Radioterapia adjuvante no câncer de mama operável

Revisão
Radioterapia adjuvante no câncer de mama operável
Adjuvant radiotherapy in operable breast cancer
Cássio Furtini Haddad1
Palavras-chave
Neoplasias da mama
Radioterapia
Mastectomia segmentar
Keywords
Breast neoplasms
Radiotherapy
Mastectomy segmental
Resumo
O tratamento do câncer de mama inicial começa com a obtenção do controle
locorregional. A radioterapia adjuvante é uma modalidade de tratamento local utilizada no câncer de mama para
reduzir a recidiva local após o tratamento cirúrgico. A associação entre um adequado controle local e o aumento
de sobrevida tem sido frequentemente observada. Os mecanismos, entretanto, através dos quais a aplicação
da radiação ionizante no sítio tumoral primário pode resultar em efeitos sistêmicos, são um grande motivo de
debates. Este artigo revisa dados sobre o papel da radioterapia adjuvante no câncer de mama operável, tanto
pós-cirurgia conservadora quanto pós- mastectomia, assim como seus resultados locais e sistêmicos.
Abstract
The treatment of early breast cancer begins with the locorregional control.
Adjuvant radiotherapy is a local treatment modality employed in breast cancer to reduce the local recurrence
following surgery. The association between optimal local control and improved survival has been commonly
observed. The mechanisms however whereby the application of ionizing radiation to the primary tumor site
can result in systemic effects is subject of much debate. This article reviews data about the role of adjuvant
radiotherapy in operable breast cancer post-conservative surgery and post-mastectomy as well as its local and
systemic results.
Especialista em Mastologia pelo Instituto de Previdência dos Servidores do Estado de Minas Gerais (IPSEMG) e em Ginecologia e Obstetrícia pela
Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais (FHEMIG) – Belo Horizonte (MG), Brasil.
Endereço para correspondência: Rua Dr. João Silva Pena, 37/201 – Centro – CEP: 37200-000 – Lavras (MG), Brasil – E-mail: cassiohaddad@
hotmail.com
1
Haddad CF
Introdução
Nas últimas décadas, grandes mudanças foram observadas
no tratamento locorregional do câncer de mama. A cirurgia
evoluiu do conceito halstediano de retirada em bloco de toda a
mama, músculos peitorais e linfonodos axilares para o conceito
de preservação mamária com a ressecção parcial associada à biópsia de linfonodo sentinela. Da mesma forma, a radioterapia
(RT) também evoluiu, proporcionando impacto significativo
nos resultados e ocorrência de menos efeitos adversos com as
novas técnicas.
Estudos clínicos randomizados têm, consistentemente,
evidenciado que as taxas de sobrevida após a cirurgia conservadora, seguida de irradiação da mama, são equivalentes àquelas
observadas após mastectomia radical modificada1 (A).
Além disso, o rastreamento mamográfico e o diagnóstico
precoce possibilitaram tratamentos menos agressivos e maiores
chances de cura, com eficácia elevada frente às recidivas locais e
a distância. Como consequência, o uso da cirurgia conservadora
aumentou progressivamente nas três últimas décadas, com um
correspondente aumento na utilização da radioterapia mamária.
De acordo com o registro de tumores de Genebra, na Suíça, a
proporção de cirurgias conservadoras curativas para o câncer de
mama aumentou de 3%, antes de 1985, para 51% em 1990 e
para mais de 70% em 2000.
O tratamento cirúrgico é capaz de remover a doença localizada
na mama e nos linfonodos regionais, mas depósitos residuais
indetectáveis podem permanecer tanto localmente (tecido mamário restante, cicatriz cirúrgica, parede torácica e linfonodos
regionais) quanto em sítios a distância, fazendo com que, se não
tratados, evoluam e adquiram potencial para recorrências.
Desde 1978, em uma revisão sobre o manejo do câncer de
mama inicial, Hughes e Forbes delinearam o papel da radioterapia, notando que ela proporcionava efetiva redução e retardo na
ocorrência das recidivas locais, tanto após mastectomias simples
quanto radicais2 (B).
Estudos de meta-análises têm mostrado, também, que a
mortalidade por câncer de mama pode ser significativamente
reduzida pela radioterapia locorregional e que o aumento das
intercorrências e da mortalidade ocasionadas pelo excesso de
doença cardiovascular nos estudos antigos pode ser evitado pelas
modernas técnicas atuais do tratamento radioterápico3 (A).
Assim, a maioria das pacientes com câncer de mama receberão
RT como parte de seu tratamento inicial.
Essas mudanças ocorreram simultaneamente ao aumento
progressivo da incidência do câncer de mama em todo o mundo. Nos últimos anos, a Europa vem registrando, de acordo
296
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com dados da European Society for Medical Oncology (ESMO), um
aumento de 1,5% na incidência a cada ano. No Brasil, a estimativa do Instituto Nacional do Câncer (INCA), para 2010,
foi de 49.240 novos casos4.
O câncer de mama, por sua elevada incidência, prevalência
e mortalidade, necessita, portanto, de diagnóstico precoce e tratamentos eficazes para que possa se tornar uma doença passível
de cura. A RT se apresenta como uma valiosa ferramenta nesse
contexto terapêutico.
O presente artigo objetiva realizar uma revisão sobre o
papel da radioterapia no câncer de mama operável, tanto
pós-cirurgia conservadora quanto pós-mastectomia, assim
como em seu questionável efeito na mortalidade, sobrevida
global e reações adversas.
Metodologia
Foi realizado um estudo bibliográfico em bases de informação
médica (New England Journal of Medicine, Medline, Lilacs e
Cochrane Library), assim como em artigos científicos internacionais publicados em periódicos de renome e pesquisa direta em
buscadores como o Google. Para a obtenção dos artigos, foram
realizadas pesquisas por meio da utilização de palavras-chave, entre
elas: adjuvant radiotherapy, breast cancer e breast conservative surgery.
Os artigos foram pré-selecionados por seus títulos e resumos e,
posteriormente, analisados por meio da busca do texto completo
(full text). Foram pesquisados 94 artigos, todos em idioma inglês,
publicados nos últimos 35 anos, sendo selecionados 44 artigos
para a elaboração do presente estudo. Excluíram-se os textos de
publicação mais antiga e priorizou-se aqueles de publicação mais
recente e de maior relevância quanto ao nível de evidência.
Discussão
Esquema terapêutico
Para pacientes que não receberão quimioterapia (QT), recomenda-se que a RT se inicie dentro de um período de 8 semanas
após a cirurgia5 (D). Quando tanto RT quanto QT estão indicados,
as seguintes sequências são possíveis: RT seguida de QT, QT
seguida de RT, RT e QT concomitantes e RT entre os ciclos de
QT (esquema “sanduíche”). O início precoce de ambas as modalidades de tratamento pode ser conseguido por meio de seu uso
concomitante ou do esquema “sanduíche”. Apesar da efetividade
da RT poder ser aumentada pela QT simultânea, a toxicidade
também pode se elevar. Com isso, a utilização concomitante de
RT e quimioterapia com antracíclicos não é recomendada e deve
ser evitada, devido ao aumento de cardiotoxicidade da associação,
Radioterapia adjuvante no câncer de mama operável
devendo o início da RT ser protelado para após o término da
terapia sistêmica6 (B).
Existem poucos estudos prospectivos para avaliação da sequência ideal do tratamento adjuvante, havendo uma tendência a
realizar a QT, quando indicada, antes do tratamento radioterápico.
Entretanto, não está claro se o retardo da radioterapia até o término
da quimioterapia pode ou não reduzir o controle locorregional.
Estudos retrospectivos trazem resultados conflitantes. Em pacientes sem indicação de QT, alguns estudos mostram que postergar
a RT por mais de 8 semanas após a cirurgia pode aumentar as
taxas de recidiva local7 (B). Em uma revisão de estudos de RT
pós-mastectomia em pacientes que receberam QT, os benefícios
na sobrevida foram encontrados em pacientes que iniciaram o
tratamento radioterápico antes de 6 meses após a cirurgia8 (A).
O tratamento de irradiação mamária constituído de uma dose
total de 50 Gy, em frações diárias de 2,0 Gy, 5 dias por semana,
tem sido adotado como modelo terapêutico9 (B). A dose de reforço
no leito tumoral (boost) tem sido frequentemente recomendada,
utilizando radiação externa ou braquiterapia. Estudos randomizados
têm demonstrado melhora significativa no controle local com a
dose de reforço quando comparado à irradiação de toda a mama
apenas. A adição do boost na dose de 10-20 Gy pode diminuir as
taxas de recorrência local pela metade10 (A). Os benefícios absolutos
do boost ocorrem mais notadamente em mulheres jovens e está
indicado em todas as pacientes com menos de 50 anos de idade.
Outros fatores a serem considerados para a indicação do boost são:
margens exíguas, comprometidas ou desconhecidas, tumores com
alta agressividade local e presença de mais de 25% de carcinoma
ductal in situ (CDIS) na peça cirúrgica. Em mulheres mais velhas,
sua omissão pode ser considerada na ausência de fatores de risco
para recidiva local.
estão resumidos na Tabela 1. Tais estudos mostram uma taxa
de recorrência de aproximadamente 10% em 5 anos, com uma
redução de 47 a 60% e de 42 a 71% no risco de recorrência
local na forma in situ e invasora respectivamente, com a adição
da RT. O boost não foi utilizado nestes trabalhos e seu potencial
papel no CDIS ainda precisa ser mais bem estudado.
No estudo fase III da European Organisation for Reserch and
Treatment of Cancer (EORTC) 1085312, envolvendo 1.010 pacientes com CDIS, após média de seguimento de 10,5 anos, a
adição da RT mostrou redução estatisticamente significativa na
recorrência local e na sobrevida livre de doença. Em 10 anos, a
porcentagem de pacientes sem recidiva passou de 74% no grupo
submetido a lumpectomia para 85% no grupo da lumpectomia
associada à RT (p<0,001).
O estudo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
(NSABP) B1711, com 818 mulheres e 10,8 anos de seguimento,
também demonstrou redução significativa das taxas de recidiva
local com a adição da RT e mostrou que, havendo margens
livres, a presença de comedo necrose foi o fator mais associado
ao desenvolvimento das recidivas.
O CDIS é, geralmente, uma lesão não palpável e mal definida, cuja extensão é frequentemente maior que a suspeita
mamográfica. Acredita-se que, de modo global, a ausência de
margens livres seja o principal e mais importante fator de risco
para recorrência14 (B).
Os estudos randomizados indicam que a RT reduz a recidiva
local em todos os subgrupos de pacientes com CDIS. Até que
evidências conclusivas possam definir os subgrupos nos quais a RT
pode ser omitida com segurança, a radioterapia deve fazer parte
do tratamento padrão após a cirurgia conservadora para todas as
pacientes com CDIS, assim como nos casos de CDI15 (A).
Radioterapia adjuvante do CDIS
Após cirurgia conservadora
Desde a introdução do rastreamento mamográfico, tem
havido enorme crescimento no número de diagnósticos de
CDIS. O manejo tradicional compreendendo a mastectomia
passou a ser considerado supertratamento para a maioria dos
casos. Assim, a cirurgia conservadora ganhou espaço e passou
a ser avaliada em diversos estudos clínicos, principalmente, na
Europa, nos Estados Unidos e no Canadá. A RT passou, então,
a ser considerada um valioso componente terapêutico. Apesar
de resultados positivos, a adoção rotineira da RT adjuvante após
excisão local do CDIS permanece controversa.
Alguns grandes estudos randomizados, prospectivos, têm
demonstrado redução na incidência subsequente tanto de CDIS
quanto de carcinoma ductal invasor (CDI) com a adição da RT
após cirurgia conservadora para o CDIS11-13 (A). Os resultados
Após a cirurgia conservadora, um sítio particularmente
comum de recidiva local é a própria mama preservada. O risco
de recorrência na mama preservada pode ser substancial, mesmo em pacientes com axila negativa, e pode ser fortemente
diminuído pela RT16 (A). A irradiação de toda a mama é aceita,
assim, como padrão-ouro no tratamento do CDI após cirurgia
conservadora.
Tabela 1 - Redução do risco relativo de recidiva através da
adição da RT adjuvante após cirurgia conservadora no CDIS
Estudo
NSABP-B1712
EORTC 1085313
UKCCR DCIS14
CDIS (%)
47
48
60
CDI (%)
71
42
55
RT: radioterapia; CDIS: carcinoma ductual in situ; CDI: carcinoma ductual invasivo.
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Haddad CF
Estudos randomizados têm mostrado que a RT reduz o
risco de recidiva na mama ipsilateral em, aproximadamente,
75%17-20 (A). Os resultados estão sumarizados na Tabela 2.
Em outro grande estudo europeu desenhado para avaliar a
necessidade de RT após tratamento cirúrgico conservador, com
longo período de seguimento (média de 13,7 anos), Ford et al
demonstraram que a taxa de recidiva local, em 20 anos, caiu de
49,8 para 28,6% com a adição da RT (p=0,0001). Os benefícios
ocorreram tanto em pacientes axila positiva quanto negativa. Não
houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em
termos de sobrevida global (60,5x56,7%; p=0,59). Foi observado,
porém, grande associação da recidiva local com o desenvolvimento
de metástase a distância. As pacientes que apresentaram recidiva
local desenvolveram metástases a distância mais frequentemente
do que as que não apresentaram21 (A). A recorrência local funciona
como um marcador de recorrência a distância22 (B).
A hipótese de a melhora do controle local (pela adição da RT
para complementação da cirurgia) ter importante papel para reduzir
as chances de recorrência local e, consequentemente, de metástases a distância e de suas consequências – redução da sobrevida e
aumento da mortalidade – tem sido cada vez mais aceita.
A meta-análise do Early Breast Cancer Trialists Collaborative
Group (EBCTCG)23 (A) mostrou resultados impactantes. Dados
de 42.000 mulheres de 78 estudos randomizados foram analisados para avaliar o efeito da RT após tratamento conservador e
mastectomia. A redução na recidiva local produzida pela adição
da RT foi substancial e altamente significativa (p<0,00001), com
diminuição em torno de 70%, quando comparado cirurgia versus
cirurgia + RT. A taxa de recidiva local passou de 25,6 para 7,2%
em 5 anos. O risco de morte por câncer de mama em 15 anos (na
ausência hipotética de outras causas) foi de 35,9% no grupo da
cirurgia apenas e de 30,5% no grupo da cirurgia + RT (redução
de 5,4%). A redução no risco de mortalidade por câncer de mama
foi menos acentuada que o de recidiva local, porém altamente
significativa (p=0,0002), indicando uma diminuição em torno
de 1/6 na taxa anual de morte por câncer de mama. Na análise
por subgrupos, a RT proporcionou maiores benefícios nos grupos
de maior risco para recidiva local: pacientes com doença axilar
positiva, tumores pouco diferenciados, mulheres jovens e maior
tamanho tumoral. Pacientes axila negativa apresentaram redução,
em 10 anos, de 29,2 para 10% nas taxas de recidiva local e de
31,2 para 26,1% na taxa de mortalidade em 15 anos (p=0,006).
Nas pacientes com doença axilar positiva, a redução, em 10 anos,
na recidiva local foi de 46,5 para 13,1% e a taxa de mortalidade,
em 15 anos, caiu de 55 para 47,9% (p=0,01).
Desde 1997, com a publicação dos estudos randomizados,
British Columbia e Danish24,25 (B), a RT tem sido vista como
uma modalidade com efeito estritamente local. Entretanto, com
a revisão, publicada em 2005, do EBCTCG23, com longo período
de seguimento, os benefícios em termos de sobrevida também se
mostraram evidentes.
A adição da RT à cirurgia conservadora para tratamento do
CDI possui enorme efeito na diminuição das taxas de recidiva
local, com grandes ensaios clínicos evidenciando redução, também, nas taxas de mortalidade por câncer de mama e ganhos na
sobrevida global.
Após mastectomia
Mesmo após mastectomia total, um considerável risco de
recidiva local (em parede torácica ou linfonodos regionais) pode
permanecer em determinados grupos de pacientes. Se existe envolvimento linfonodal (ou se a axila não foi adequadamente avaliada),
a RT após mastectomia pode produzir uma importante redução
absoluta no risco de recorrência. Estudos clínicos têm mostrado
que, apesar de pouco efeito na mortalidade durante os primeiros
anos, pode haver uma moderada, mas definitiva, redução, a longo
prazo, na mortalidade específica pelo câncer de mama26 (A).
A indicação de RT pós-mastectomia (RTPM) ainda é um
tópico controverso. Enquanto estudos apontam para indicação
precisa apenas em pacientes com 4 ou mais linfonodos axilares
comprometidos, tumores T3 e T4 e em acometimento da pele ou
parede torácia27 (A), outros demonstram haver benefícios e indicação
também para pacientes com 1–3 linfonodos positivos28 (B). Como
o risco de recorrência aumenta conforme o número de linfonodos
comprometidos, tem se aplicado, classicamente, a RTPM apenas
em pacientes com 4 ou mais linfonodos positivos.
Tabela 2 - Taxas de recorrência local pós-cirurgia conservadora para CDI
Estudo
Número de pacientes
Média de seguimento
Clark et al.17
837
43 meses
Fisher et al.18
5845
12 anos
Veronesi et al.19
1973
82 meses
Liljegren et al.20
381
10 anos
CDI: carcinoma ductual invasivo; EA: esvaziamento axilar; RT: radioterapia.
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Tratamento
Lumpectomia + EA
Lumpectomia + EA + RT
Lumpectomia + EA
Lumpectomia + EA + RT
Quadrantectomia + EA
Quadrantectomia + EA +RT
Lumpectomia + EA
Lumpectomia + EA + RT
Taxa de recidiva local (%)
25,7
5,5
35
10
11,7
3,3
24
8,5
Radioterapia adjuvante no câncer de mama operável
Nos estudos de Overgaard e Ragaz26,29 (A), porém, a magnitude
dos benefícios adquiridos pela RTPM foi similar nas pacientes com
1-3 e com 4 ou mais linfonodos positivos. Um recente estudo de
Nielsen et al mostrou que, apesar de um maior ganho no controle
local, no grupo de pacientes com 4 ou mais lonfonodos acometidos, os benefícios na sobrevida foram marcantes e semelhantes
nos dois grupos30 (B).
Essa subdivisão das pacientes em grupos de 1-3 e 4 ou mais
linfonodos positivos foi uma distinção artificial criada para estabelecer
a indicação de terapia sistêmica no câncer de mama. O NSABP
foi, talvez, o primeiro a realizá-la, observando benefícios apenas
no grupo com 4 ou mais gânglios positivos. Estudos posteriores,
entretanto, demonstraram utilidade da terapia sistêmica também
em pacientes com 1-3 linfonodos comprometidos e, até mesmo,
sem nenhum acometimento axilar28 (B).
Uma meta-análise de 18 estudos randomizados, com
6.367 pacientes, comparando mastectomia + QT versus
mastectomia + QT + RT, encontrou uma redução de 75%
no risco de falha locorregional, de 31% no risco de recidiva da doença e de 17% no risco de morte no grupo que
recebeu RT8 (A).
A revisão do EBCTCG23 comparou os benefícios da RTPM em
pacientes axila negativa com axila positiva. Nas mulheres com axila
negativa, o risco de recorrência local em 5 anos foi de apenas 6% na
ausência de RT e de 2% com a realização da RT. Apesar do ganho
ser estatisticamente significativo (p=0,0002), este ganho absoluto de
4% não representou redução significativa na mortalidade por câncer
de mama em 15 anos. Contrariamente, nas pacientes axila positiva,
o risco de recidiva local após mastectomia e esvaziamento axilar, em
5 anos, caiu de 23 para 6% com adição da RT. Nessas pacientes, a
taxa de mortalidade, em 15 anos, no grupo submetido a RTPM,
caiu de 60,1 para 54,7% (redução de 5,4%; p=0,0002).
Outro valioso estudo, desenhado para avaliar o impacto
na sobrevida do tratamento radioterápico em pacientes prémenopausa com linfonodo positivo submetidas à mastectomia
radical modificada e QT, envolveu 318 mulheres após 20 anos
de seguimento26 (A). A sobrevida livre de recidiva, a sobrevida
específica do câncer de mama e a sobrevida livre de doença
sistêmica foram significativamente maiores no grupo que
recebeu RT (respectivamente: 25x38%, p=0.009; 38x53%,
p=0,008; 31x48%, p=0,004). A sobrevida global também
sofreu modificações com significado estatístico, aumentando
de 37 para 47%, em 20 anos (p=0,03). Esse estudo mostrou,
ainda, que a taxa de recidiva locorregional isolada caiu de 18
para 7% e que houve uma redução de 32% na mortalidade
por câncer de mama e de 27% na mortalidade global, com a
adição da RTPM.
Os resultados dos diversos estudos confirmam que, em situações de risco para recidiva, a QT isolada após a cirurgia pode ser
subótima e que a adição da radioterapia locorregional é importante
para se alcançar maiores taxas de cura.
Complicações da radioterapia
Os efeitos colaterais agudos, como fadiga, sintomas inflamatórios locais e edema, resolvem-se rapidamente na maioria das
pacientes. A ocorrência de pneumonite radioinduzida é incomum,
especialmente quando o tratamento não inclui áreas linfonodais
como a fossa supraclavicular, mas pode aumentar conforme o
volume da irradiação pulmonar e com o uso da QT. A dor local
é mais frequente em pacientes submetidas à RT do que naquelas
que não recebem o tratamento, mas essa diferença desaparece
em 6 a 18 meses. Fraturas de costelas sintomáticas também são
raras, acometendo cerca de 1% das pacientes31 (B).
O desenvolvimento de sarcoma após irradiação da mama e
parede torácica pode ocorrer, mas, felizmente, é uma complicação
rara, ocorrendo em menos de 0,5% dos casos31 (B).
A cardiotoxicidade é a complicação mais discutida. Apesar
de poder haver pericardite, pancardite, disfunção valvar, miocardiopatia e defeitos de condução, a principal alteração é a doença
cardíaca isquêmica. Estudos de câncer de mama acometendo
o lado esquerdo mostram doses de radiação consideráveis na
artéria coronária descendente anterior esquerda32 (B). O uso de
frações superiores a 2 Gy pode ser um fator contribuinte para
toxicidade cardíaca33 (B). Em uma meta-análise de 36 estudos
randomizados comparando cirurgia apenas (mastectomia ou
lumpectomia) versus cirurgia + RT, realizada entre 1945 e 1985,
a taxa de mortalidade por câncer de mama reduziu de modo considerável no grupo da RT, mas houve um aumento significativo
na mortalidade por outras causas (p=0,002)3 (A).
Um estudo mais recente, com base no Registro de Câncer
da Suécia, envolvendo 90.000 mulheres, mostrou uma taxa de
mortalidade por doença cardiovascular maior no grupo submetido
à RT, porém a maioria das mortes ocorreram em pacientes tratadas na década de 70. Os resultados de tratamentos mais recentes
evidenciam menos exposição cardíaca e taxas de mortalidade por
doença cardiovascular bem menores34 (A). Resultados semelhantes
foram encontrados nos estudos Danish Breast Cancer Cooperative
Group (DBCG) 82b e 82c, onde a análise de mais de 3.000 mulheres mostrou não haver excesso de mortalidade cardíaca nem
de outras causas após média de seguimento de 10 anos35 (A). Em
outro estudo desenhado para avaliar a morbidade cardíaca após
longo tempo de seguimento, comparando resultados da irradiação
do lado direito versus lado esquerdo, não houve diferença entre os
grupos, após média de seguimento de 9,5 anos, em hospitaliza-
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299
Haddad CF
ções por doença cardíaca isquêmica (9,7x9,9%), doença cardíaca
valvular (2,9x2,8%), anormalidades de condução (9,7x9,6%) e
insuficiência cardíaca (9,7x9,7%)36 (A).
A ocorrência de linfedema após o tratamento está relacionada
a dois fatores principais: extensão da cirurgia axilar e uso da RT
axilar. Enquanto cada fator separadamente leva a um risco de
menos de 10%, o esvaziamento axilar completo seguido da RT
axilar eleva este risco para mais de 40%37 (B).
Radioterapia hipofracionada
Nos estudos de irradiação mamária após cirurgia conservadora,
doses de 50 Gy, geralmente são administradas em 25 frações de
2 Gy. Alguns modelos sugerem, porém, que doses diárias mais
altas podem ser dadas, com um menor período de tempo para o
tratamento e com mesma efetividade38 (B).
Em um recente e importante estudo para avaliação dos resultados
da radioterapia hipofracionada no câncer de mama, realizou-se a
comparação do esquema padrão (5 semanas de tratamento com
doses de 2 Gy 5 dias por semana) com o esquema de 15 frações
de 2,5 Gy durante 3 semanas, em pacientes com axila negativa
e margens cirúrgicas livres submetidas à cirurgia conservadora
mais esvaziamento axilar39 (A). A dose total do tratamento foi de
50 Gy no grupo da RT tradicional e média de 42,5 Gy no grupo
do tratamento hipofracionado. Após uma média de seguimento de
12 anos, encontrou-se um risco de recorrência local, em 10 anos,
de 6,7% nas 612 mulheres submetidas ao tratamento padrão e de
6,2% nas 622 mulheres submetidas ao regime hipofracionado.
Além disso, não houve diferença com significado estatístico também
na taxa de mortalidade, toxicidade e no resultado estético. Não se
utilizou o boost em nenhum dos grupos. Na análise por subgrupos
(considerando: idade da paciente, tamanho do tumor, grau tumoral,
status do receptor de estrogênio e uso ou não de QT), o único que
apresentou diferença nas taxas de recidiva local foi o subgrupo
de tumores de alto grau, no qual a RT padrão obteve melhores
resultados que a hipofracionada (4,7x15,6%; p=0,01).
A conclusão do estudo foi que, após longo período de seguimento,
a taxa de recidiva local foi baixa em ambos os grupos e que o regime
hipofracionado não se mostrou inferior ao esquema tradicional.
Outros 2 estudos realizados no Reino Unido, denominados
START trial A e START trial B40,41 (A), com seguimento de 5 e 6
anos, respectivamente, também compararam RT tradicional com
RT hipofracionada e apresentaram resultados semelhantes entre os
grupos, não demonstrando diferenças nas taxas de recidiva local
e de efeitos adversos tardios.
A radioterapia hipofracionada aparece com uma modalidade
terapêutica ainda em estudo, mas que pode, futuramente, ser
empregada em casos selecionados, permitindo redução do tempo
300
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total de tratamento, menores doses de irradiação, menor desgaste das pacientes e maior agilidade nas filas para o tratamento
radioterápico.
Radioterapia parcial da mama
A evolução do tratamento do câncer de mama inicial vem
permitindo menor morbidade da terapêutica e melhor qualidade de vida às pacientes. Há necessidade, contudo, de irradiação
mamária externa por 4 a 6 semanas após tratamento cirúrgico
conservador para se obter os resultados esperados. No seguimento
das pacientes submetidas à cirurgia conservadora e radioterapia,
observou-se que 65 a 95% das recidivas tumorais locais ocorrem
em regiões adjacentes ao sítio de ressecção segmentar prévia e
que apenas uma minoria dos casos apresenta recidiva em outros
quadrantes mamários. Desse modo, acredita-se que uma irradiação
mamária parcial possa ter resultados equivalentes à irradiação
externa total nos casos de cirurgia conservadora da mama, com
os benefícios de ser uma dose única, com menor custo e menores
efeitos colaterais42,43 (A).
O pioneirismo no interesse na radioterapia intraoperatória
(IORT) vem do Instituto Europeu de Oncologia, em Milão.
Utilizando o sistema electron beam inta-operative radiation therapy
(ELIOT), que requer um acelerador linear para geração de elétrons, iniciaram estudos para validação da técnica. Outras técnicas
surgiram também na Europa e são caracterizadas na Tabela 3.
Vêm sendo testadas, ainda, técnicas baseadas no implante intraoperatório de cateter para irradiação parcial da mama, como, por
exemplo, o MammoSite.
A irradiação parcial da mama, envolvendo o quadrante do
leito tumoral, passou, então, a ser amplamente testada. No Reino
Unido, o estudo Manchester envolveu 708 pacientes, comparando a
RT convencional versus IORT após cirurgia conservadora. A análise
geral revelou uma taxa de recorrência maior no grupo da IORT.
Entretanto, quando a análise foi feita de acordo com a caracterização
do tumor primário, a técnica foi inadequada apenas para pacientes
com carcinoma lobular invasivo e com componente intraductal
extenso. Para a grande maioria das pacientes não houve diferença
significativa nas taxas de recidiva local entre os dois grupos44 (B).
Baseado na hipótese de que a maioria das pacientes se beneficiariam apenas da RT no mesmo quadrante do tumor, iniciou-se
Tabela 3 - Características dos sistemas de radioterapia
intraoperatória
Sistema
Intrabeam
Mobetron
Novac 7
Tipo de radiação
Raios X
Elétrons
Elétrons
Dose
20 Gy – 25 a 30 minutos
20 Gy – 3 a 5 minutos
20 Gy – 3 a 5 minutos
Radioterapia adjuvante no câncer de mama operável
um estudo multicêntrico denominado Target intra-operative radiotherapy (TARGIT) para comparação da RT padrão versus IORT,
que está sendo realizado em instituições da Alemanha, Reino
Unido, Itália, Estados Unidos e Austrália e que poderá trazer
contribuições importantes a respeito da nova técnica.
A maior desvantagem da IORT é o fato de a indicação ter de
ser decidida de modo intraoperatório. Caso o resultado histológico pós-operatório definitivo não mostre resseção com margens
livres e necessidade de nova resseção, a situação pode se tornar
complicada e de difícil condução.
Os dados demonstram, então, que a IORT é uma técnica factível para determinados subgrupos de pacientes, especialmente em
tumores iniciais, com axila negativa e baixo risco para recidivas,
podendo, com as evidências atuais, se tornar futuramente uma
técnica segura e benéfica no tratamento do câncer de mama, visto
que os estudos ainda estão com curto período de seguimento e o
risco de recidivas locais tende a aumentar com maior tempo de
acompanhamento.
Conclusões
O uso da radioterapia adjuvante no câncer de mama requer
uma estrita colaboração entre cirurgião, oncologista, radioterapeuta
e toda a equipe multidisciplinar envolvida no tratamento.
As técnicas de tratamento conservador permitem conciliar
um adequado controle local com resultados estéticos favoráveis
para a maioria das pacientes. A irradiação mamária é um tratamento padrão após cirurgia conservadora, uma vez que sua
omissão pode resultar em aumentos de quatro vezes no risco de
recidiva mamária ipsilateral e, consequentemente, maior chance
de doença locorregional descontrolada e metástases a distância.
Em associação com terapia sistêmica apropriada, a radioterapia
pós-mastectomia em pacientes de alto risco para recidiva reduz
significativamente o risco total de recorrência local e melhora a
sobrevida global.
O plano de tratamento deve, fundamentalmente, minimizar a
exposição do coração, dos grandes casos e do pulmão, para reduzir
os riscos de complicações do tratamento. E isso é perfeitamente
possível com as técnicas atuais de imaginologia.
No câncer de mama inicial, a radioterapia adjuvante pode
trazer, assim, consideráveis benefícios em termos de controle
local e sobrevida, possibilitando que, para quatro recidivas locais
prevenidas, uma morte por câncer de mama possa ser evitada
(“relação 4 para 1”).
Apesar do manejo do câncer de mama operável continuar a
sofrer modificações, é racional assumir o importante papel da
radioterapia nessa relação 4 para 1 e continuar a considerar sua
relevância nas opções terapêuticas futuras.
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