecciosas. Ghadirian e cols.(2001) em um estudo caso-controle no Canadá observaram uma associação direta e significante entre tabagismo e EM. Um risco maior para a doença foi observado no caso de história de contato com aves, trauma, problemas visuais, doenças 60 infecciosas, neoplasias e doenças auto-imunes. O nível educacional elevado e o contato com gatos foram inversamente associados com a doença. Tarrats e cols.(2002) encontraram em um estudo caso-controle no México uma freqüência estatisticamente significativa de varicela, aleitamento artificial e eczema na história médica dos pacientes com EM quando comparados com os controles. Cabrera-Gómez (2002) relatou o resultado do estudo caso-controle realizado em Cuba no qual os pesquisadores observaram que os fatores exógenos de maior relação com o risco de EM foram: nível educacional alto; número de dois ou mais filhos; 04 ou mais gestações; infecções prévias por sarampo e parotidite; antecedentes de enxaqueca; agravos emocionais; insônia. 61 4- PACIENTES E MÉTODOS 4.1- DESENHO DO ESTUDO - estudo retrospectivo (caso-controle). Devido a incidência aparentemente baixa da EM e o longo período de latência entre a exposição relevante e o início da doença, o estudo caso-controle é o mais adequado para o estabelecimento de propostas epidemiológicas etiológicas. 4.2- ÁREA DE ABRANGÊNCIA O Rio de Janeiro é um estado localizado na região sudeste, latitude 22 graus 54’10” longitude 43 graus 12’27”, de clima tropical, vasta área costeira margeada por montanhas e florestas, solo fértil e temperatura média anual quente. Divide-se em várias cidades e municípios, alguns localizados em zona rural. A capital é a cidade do Rio de Janeiro com a maior parte de uma população miscigenada (6.051.399 habitantes no Censo 2001) e onde estão localizados os maiores hospitais públicos do Brasil e um grande número de universidades (IBGE).O padrão da população é de uma minoria de alta qualidade de vida e 62 o restante, divide-se entre as classes de média e baixa renda. Existe saneamento básico de boas condições, exceto nas favelas. 4.3- SELEÇÃO DE PACIENTES E CONTROLES - critérios de inclusão e exclusão No período de outubro de 1996 a janeiro de 1998 foram selecionados aleatoriamente para este estudo pacientes com EM atendidos no Serviço de Neurologia do Hospital da Lagoa e protocolados no Projeto Atlântico Sul. Apenas a forma clinicamente definida segundo Poser e cols.(1983) foi aceita como critério de inclusão. Desta amostra inicial foram excluídos os pacientes que não haviam sido submetidos aos exames especializados dirigidos ao diagnóstico de doenças desmielinizantes (LCR e estudo de neuroimagem por TC, RNM). O grupo final consistiu de 81 pacientes com EM e 81 controles(amigos e vizinhos não relacionados) que foram pareados por sexo, idade e naturalidade. 4.4- METODOLOGIA Os pacientes e controles foram entrevistados pela autora seguindo um questionário padronizado no qual foram mantidas perguntas sobre antecedentes do database SIAPEM (SIAPEM 1997), acrescidas de novas questões sugeridas pela revisão da literatura (Fernández 1990;Cabrera-Gómez 2002)(PROTOCOLO ANEXO). A entrevista foi realizada pela autora, membro do Grupo de Neuroimunologia (APÊNDICE) de forma simultânea a pacientes com EM e vizinhos ou amigos não relacionados. Os pacientes e controles foram questionados sobre os seguintes fatores: -idade, sexo, raça, cor dos olhos; 63 -local de procedência (endereço atual); -moradia antes da idade de 16 anos e após esta idade; -estado civil; -escolaridade; -profissão; -insalubridade; -grupo sangüíneo e fator Rh; -nacionalidade e naturalidade dos pacientes e controles, seus pais e avós por linha paterna e materna; -migrações no Brasil, estados do Sudeste e exterior; -antepassados estrangeiros; -doenças dos pacientes, controles, pais, irmãos, avós paternos e maternos, outros familiares e da prole; -consangüinidade; -número de irmãos; -outro caso de EM na família; -número de filhos; -características do parto (eutócico, distócico, múltiplo); -lactância (materna, artificial, mista); -antecedentes de ingestão de cérebro, fígado e timo; -tipo de dieta (vegetariana, mista); -número do paciente na família; 64 -antecedentes de enfermidades virais (sarampo, caxumba, varicela, rubéola, herpes, poliomielite, hepatite e outras); -antecedentes de imunizações (BCG, tríplice, anti-poliomielite, anti-sarampo, anti-rábica e outras); -antecedentes de intervenções cirúrgicas (amigdalectomia, adenoitectomia, apendicectomia e outras); -antecedentes de anestesia (geral, peridural, raquianestesia, local e dentária); -antecedentes de traumatismos (crânio-encefálico e coluna vertebral); -antecedentes de contato com animais (domésticos e selvagens); -antecedentes de picada de insetos; -tipo de habitação (casa, apartamento e outros); -saneamento básico, ambiente ensolarado ou úmido; -antecedentes de tabagismo; -antecedentes de etilismo; -antecedentes de uso de medicamentos psicoativos, drogas ilegais e outros; -transfusão de sangue e derivados; -agravos emocionais; -idade de início da EM; -questionamento para saber se o entrevistado conhecia algum paciente com EM fora do hospital; 4.5-ANÁLISE ESTATÍSTICA 65 Com o objetivo de verificar se existiam diferenças significativas entre o grupo de pacientes e o grupo controle foram feitos testes de hipóteses com nível de significância de 0.05. As diferenças entre os grupos foram consideradas significativas quando o p valor dos testes foi menor ou igual a 0.05. Para as variáveis: número de irmãos, número de filhos e idade foi utilizado o teste U de Mann-Whitney e para as demais variáveis foi utilizado o teste QuiQuadrado ou teste de Fisher. 5- RESULTADOS A-QUESTIONÁRIO APLICADO AOS PACIENTES E CONTROLES No estudo controle realizado sobre fatores de risco participou um total de 247 pessoas e após a exclusão de 85 pessoas restaram 162, sendo 81 pacientes com EM clinicamente definida de acordo com os critérios de Poser e cols.(1983) e 81 controles. As variáveis analisadas constam na descrição dos materiais e métodos. Analisaremos sucintamente os resultados. IDADE A idade mediana dos pacientes foi de 39 anos (14-67) e a dos controles foi de 38 anos (1062). A comparação demonstrou que os grupos eram homogêneos com respeito a este fator (p= 0.561). SEXO Neste estudo, 55 pacientes (0.68) eram do sexo feminino e 55 controles (0.68). Do sexo masculino foram 26 pacientes (0.32) e 26 controles (0.32). RAÇA Em relação ‘a etnia, 51 pacientes (0.63) eram de raça branca e 55 controles (0.68). Pardos eram 23 pacientes (0.28) e 24 controles (0.30).De raça negra foram 07 pacientes (0.09) e 02 controles (0.02).Não houve nenhum paciente ou controle de raça amarela ou vermelha (p= 0.229). COR DOS OLHOS 66 Os grupos apresentaram os seguintes resultados com respeito à cor dos olhos: 70 pacientes (0.86) e 67 controles (0.83) tinham olhos castanhos; 06 pacientes (0.07) e 07 controles (0.09) tinham olhos pretos; 03 pacientes (0.04) e 05 controles (0.06) tinham olhos verdes; 02 pacientes (0.02) e 02 controles (0.02) tinham olhos azuis; (p= 0.887). MORADIA ANTES DOS 16 ANOS Referiram ter morado na Região Sudeste, antes dos 16 anos, 73 pacientes (90.10) e 68 controles (84.00). Habitaram na Região Nordeste, 06 pacientes (7.40) e 07 controles (8.60). Na Região Sul, morou 01 dos controles (1.20), e na Região Norte morou 01 dos pacientes (1.20) e 01 dos controles (1.20). Disseram morar em diferentes lugares neste intervalo de idade 01 paciente (1.20) e 04 controles (4.90); (p= 0.551). MORADIA APÓS OS 16 ANOS Referiram morar somente no Sudeste 74 pacientes (91.40) e 67 controles (82.70). Disseram ter morado no Sudeste e em outras regiões: no Nordeste, 03 pacientes (3.70) e 04 controles (4.90); no Sul, 02 controles (2.50); no Norte, 02 pacientes (2.50); em outros locais, 02 pacientes (2.50) e 08 controles (9.90); (p= 0.142). ESTADO CIVIL Declararam-se solteiros 31 pacientes (0.38) e 17 controles (0.21), casados 34 pacientes (0.42) e 49 controles (0.60), viúvos 01 paciente (0.01) e 01 controle (0.01), separados 06 pacientes (0.07) e 05 controles (0.06), divorciados 04 pacientes (0.05) e 07 controles (0.09), outros 05 pacientes (0.06) e 02 controles (0.02). A diferença entre os grupos não foi significativa (p= 0.11). ESCOLARIDADE Apresentaram curso de primeiro grau, 19 pacientes (0.23) e 21 controles (0.26), segundo grau 27 pacientes (0.33) e 19 controles (0.23), terceiro grau 33 pacientes (0.41) e 37 controles (0.46) e era analfabeto 01 paciente (0.01) e também 01 controle (0.01). Possuíam curso de Mestrado 03 controles (0.04) e Doutorado 01 paciente (0.01). Os grupos eram homogêneos segundo o grau de escolaridade não havendo diferença significativa entre eles (p= 0.334). PROFISSÃO Em relação ‘a profissão: 23 pacientes (28.40) e 16 controles (19.75) informaram que não trabalhavam; 14 pacientes (17.30) e 04 controles (4.90) estavam aposentados; 44 pacientes (54.30) e 61 controles (75.30) exerciam diferentes profissões, listadas nas TABELAS 1/2/3. 67 TABELA 1 – PROFISSÃO SEXO MASCULINO NÃO TRABALHAM- 1, 6, 24 = 03 PACIENTES / 8 = 01 CONTROLE APOSENTADOS – 4, 5, 9, 14, 23 = 05 PACIENTES / 14 = 01 CONTROLE OUTROS – 2 DESENHISTA/TAXISTA, 3 FUNDIDOR DE PRATA, 7 POLICIAL MILITAR, 8 ADVOGADO, 10 OFICIAL DE MANUTENCÃO, 11 VENDEDOR, 12 SÍNDICO, 13 TÉC. ELETRÔNICA, 15 ESTUDANTE, 16 GRÁFICO, 17 VENDEDOR, 18 PEDREIRO, 19 BUROCRÁTICO, 20 CHAVEIRO, 21 CONTADOR, 22 ANALISTA DE SISTEMAS, 25 COMERCIANTE, 26 TÉC. ADMNISTRATIVO = 18 PACIENTES OUTROS – 1, 15 e 24 ESTUDANTES, 3, 4, 6, 9, 13, 19, 21 e 23 MÉDICOS, 5 COMERCIANTE, 2,7, 22 e 26 MILITAR, 10 SERVICOS GERAIS, 11 MARCENEIRO, 12 SÍNDICO, 16 VENDEDOR, 17 ALMOXARIFE, 18 OCEANÓGRAFO, 20 FARMACÊUTICO, 25 CORRETOR = 24 CONTROLES Obs: pacientes e controles do sexo masculino TABELA 2 – PROFISSÃO SEXO FEMININO – PACIENTES NÃO TRABALHAM – 4, 7, 11, 16, 17, 20, 24, 25, 30, 31, 32, 34, 38, 39, 48, 49, 50, 51, 52, 54= 20 PACIENTES 68 APOSENTADAS – 13, 23, 26, 33, 43, 44, 45, 46, 47= 09 PACIENTES OUTROS – GERAIS: 1 AUXILIAR DE ENFERMAGEM, 5 AUXILIAR DE ESCRITÓRIO, 10, 14 e 29 COMERCIANTE, 15 e 27 PROFESSORA, 21 ELETRICISTA, 22 e 28 SECRETÁRIA, 35 e 36 VENDEDORA, 37 FUNCIONÁRIA PÚBLICA, 40 MODELISTA, 41 TELEFONISTA, 53 BALCONISTA; - CURSO SUPERIOR: 6 OFICIAL DE JUSTIÇA, 8 MÉDICA, 9 PROFESSORA UNIVERSITÁRIA, 12 e 19 PEDAGOGA, 42 ENFERMEIRA, 55 BIBLIOTECÁRIA; - ESTUDANTES: 2 FILOSOFIA, 3 ODONTOLOGIA, 18 = TOTAL 26 PACIENTES Obs: pacientes do sexo feminino TABELA 3 – PROFISSÃO SEXO FEMININO – CONTROLES NÃO TRABALHAM – 1, 2, 9, 17, 26, 27, 28, 29, 31, 35, 45, 46, 51, 52, 55= 15 CONTROLES APOSENTADAS – 7, 11, 34= 03 CONTROLES OUTROS – GERAIS: 4 SEPARADORA DE ROUPAS, 5 OP.TELEMARKETING, 6, 12 e 40 PROFESSORA, 13 e 49 BANCÁRIA, 14 MILITAR, 15 PROPAGANDISTA, 16 e 18 SECRETÁRIA, 19, 32 e 39 COMERCIANTE, 23 PASSADEIRA, 24 CONFECÇÃO, 25 e 33 COZINHEIRA, 30, 37, 47,48 e 53 COSTUREIRA, 38 DEPARTAMENTO PESSOAL, 43 GUARDA MUNICIPAL, 50 FISCAL, 54 MANICURE; - CURSO SUPERIOR: 8, 10 , 20, 21 e 41 MÉDICA, 22 e 42 ADVOGADA, 36 FONOAUDIÓLOGA, 44 PSICÓLOGA; -ESTUDANTE: 3 = TOTAL DE 37 CONTROLES INSALUBRIDADE Do total da amostra estudada, 13 pacientes (0.16) e 32 controles (0.40) declararam ter algum risco no trabalho (p= 0.001). GRUPO SANGÜÍNEO Declararam-se do grupo sangüíneo A, 23 pacientes (0.28) e 32 controles (0.40); grupo B, 08 pacientes (0.10) e 05 controles (0.06); grupo AB 06 pacientes (0.07) e nenhum controle; 69 grupo O 24 pacientes (0.30) e 29 controles (0.36). Desconheciam o tipo de sangue, 20 pacientes (0.25) e 15 controles (0.19). Quanto ao fator Rh, 56 pacientes (0.69) e 58 controles (0.72) informaram possuir fator Rh positivo e 07 pacientes (0.09) e 08 controles (0.10), fator Rh negativo. Desconheciam o fator Rh, 18 pacientes (0.22) e 15 controles (0.19). Os grupos não eram homogêneos segundo o grupo sangüíneo AB sendo a diferença significativa entre eles (p= 0.011). Não houve diferença segundo o fator Rh (Rh+, Rh-) (p= 0.829). NACIONALIDADE Todos os pacientes (81=100.00) e controles (81=100.00) do estudo nasceram no Brasil. NATURALIDADE Declararam ter nascido na região Sudeste, 68 pacientes (84.00) e 71 controles (87.70) e na região Nordeste, 13 pacientes (16.00) e 10 controles (12.30)(p= 0.653). LOCAL DE NASCIMENTO DO PAI, MÃE, AVÔ E AVÓ PATERNOS E AVÔ E AVÓ MATERNOS (outro país, este país, cada região) No total, para cada antepassado, foram investigadas as variáveis citadas entre parênteses. A análise de comparação dos resultados e seu significado estatístico encontram-se em forma de quadro (Quadro II). A conclusão foi de que não existiram diferenças significativas entre as variáveis analisadas para os dois grupos estudados (pacientes e controles), tratando-se, portanto, de grupos homogêneos quanto ‘a procedência dos antepassados. Quadro II (pacientes x controles) Naturalidade do pai (p= 0.068) SUDESTE 45(56.30) 57(70.40) NORDESTE 22(27.50) 09(11.10) SUL 0(0.00) 2(2.50) NORTE 2(2.50) 1(1.20) EUROPA 6(7.50) 4(4.90) CE-OESTE OUTROS Naturalidade do avô materno (p= 0.252) SUDESTE 28(34.60) 37(45.70) NORDESTE 17(21.00) 9(11.10) SUL 1(1.20) 3(3.70) NORTE 1(1.20) 1(1.20) Naturalidade da mãe(p= 0.426) 49(60.50) 57(70.40) 14(17.30) 14(17.30) 2(2.50) 3(3.70) 4(4.90) 1(1.20) 2(2.50) 1(1.20) 3(3.70) 0(0.00) 1(1.20) 0(0.00) Naturalidade da avó materna (p= 0.974) 34(42.00) 37(45.70) 15(18.50) 11(13.60) 3(3.70) 2(2.50) 1(1.20) 1(1.20) 70 CE-OESTE 3(3.70) 0(0.00) EUROPA 9(11.10) 13(16.00) OUTROS 2(2.50) 1(1.20) Naturalidade do avô paterno (p= 0.068) SUDESTE 23(28.40) 34(42.00) NORDESTE 17(21.00) 9(11.10) SUL 0(0.00) 4(4.90) NORTE 1(1.20) 0(0.00) EUROPA 19(23.50) 13(16.00) OUTROS 0(0.00) 1(1.20) 2(2.50) 1(1.20) 7(8.60) 7(8.60) 1(1.20) 2(2.50) Naturalidade da avó paterna (p= 0.062) 27(33.80) 38(46.90) 17(21.30) 9(11.10) 0(0.00) 4(4.90) 13(16.30) 12(14.80) ANTEPASSADOS ESTRANGEIROS Entre os grupos, 47 pacientes (0.58) e 43 controles (0.53) disseram ter algum antepassado estrangeiro (EUROPA, ORIENTE MÉDIO, ÁSIA, AMÉRICA e ÁFRICA) (p= 0.411). -DOENÇAS DO PAI E DA MÃE (TABELA 4) -DOENÇAS DOS AVÓS PATERNOS E MATERNOS (TABELAS 5/6) -DOENÇAS DE OUTROS FAMILIARES (TABELA 7) TABELA 4 PATOLOGIAS DO PAI Os pacientes e controles de sexo feminino e masculino informaram as seguintes patologias em seu pai: PACIENTES – diabetes mellitus, hipertensão arterial, gota, diversas neoplasias, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite, lepra, artrose, cardiopatias, patologias pulmonares, hérnias, paralisias, cistos, labirintite, anemia, acidente vascular cerebral, demência, alcoolismo, hipercolesterolemia, trauma de crânio. CONTROLES – diabetes mellitus, colelitíase, aterosclerose, hipolipidemia tipo I, cardiopatias, úlcera, labirintite, patologia periodontal, artrose, hepatite, varicela, Parkinson, epilepsia, nefropatias, tendinite, alergia, herpes, diverticulite, patologias na próstata. PATOLOGIAS DA MÃE PACIENTES – diabetes mellitus, hipertensão arterial, cardiopatias, diversas neoplasias, lúpus eritematoso sistêmico, acidente vascular cerebral, Alzheimer, depressão, patologias pulmonares, alergia, hepatite, osteoporose, Parkinson, artrose, hipercolesterolemia, varizes, psicose, epilepsia, hérnia de hiato, aneurisma, nefropatia, síndrome do pânico, 71 distúrbios visuais. CONTROLES – diabetes mellitus, hipertensão arterial, Parkinson, mioma, displasia mamária, artrose, dislipidemia, litíase renal, cardiopatias, tuberculose, erisipela, Alzheimer, acidente vascular cerebral, patologias reumáticas, alergia, tifo, distúrbios da tireóide, osteoporose. TABELA 5 PATOLOGIAS DO AVÔ PATERNO PACIENTES – hipertensão arterial, edema agudo pulmonar, aterosclerose, Parkinson, diabetes mellitus, gota, cardiopatias, cirrose hepática. CONTROLES – acidente vascular cerebral, cardiopatias, psicopatologias, anemia, asma, distúrbios da tireóide, neoplasias, diabetes mellitus. OBS: 01 paciente feminino disse que o avô paterno falecido tinha esclerose múltipla. PATOLOGIAS DA AVÓ PATERNA PACIENTES – hipertensão arterial, catarata, angina, osteoporose, demência senil, psicopatologias, cardiopatias, patologias pulmonares. CONTROLES – diabetes mellitus, hipertensão arterial, asma, alergia, enfizema, artrose, acidente vascular cerebral, demência, cardiopatias. TABELA 6 PATOLOGIAS DO AVÔ MATERNO PACIENTES – íleo paralítico, esquizofrenia, tuberculose pulmonar, neoplasias diversas, hipertensão arterial, bronquite, cardiopatias. CONTROLES – cardiopatias, diabetes mellitus, hipertensão arterial, catarata, neoplasia intestinal. OBS: 01 paciente masculino disse que o avô materno falecido tinha esclerose múltipla. 72 PATOLOGIAS DA AVÓ MATERNA PACIENTES – hipertensão arterial, diabetes mellitus, neoplasias diversas, epilepsia, cirrose hepática, cardiopatias, reumatismo, litíase biliar, bronquiectasia. CONTROLES – acidente vascular encefálico, hipertensão arterial, obesidade, diabetes mellitus, neoplasias diversas, cardiopatias. TABELA 7 PATOLOGIAS DE OUTROS FAMILIARES PACIENTES – glaucoma, esclerose múltipla, epilepsia, patologias imunológicas, cardiopatias, neoplasias, anemia, hipertensão arterial, patologias neurológicas, depressão, diabetes mellitus, tuberculose pulmonar, lúpus, autismo, reumatismo. CONTROLES – esclerose múltipla, sífilis. Obs - os casos de esclerose múltipla citados foram: 03 parentes de pacientes do sexo masculino que não souberam informar o grau de parentesco; 01 prima paterna (falecida) e 01 tia de uma paciente do sexo feminino; 01 prima paterna (falecida) de um controle do sexo masculino. CONSANGÜINIDADE Disseram ter pais consangüíneos 02 pacientes (0.02) e 02 controles (0.02) (p= 0.844). NÚMERO DE IRMÃOS Informaram possuir irmãos vivos 53 pacientes e 48 controles; irmãs vivas, 50 pacientes e 46 controles; irmãos falecidos 07 pacientes e 03 controles. Não existiram diferenças no número de irmãos entre os dois grupos do estudo (p= 0.507). -DOENÇAS NOS IRMÃOS 16 pacientes (19.75) e 26 controles (32.10) possuíam irmãos com alguma patologia (TABELA 8). 01 dos controles (1.20) possuía irmão com EM. TABELA 8 73 PATOLOGIAS NOS IRMÃOS PACIENTES – neoplasias, microesferocitose, retardo mental, epilepsia, diabetes mellitus, litíase, varizes, patologias de vesícula, anemia hemolítica, reumatismo, hepatite, psicose, hipertensão arterial, patologias comuns da infância, tuberculose pulmonar, lepra, esquizofrenia, espondilite. CONTROLES – asma, lepra, hipertensão arterial, paralisia infantil, SIDA, atopia, diabetes mellitus, depressão, tendinite, bronquite, sarampo, epilepsia, neoplasias, líquen plano, esquizofrenia, esclerose múltipla, hipercolesterolemia, neurose, obesidade. OBS: um dos controles de sexo feminino disse ter irmão com esclerose múltipla. OUTRO CASO DE EM NA FAMÍLIA Reconheceram a existência de outro caso na família: 07 pacientes (8.60) e 01 controle (1.20). O grau de parentesco em relação aos pacientes foi: avô paterno, prima paterna e tia; em relação ao controle, prima paterna. PROLE 36 pacientes e 39 controles referiram ter filhos vivos, 39 pacientes e 39 controles referiram ter filhas vivas, 01 paciente referiu ter filhos adotivos, 01 paciente e 03 controles referiram ter filhos falecidos (p= 0.241). DOENÇAS NA PROLE 09 pacientes (11.10) e 09 controles (11.10) declararam ter filhos com alguma patologia (alergia, hipertensão arterial, hérnia umbilical, amigdalite, depressão, labirintite, lúpus eritematoso sistêmico, neoplasia renal, diabetes mellitus, hiperatividade, epilepsia). PARTO DISTÓCICO Referiram antecedentes de parto normal, 66 pacientes (81.50) e 71 controles (87.70), parto cirúrgico, 08 pacientes (9.90) e 09 controles (11.10), parto com fórceps, 03 pacientes (3.70) e o restante do grupo ignorava o tipo de parto (p= 0.169). PARTO MÚLTIPLO (monozigótico e dizigótico) Nenhum dos pacientes da amostra e 80 controles haviam nascido de parto múltiplo; 01 controle não soube informar sobre este dado por ser adotado (p= 1). ALIMENTAÇÃO NA INFÂNCIA 74 Haviam recebido leite materno exclusivo 32 pacientes (39.50) e 34 controles (42.00), alimentação mista, 35 pacientes (43.20) e 36 controles (44.40) e mamadeira, 07 pacientes (8.60) e 05 controles (6.20). O restante ignorava o tipo de aleitamento (p= 0.922). ANTECEDENTE DE INGESTA DE CÉREBRO, TIMO OU FÍGADO Reconheceram antecedentes de ingestão de cérebro de animal 40 pacientes (49.40) e 52 controles (64.20) sem diferença entre os grupos (p= 0.11). Referiram ingestão de timo de animal 63 pacientes (77.80) e 64 controles (79.00) sem diferença significativa (p= 0.792). Declararam antecedentes de ingestão de fígado de animal 74 pacientes (91.40) e 41 controles (50.60) existindo diferença significativa entre os grupos (p= 0). TIPO DE ALIMENTAÇÃO Referiram alimentar-se com dieta mista 80 pacientes (98.80) e 75 controles (92.60). Dieta vegetariana foi referida por 01 paciente (1.20) e 03 controles (3.70). Dieta com vegetais e carne branca foi referida por 02 controles (2.50) e dieta para diabetes, por 01 controle (1.20). Não houve diferença significativa em relação ‘a alimentação (p= 0.245). NÚMERO DO PACIENTE EM SUA FAMÍLIA 33 pacientes (42.91) e 24 controles (31.60) foram o primeiro filho em sua família, 16 pacientes (28.80) e 20 controles (26.30) foram o segundo, 18 pacientes (23.40) e 17 controles (22.40) foram o terceiro, 05 pacientes (6.50) e 06 controles (7.90) constituíram o quarto, 03 pacientes (3.90) e 06 controles (7.90) o quinto, 01 paciente (1.30) e 01 controle (1.30) o sexto, 02 controles (2.60) o sétimo e 01 paciente (1.30) o décimo quarto. O restante do grupo não soube responder esta questão. Não houve diferença significativa entre os grupos (p= 0.542). ANTECEDENTES DE ENFERMIDADES VIRAIS (sarampo, caxumba, varicela, rubéola, herpes, poliomielite, hepatite e outras) Informaram haver padecido de sarampo 55 pacientes (67.90) e 54 controles (66.70) (p= 0.717). Existiu antecedente de caxumba em 52 pacientes (65.00) e 54 controles (68.40) (p= 0.618). Referiram antecedentes de varicela 53 pacientes (66.30) e 57 controles (70.40) (p= 0.735). Antecedentes de rubéola foram referidos por 13 pacientes (16.00) e 24 controles (29.60) (p= 0.098). Antecedente de herpes foi referido por 11 pacientes (13.60) e 11 controles (13.60) sem diferença entre os grupos (p= 1). Nenhum indivíduo deste estudo referiu antecedente de poliomielite. Tinham antecedentes de hepatite 02 pacientes (2.50) e 08 controles (9.90), porém as diferenças entre os grupos não foram significativas (p= 0.098). 75 Antecedente de coqueluche foi reconhecido por 03 pacientes (3.70) e 10 controles (12.30) sem significado estatístico (p= 0.079). Tinham antecedentes de varíola 01 paciente (1.20) e 01 controle (1.20) (p= 1). ANTECEDENTES DE IMUNIZAÇÕES (básicas, anti-sarampo, anti-rábica e outras) Haviam recebido a imunização de rotina do Ministério da Saúde 73 pacientes (90.10) e 73 controles (90.10) (p= 1). Vacinados contra sarampo foram 42 pacientes (51.90) e 54 controles (66.70) (p= 0.103). Imunizados contra a raiva foram 14 pacientes (17.30) e 03 controles (3.70) havendo diferença significativa entre os grupos (p= 0.016). Informaram ter recebido outras vacinas (ATT, meningite, varíola, malária, rubéola, MMR, hepatite, BCG na idade adulta, bronquite, amígdala, campanha, febre amarela, lepra, gripe e acne) 40 pacientes (49.40) e 32 controles (39.50) (p= 0.14). ANTECEDENTES DE OUTRAS ENFERMIDADES (TABELA 9) TABELA 9 ANTECEDENTES DE OUTRAS ENFERMIDADES NA INFÂNCIA PACIENTES – epilepsia, molusco genital, tumor cerebral, amigdalite, bronquite, otite, escarlatina, furúnculo, varíola. CONTROLES – pneumonia, bronquite, otite. ANTES DA ESCLEROSE MÚLTIPLA (EM) PACIENTES –amigdalite, varizes, febre tifóide, sífilis, cirrose hepática, herpes, rinite, bronquite, gripe, cistite, lítíase, infecção urinária, tuberculose, febre, conjuntivite, pneumonia, cardiopatia, patologia degenerativa. CONTROLES - mononucleose, hérnia de disco, pneumonia, gonorréia, bronquite, dengue, hepatite, hipertensão arterial, prolapso mitral. APÓS A EM PACIENTE – erisipela, infecção urinária, tumor ósseo, dengue, uveíte, artrite, estress, patologia degenerativa, patologias dermatológicas. CONTROLES – depressão, gripe, desmaios, dengue, neoplasia de colo uterino, lordose, artrite reumatóide, diabetes mellitus. ENFERMIDADES EM IDADE IGNORADA 76 PACIENTES – hérnia de disco, reumatismo, bronquite, depressão, infecção urinária, gastrite, hérnia de hiato, anemia, impotência, rinite, alergia, faringite, mioma, cervicite, pneumonia, cardiopatia, patologia degenerativa. CONTROLES – alergia, asma, gastrite, infarto cardíaco, hipertensão arterial, úlcera, diabetes mellitus, nefrolitíase, depressão, anemia megaloblástica, psicose, cefaléia, varizes, talassemia minor, infecção urinária, lombalgia, amigdalite, paralisia facial, hipercolesterolemia, cisto ovariano, cistite, gripe, erisipela, pneumonia, dengue, sífilis, nefrite, mononucleose. ANTECEDENTES DE INTERVENÇÕES CIRÚRGICAS adenoidectomia, apendicectomia e outras -TABELA 10) (amigdalectomia, Tinham antecedentes de amigdalectomia 23 pacientes (28.40) e 17 controles (21.00) (p= 0.362). Referiram antecedentes de adenoidectomia 06 pacientes (7.40) e 03 controles (3.70) (p= 0.495). Antecedentes de apendicectomia foram referidos por 05 pacientes (6.20) e 03 controles (3.70) (p= 0.72). Informaram antecedentes de outros tipos de cirurgia 39 pacientes (48.10) e 35 controles (43.20) (p= 0.636). No grupo de sexo feminino referiram antecedentes de cesariana: 15 pacientes (27.30) e 10 controles (18.20) (p= 0.363). TABELA 10 OUTRAS CIRURGIAS ANTES DE 16 ANOS PACIENTES – cirurgia de joelho, tumor cerebral, cirurgia genital, hérnia, desvio de septo nasal, cisto mamário. CONTROLES – corpo estranho gástrico, hérnia umbilical, fimose, cisto sacral, cisto sebáceo. APÓS 16 ANOS PACIENTE – varicocele, prótese craniana, úlcera duodenal, cirurgia de ombro e genital, fimose, lipoaspiracão, cirurgia gástrica, cirurgias pélvicas, cirurgia de vesícula, laqueadura, verruga, miopia, hemorróida, mama, cisto sebáceo, plástico de nariz, hérnia, varizes, sinusite, cisto tireoideano, curetagem. CONTROLES – politraumatismo, cisto sebáceo, fratura de mandíbula, desvio de septo nasal, fratura de membro inferior, tumor cerebral, lipoma, biópsias, hérnia de disco, cisto mamário, cirurgias pélvicas, pólipos, plástica abdominal, erisipela, cirurgia tireoideana e dentária, laqueadura, varizes, plástica de nariz e mama. 77 CIRURGIAS EM IDADE IGNORADA PACIENTE – fístula no cóccix, cirurgia de joelho, cisto em membro inferior direito. CONTROLES- nenhuma refêrencia . ANTECEDENTES DE ANESTESIA Usaram anestesia em tratamentos dentários 60 pacientes (74.10) e 65 controles (80.20) (p= 0.454). Antecedentes de anestesia peridural foram referidos por 42 pacientes (51.90) e 15 controles (18.50) (p= 0), com significado estatístico. Referiram uso de anestesia local 40 pacientes (49.40) e 48 controles (59.30) (p= 0.27). Referiram antecedente de anestesia geral: 35 pacientes (43.20) e 38 controles (46.90) (p= 0.752). Antecedentes de raquianestesia foram citados por 01 paciente (1.20) e 01 controle (1.20) (p= 1). Houve diferença significativa entre os grupos (p= 0.039). ANTECEDENTES DE TRAUMATISMOS (crânio-encefálico e coluna vertebral) Referiram antecedentes de trauma crânio-encefálico: leve 13 pacientes (16.00) e 04 controles (4.90), moderado 07 pacientes (8.60) e 09 controles (11.10) e grave 02 pacientes (2.50) e 03 controles (3.70). Antecedentes de traumatismo de coluna vertebral leve foram referidos por 04 pacientes (4.90) e 01 controle (1.20), moderado 01 controle (1.20) e grave 01 paciente (1.20)(p= 0.205). ANTECEDENTES DE CONTATO COM ANIMAIS DOMÉSTICOS (CÃO, GATO, AVES, ANIMAIS DE FAZENDA: OVINOS, CAPRINOS, GADO, PORCO, OUTROS) Referiram contato com animais domésticos 71 pacientes (87.70) e 71 controles (87.70) (p= 1). CONTATO COM ANIMAIS SELVAGENS (LOBOS, MÔRCEGOS, COBRAS, MACACOS, OUTROS) Referiram contato com animais selvagens 10 pacientes (12.30) e 05 controles (6.20) (p= 0.278). ANTECEDENTES DE PICADA DE INSETOS (ABELHA, MARIMBONDO, OUTROS) 78 Referiram antecedentes de picada de inseto 08 pacientes (9.90) e 17 controles (21.00) (p= 0.08). TIPO DE HABITAÇÃO 43 pacientes (53.10) e 43 controles (53.10) referiram morar em casa. Informaram morar em apartamento 38 pacientes (46.90) e 37 controles (45.70). Mencionaram morar em outro tipo de habitação 01 controle (1.20) (p= 0.603). 69 pacientes (85.20) e 72 controles (88.90) referiram habitação ensolarada, enquanto 11 pacientes (13.60) e 09 controles (11.10) informaram morar em habitação úmida (p= 0.532). ANTECEDENTE DE TABAGISMO Referiram antecedente de tabagismo: 28 pacientes (34.60) e 17 controles (21.00) com diferenças de interesse (p= 0.028). ANTECEDENTE DE ETILISMO Reconheceram antecedentes de etilismo (critérios subjetivos) 22 pacientes (27.20) e 45 controles (55.60) com significado estatístico (p= 0). USO DE MEDICAMENTOS PSICOATIVOS, DROGAS ILEGAIS E OUTROS Tomavam algum fármaco psicoativo 16 pacientes (19.80) e 10 controles (12.30) (p= 0.284). Reconheceram uso de drogas ilegais (passado ou atual) 07 pacientes (8.60) e 05 controles (6.20) (p= 0.766). Referiram uso de outros medicamentos 31 pacientes (38.30) e 38 controles (46.90) (p= 0.34). Em relação aos pacientes e controles do sexo feminino, referiram o uso de anticoncepcionais orais 39 pacientes (70.90) e 34 controles (61.80) (p= 0.409). TRANSFUSÃO DE SANGUE E DERIVADOS Referiram ter recebido transfusão de sangue e/ou derivados 06 pacientes (7.40) e 04 controles (4.90) (p= 0.495). AGRAVOS EMOCIONAIS Revelaram história de agravos emocionais antes dos 16 anos 25 pacientes (30.90) e 16 controles (19.80) (p= 0.173). IDADE DE INÍCIO A mediana de idade de início da EM para a amostra foi de 28 anos (11-54) (p= 1). CONHECE ALGUM PACIENTE COM EM NO SEU CONVÍVIO 79 Disseram conhecer outro caso da enfermidade (não relacionado ao hospital) 11 pacientes (13.80) e 16 controles (19.80) (p= 0.036). 6- DISCUSSÃO Este estudo teve por objetivo analisar possíveis fatores de risco para a EM nos pacientes moradores no Rio de Janeiro. Durante as últimas décadas estudos epidemiológicos realizados em diferentes partes do mundo contribuíram para um melhor entendimento da fisiopatologia da EM indicando que o risco da doença é determinado por fatores genéticos e ambientais, estes incidindo especialmente nos primeiros anos de vida, longo tempo antes dos sintomas manifestarem-se clinicamente. A despeito de um extenso número de estudos sobre a etiologia da EM a característica principal dos resultados é sua natureza conflitante em relação ‘a quase todos os fatores de risco considerados. Devido ‘a baixa incidência da doença e ao longo período de latência entre a exposição relevante e o início da clínica, o estudo retrospectivo (caso-controle) é o mais adequado para pesquisar fatores etiológicos, apesar de suas limitações. Nós discutimos os resultados desta pesquisa comparando-os com os achados dos estudos retrospectivos publicados e citados na revisão bibliográfica. Em nosso estudo, com relação aos fatores geográficos (clima, tempo, solo, altitude, longitude, estações do ano, topografia e latitude), não encontramos nenhuma diferença entre os pacientes e controles visto que residem na mesma área geográfica definida no 80 início deste capítulo. Ressaltamos que a região estudada é de clima tropical, contrariando a relação da EM com a latitude, assim como nos estudos de Boiko e cols.(1995) que encontraram no faroeste da Rússia e União Soviética uma conexão oposta com a latitude: a prevalência e a incidência da EM foram maiores no sul, região de clima quente do que no norte, região de clima frio. Entretanto, Lauer (1995) em sua pesquisa discutiu as associações ambientais e o risco da EM analisando os estudos ecológicos e encontrou uma associação consistente da EM com baixas temperaturas. ‘A respeito dos fatores demográficos não houve diferença significativa entre os casos e os controles com relação ‘a: idade, sexo, raça, moradia antes e após a idade de 16 anos, estado civil, educação, ocupação, nacionalidade, naturalidade, local de nascimento dos antepassados e idade de início da doença. Uma porcentagem significativamente maior de controles relatou trabalhar em locais insalubres (p= 0.001). Zilber e Kahana (1996) em um estudo caso-controle em Israel acharam porcentagem significativamente maior de pacientes com níveis educacionais mais elevados que os controles. O alto nível educacional também foi um fator comum nos pacientes na pesquisa de Granieri e cols.(1997) e de Cabrera-Gómez (2002). Entretanto, o nível educacional elevado foi inversamente associado com a doença no estudo canadense de Ghadirian e cols.(2001). Em nossa pesquisa e na de Kurtzke e Page (1997) não houve diferença entre casos e controles com respeito ‘a educação e ocupação. Bansil e cols.(1997) não encontraram nos pacientes indianos diferença significativa com relação ‘a viagens ao exterior, como no nosso estudo. 81 Quanto aos fatores biológicos não encontramos diferença entre pacientes e controles com respeito ‘a: cor dos olhos, antepassados estrangeiros, doenças, consangüinidade, número de irmãos e filhos, parto, número do paciente na família. Não houve diferença significativa com relação ao fator Rh, porém esta diferença existiu no caso do tipo de sangue AB (p= 0.011). Kurtzke e Page (1997) analisaram o tipo de sangue em seu estudo caso-controle e observaram que os grupos B e AB pareciam ter maior relação com o grupo de pacientes EM, porém a diferença não foi significativa. Currier e cols.(1974, 1982) encontraram em suas pesquisas um leve aumento de anóxia perinatal e parto antes do início da EM no grupo de pacientes. Bobowick e cols.(1978), Gusev e cols. (1996) e Tarrats e cols.(2002) acharam uma freqüência significativa de alergia na história médica dos pacientes. Ghadirian e cols.(2001) observaram um risco maior para a doença no caso de antecedentes de problemas visuais, neoplasias e doenças auto-imunes. Cabrera-Gómez (2002) relatou como fatores de maior risco para a EM: número de dois ou mais filhos; quatro ou mais gestações; antecedentes de enxaqueca; insônia. Em nossa pesquisa não foi encontrada nenhuma conexão clara da EM com os seguintes fatores sócio-culturais: tipo de aleitamento; antecedentes de enfermidades virais; cirurgias; trauma encefálico e medular; contato com animais domésticos e selvagens; picada de insetos; tipo de habitação; higiene e saneamento; uso de medicamentos; uso de drogas; transfusão de sangue e derivados; agravos emocionais. Um número significativo de eventos infecciosos nos pacientes foi relatado por: Currier e cols.(1974; 1982); Bobowick e cols.(1978); Zilber e Kahana (1996); Gusev e cols. (1996); Bansil e cols.(1997); Ghadirian e cols. (2001); Tarrats e cols. (2002); Cabrera-Gómez 82 (2002). Entretanto, os estudos de Boiko e cols.(1995) e Granieri e cols.(1997), assim como o nosso estudo, não apresentaram diferenças significativas nos antecedentes de infecção. Kurtzke e Page (1997) encontraram uma freqüência maior de antecedentes de rubéola, sarampo, caxumba e varicela nos controles. Os eventos cirúrgicos foram considerados como potenciais fatores de risco da EM nos trabalhos de Currier e cols.(1974; 1982), Bobowick e cols.(1978) e Fernández (1990). Em nosso trabalho, assim como nos de Bansil e cols.(1997) e Kurtzke e Page (1997) estes eventos não foram significativos. Em relação aos eventos traumáticos Currier e cols.(1974), Bobowick e cols.(1978), Gusev e cols.(1996) e Ghadirian e cols.(2001) encontraram uma freqüência maior de antecedentes de trauma nos pacientes, enquanto Kurtzke e Page (1997) e em nossa pesquisa esta associação não foi encontrada. A exposição aos animais (cães, aves e animais de fazenda) foi associada com a doença nos relatos de Bobowick e cols. (1978), Bansil e cols. (1997) e Ghadirian e cols.(2001), porém o antecedente de contato com gatos foi inversamente associado com a EM nos relatos dos dois últimos autores citados. No nosso estudo este antecedente não teve significado estatístico, como ocorreu no estudo de Kurtzke e Page (1997). Transfusão de sangue não teve relação com a EM na nossa pesquisa e na de Bansil e cols.(1997). Agravos emocionais foram relatados como fatores significativos para a EM nos estudos de Currier e cols.(1982) e Cabrera-Gómez (2002), o que não foi notado em nosso trabalho. Outros fatores associados com a doença foram: melhor padrão de vida (Zilber e Kahana 1996); aleitamento artificial (Tarrats e cols. 2002). Por outro lado, tipos de moradia, 83 hospitalizações e menarca não foram antecedentes significativos no estudo de Kurtzke e Page (1997). Os seguintes fatores sócio-culturais ocorreram com uma maior freqüência nos pacientes do que nos controles em nosso trabalho: -antecedentes de ingestão de fígado de animal (p= 0); Lauer (1995) e Gusev e cols.(1996) encontraram uma associação da EM com história de dieta com predomínio de carne e gordura animal. Kurtzke e Page (1997) não encontraram esta associação. -imunização anti-rábica (p= 0.016); imunização contra varíola foi relacionada com a doença na pesquisa de Fernández (1990). Kurtzke e Page (1997) encontraram uma associação inversa em relação ‘a imunização contra varíola, tétano e difteria. -anestesia peridural (p= 0.039); Bobowick e cols.(1978) relataram associação da EM com antecedente de anestesia com éter. -tabagismo (p= 0.028); Ghadirian e cols.(2001) e Riise e cols.(2003) observaram uma relação direta e significante entre tabagismo e EM. Antecedentes de ingestão de bebida alcoólica foram mais referidos pelos controles do que pelos pacientes (p= 0). O mesmo ocorreu no questionamento sobre conhecer outra pessoa com EM, com exceção aos pacientes do hospital (p= 0.036). 84 7- CONCLUSÃO Nós encontramos como possíveis fatores de risco para a EM nos pacientes do Rio de Janeiro: o tipo de sangue AB; antecedentes de ingestão de fígado animal; imunização antirábica; anestesia peridural; tabagismo. Inversamente associados foram os antecedentes de insalubridade; ingestão de bebidas alcoólicas; conhecimento de outras pessoas com EM (exceto as do hospital). Este é o primeiro estudo caso-controle de fatores de risco da EM no Brasil. Estudos epidemiológicos com um número maior de pacientes e controles e em outras regiões do País são necessários para a descoberta de fatores ambientais que possam explicar o aumento da freqüência da enfermidade no Brasil. 85 8- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Abramsky O. 1994 . Pregnancy and multiple sclerosis. Ann Neurol 36: S3841. 2. 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ANO REGIÃO AMOSTRA 1974 Irlanda 60 pacientes controles Bobowick e cols. 1978 EUA 09 pares de gêmeos discordantes Currier e cols. 1982 Irlanda 22 pares de gêmeos monozigóticos e 29 dizigóticos Fernández 1990 Espanha (Málaga) Boiko e cols. 1995 Rússia e URSS Lauer 1995 Estudos ecológicos Zilber e Kahana 1996 Israel 93 pacientes controles Gusev e cols. 1996 Rússia Bansil e cols. 1997 Índia Kurtzke e Page 1997 EUA 155 casos e 155 controles 56 casos e 147 controles Coorte extensa de casos e controles Kurtzke e cols. 1997 Ilhas Faroe Granieri e cols. 1997 Estudos italianos Ghadirian e cols. 2001 Canadá Tarrats e cols. 2002 México Cabrera-Gómez 2002 Cuba Papais-Alvarenga e cols. 2005 Brasil (Rio de Janeiro) 23 casos controles e e e 60 94 127 81 casos e 81 controles FATORES ASSOCIADOS Pais dos pacientes morreram mais jovens, infecção, trauma, cirurgia, anóxia perinatal, DCI, queimaduras. Trauma, cirurgia, anestesia, infecção, exposição aos animais, alergia. Anóxia perinatal, infecções, cirurgias, parto, stress. Imunização contra varíola e amigdalectomia. Florestas, rios, lagos, chuvas, conexão oposta c/ latitude, solo e água c/ < cobre e zinco, A3 e locus B7. Clima frio, gordura animal, consumo de carne diário. IVAS, nível educacional e padrão elevado, melhor saneamento. Tonsilite, alergia, TCE, dieta de carne. Sarampo, exposição aos cães. Latitude de residência, educação e padrão elevado. Vacinas e DCI < proporção nos pacientes. Nível educacional elevado. Tabagismo, contato c/ aves, trauma, problema visual, infecção, neoplasia, doença autoimune. Varicela, aleitamento artificial, eczema. Nível educacional elevado, 02 ou mais filhos, 04 ou mais gestações, sarampo, parotidite, enxaqueca, stress, insônia. Sangue AB, fígado animal, imunização anti-rábica, anestesia peridural, tabagismo. 97 Protocolo de possíveis fatores de risco em esclerose múltipla 1. NOME E ENDEREÇO: 2. DATA DO NASCIMENTO: ___ / ___ / ___ 3. IDADE: ________ 4. SEXO: FEMININO / MASCULINO 5. ESCOLARIDADE: ANALFABETO / 1º GRAU INCOMPLETO / 1º GRAU COMPLETO / 2º GRAU INCOMPLETO / 2º GRAU COMPLETO / SUPERIOR 6. ESTADO CIVIL 7. COR 8. NATURALIDADE CASADO BRANCA 9. NACIONALIDADE SOLTEIRO NEGRA VIÚVO AMARELA OUTROS PARDA 10. NACIONALIDADE DOS FAMILIARES 11. PROFISSÃO PAI / MÃE/ AVÓS / OUTROS ANTEPASSADOS INSALUBRIDADE? 12. MOROU ONDE ATÉ 16 ANOS 13. MOROU ONDE APÓS 16 ANOS BRASIL EXTERIOR BRASIL EXTERIOR NORTE NORTE NORDESTE ZONA RURAL NORDESTE ZONA RURAL SUL SUL SUDESTE ZONA URBANA SUDESTE ZONA URBANA CENTROESTE CENTROESTE 14. ANTECEDENTES FAMILIARES GÊMEO? CONSANGUINIDADE? NÚMERO DE IRMÃOS E FILHOS? NÚMERO NA FAMÍLIA? ESCLEROSE MÚLTIPLA FAMILIAR? OUTRAS DOENÇAS DESMIELINIZANTES? DOENÇAS HEREDODEGENERATIVAS? OUTRAS DOENÇAS NA FAMÍLIA? IGNORA? 15. DOENÇAS NA INFÂNCIA PERINATAIS DESENVOLVIMENTO NEUROPSICOMOTOR ALTERADO SARAMPO / CAXUMBA / VARICELA / RUBÉOLA / HERPES / POLIOMIELITE / HEPATITE / COQUELUCHE / GRIPE / OUTRAS 16. IMUNIZAÇÃO IGNORA PADRONIZADA PELO MINISTÉRIO DA SAÚDE ANTI-SARAMPO / ANTI-VARÍOLA / ANTI-VARICELA / ANTI-RUBÉOLA /ANTI-RÁBICA / INFLUENZA / FEBRE AMARELA / OUTRAS 17. DOENÇAS ASSOCIADAS DOENÇAS REUMÁTICAS AVC PREGRESSO TOXOPLASMOSE DOENÇAS IMUNOLÓGICAS NEUROBRUCELOSE AIDS HIPERTENSÃO ARTERIAL DOENÇA OCUPACIONAL HTLV I DIABETES MELLITUS LUES CIRURGIAS TRAUMA PREGRESSO HEMOTRANSFUSÃO ANESTESIA OUTRAS 18. USO DE MEDICAMENTOS E HÁBITOS MEDICAMENTOS /CONTRACEPTIVOS / TABAGISMO / ETILISMO / DROGAS CITAR (nome, dose, tempo de uso) 19. ALIMENTAÇÃO ALEITAMENTO INGESTA DE CÉREBRO, TIMO OU FÍGADO DE ANIMAL 98 20. CONTATO COM: ANIMAIS DOMÉSTICOS / SELVAGENS / PICADA DE INSETO 21. PADRÃO DE VIDA CLASSE HIGIENE E SANEAMENTO CASA ENSOLARADA ALTA MÉDIA BAIXA 22. TIPO DE SANGUE E FATOR RH 23. PIORA DA SINTOMATOLOGIA COM GESTAÇÃO / COM FRIO OU CALOR / COM STRESS / COM EXERCÍCIO FÍSICO / COM PUERPÉRIO / OUTROS FATORES 24. CLASSIFICAÇÃO (POSER, 1983) 25. IDADE DE INÍCIO 26. CONHECE ALGUM PACIENTE COM EM NO SEU CONVÍVIO? 99 APÊNDICE GRUPO BRASILEIRO DE NEUROIMUNOLOGIA (1995/1998) REGIÃO SUDESTE -RIO DE JANEIRO: Adolpho Carvalho-Filho, Andréia Bacelar-Rego, Ana M. Veiga de Almeida, Carlos Otávio Brandão, Claudia Maria Miranda Santos (#1*), Clarice Holender, Claudia Ferreira Vasconcelos, Cristiane Fiquene, Denise Garcia, Elizabeth Duarte Silva, Elizabeth Peixoto, Fernanda Bary, Hélcio Alvarenga (#2*), Ivete Auto, Kátia Regina Penha da Silva, M. Cagy, Marco Aurélio Negreiros, Maria Clinete Lacativa (#3), Márcia Sohler Puccioni (*), Mauricio Godoy, Michael Sckacel (#4), Patrícia Solla Penna, Regina M. PapaisAlvarenga (#5), Sandra Mota, Solange Gomes Camargo, Soniza V. Alves-Leon (#6), Ricardo Canutto, Rogério Silveira, Rubens Alencar, Sergio Novis, Thereza Quirico dos Santos. - SÃO PAULO: Amilton Barreira (#7), J. Sobrinho, Charles P. Tilbery (#8), A. Costa, Maria Sheila Rocha (#9), A. Ferraz, Maria Ângela Lorenti (#10), J. Barbosa, J. Fernandez-Filho, Benito-Damasceno (#11), Elizabeth Quagliato, Tânia Marchiori, Ernesto Maciel. -MINAS GERAIS: Jaime Olavo (#12), Marcelo Vega, Elaine Cristina Santos, Elizabeth Frota, Eustáquio Claret. REGIÃO NORDESTE -BAHIA: Antonio Andrade-Filho (#13), Y. Souza, A. Souza, I. Souza. -CEARÁ: Veralice De Bruim (#14), C.Teixeira. -PERNAMBUCO: Luiz Athayde Jr (#15), V. Carvalho, Lucia Brito, Silvana Santos, I. Silva, Silvia Laurentino. REGIÃO CENTRO-OESTE -GOIÁS: Sebastião Eurico de Souza, Denise Sisteroli (#16) -MATO GROSSO: Heloise Helene Siqueira (#17), Ney Silva -DISTRITO FEDERAL: Elza Tosta (#18), W. Ximenes, W. Paula, Karina Oliveira, T. Mundim. REGIÃO SUL -SANTA CATARINA: Suzana Costa (#19) -PARANÁ: Walter Arruda (#20), M. Tsubouchi, L. Paolo, S. Almeida, C. Kay, H. Teive, L. Werneck. -RIO GRANDE DO SUL: Marcio Menna Barreto (#21), Jaderson Costa, O. Bianchini, C. Jardim, A. Bender, G. Rabolini. REGIÃO NORTE -ACRE: Denise Duizit Colin (#22), Adriano Miranda Santos. 100 (#) CENTROS DE REFERÊNCIA BRASILEIROS / COORDENADORES (#1) HOSPITAL DA LAGOA / RIO DE JANEIRO (#2) UNI-RIO (#3) HOSPITAL DOS SERVIDORES DO ESTADO / RJ (#4) HOSPITAL PEDRO ERNESTO – UERJ (#5) CLÍNICA BAMBINA / RJ (#6) HOSPITAL CLEMENTINO FRAGA FILHO / UFRJ (#7) UNIVERSIDADE DE RIBEIRÃO PRETO / SP (#8) SANTA CASA / SP (#9) HOSPITAL SANTA MARCELINA / SP (#10) HOSPITAL DOS SERVIDORES PÚBLICOS / SP (#11) UNICAMP / SP (#12) FACULDADE DE MEDICINA DE UBERABA / MG (#13) UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA / BA (#14) UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ / CE (#15) UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO / PE (#16) INSTITUTO NEUROLÓGICO DE GOIÂNIA / GO (#17) UNIVERSIDADE FEDERAL DE CUIABÁ / MT (#18) HOSPITAL DA BASE / DF (#19) UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ / PR (#20) HOSPITAL DE SANTA CATARINA / SC (#21) PUC / RGS (#22) HOSPITAL PÚBLICO / ACRE 101 Livros Grátis ( http://www.livrosgratis.com.br ) Milhares de Livros para Download: Baixar livros de Administração Baixar livros de Agronomia Baixar livros de Arquitetura Baixar livros de Artes Baixar livros de Astronomia Baixar livros de Biologia Geral Baixar livros de Ciência da Computação Baixar livros de Ciência da Informação Baixar livros de Ciência Política Baixar livros de Ciências da Saúde Baixar livros de Comunicação Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE Baixar livros de Defesa civil Baixar livros de Direito Baixar livros de Direitos humanos Baixar livros de Economia Baixar livros de Economia Doméstica Baixar livros de Educação Baixar livros de Educação - Trânsito Baixar livros de Educação Física Baixar livros de Engenharia Aeroespacial Baixar livros de Farmácia Baixar livros de Filosofia Baixar livros de Física Baixar livros de Geociências Baixar livros de Geografia Baixar livros de História Baixar livros de Línguas Baixar livros de Literatura Baixar livros de Literatura de Cordel Baixar livros de Literatura Infantil Baixar livros de Matemática Baixar livros de Medicina Baixar livros de Medicina Veterinária Baixar livros de Meio Ambiente Baixar livros de Meteorologia Baixar Monografias e TCC Baixar livros Multidisciplinar Baixar livros de Música Baixar livros de Psicologia Baixar livros de Química Baixar livros de Saúde Coletiva Baixar livros de Serviço Social Baixar livros de Sociologia Baixar livros de Teologia Baixar livros de Trabalho Baixar livros de Turismo