Quim Farm Metais Transição
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METAIS E METALÓIDES: A INTERFACE ENTRE A ESSENCIALIDADE E A TOXICIDADE Elementos Predominantes nos Sistemas Biológicos (99,9%) C 9,4% N 1,4% outros 0,9% O 25,4% H 62,9% Outros: Na, K, Mg, Ca, P, S, e Cl Importância dos elementos de transição a nível biológico 1A 2A 3B 4B 5B 6B 7B 8B 8B 8B 1B 2B 3A 4A 5A 6A B 7A 8A F Si V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn As Mo Se Br I Sn Metais Fontes mais importantes Ingestão diária média (mg) Requisitos diários médios (mg) Ferro Carne, Peixe, Vegetais, Gema ovo, Oleaginosas 10-18 1-2 Zinco Carne, Peixe, Ostras, Ovos, Cereais, Legumes 10-15 2-3 Cobre Peixe, Crustáceos, Fígado, Rim, Nozes, Vegetais 3-6 2-3 Manganês Sementes leguminosas, Frutos secos, Cereais 2,5-5 Vanádio Óleo de soja, Azeite, Banha, Cogumelos, Salsa 2-3 Cobalto Carne, Lacticínios, Ostras, Ameijoas, Espinafres 0,3-0,4 0,00004 0,1-0,5 0,1 0,05-0,2 0,1 Molibdénio Legumes, Cereais, Fígado, Rim Crómio Fígado, Rim, Cogumelos, Cereais, Cerveja 2-3 0,002-0,003 Metais Fontes mais importantes Ingestão diária média (g) Cádmio Carne, Peixe, Leite, Cereais, Legumes, Fruta, Amendoim 10-40 * Crómio Malte, Lacticínios, Nozes, Avelãs, Cereais 50-200 Mercúrio Produtos marinhos e derivados, Carne, Vegetais, Fruta 10-300 ** Níquel 100-800 Cereais,Cacau, Nozes, Ostras, Ovos, Leite, Castanhas Chumbo Vegetais, Sumos de fruta, Carne, Peixe, Lacticínios * Itai-Itai 400 -1000 g/dia ** Baía Minamata 70-90 900 - 2400 mg/100 g Casarett and Doull’s, Toxicology the Basic Science of Poisons, Mcgraw-Hill, 5th edition, New YorK, 1995. Concon, J.M., Food Toxicology, Part B - Contaminants and Additives, Marcel Dekker, New YorK, 1988 Essencialidade de um elemento químico Um elemento químico é considerado essencial quando fornecido em concentração inferior à fisiologicamente recomendada, a sua carência afecta: - o desenvolvimento corporal e/ou - promove alterações metabólicas no indivíduo Interacção entre o elemento considerado e antagonistas presentes na dieta Cu-Mo - Doença Óssea Genu Valgum Cobre Ceruloplasmina Anemia Tirosinase Despigmentação, albinismo Lisina oxidase Deficiências vasculares e ósseas Citocromo c oxidase Deficiência metabolismo energético Deficiência Genética Cromossoma X (mutações gene ATP7A) que codifica uma proteína de transporte de cobre, o polipeptídeo ATPase-alfa transportador de Cu2+) Alterações na captação, transporte destes metais ou armazenamento Doença de Menkes (deficiência na captação de Cu) Interacção entre o elemento considerado e antagonistas presentes na dieta Cd-Ca - Doença de Itai-Itai Cd-Fe Cádmio Carne, Peixe, Leite, Cereais, Legumes, Fruta, Amendoim * Itai-Itai 400 -1000 g/dia 10-40 g/dia Elemento Alterações Metabólicas Anomalias Fisiológicas em deficiência Ceruloplasmina Anemia Tirosinase Despigmentação, albinismo Lisina oxidase Deficiências vasculares e ósseas Citocromo c oxidase Deficiência metabolismo energético Ferro Síntese da hemoglobina Anemia Zinco Carboxipeptidase Carência de aminoácidos Cobre Aminopeptidase Desidrogenase Alcoólica Cirrose Hepática (conexões) Fraústo da Silva, 1985 Na evolução natural das espécies, a natureza incorporou os metais em funções biológicas Iões dos Metais de Transição - Espécies Electrofílicas Proteínas e Ácidos Nucleicos - Espécies Nucleofílicas Complexos Organometálicos Processos Biológicos Essenciais à Vida Efeitos Tóxicos Nefastos ou mesmo Letais FUNÇÕES DESEMPENHADAS PELOS ELEMENTOS NOS SISTEMAS BIOLÓGICOS N N + H3N OH O M CH2 CH2 C COO- + H3N OH + H3N C COO- + H3N C COO- + H3N C COO- H H COOH COO M CH2 CH2 O M CH2 + CH2 CH2 H H H3N C N M NH CH2 COO- + H3N COO- C + H3N C COO- + H3N C COO- H H H H SH S M CH2COOH CH2COO M CH2 CH2 CH2 CH2 C H COO- + H3N C H COO- + H3N C H COO- + H3N C H COO- Iões Metálicos e Ligandos Metalobiomoléculas PROTEÍNAS NÃO PROTEÍNAS ARMAZENAMENTO E TRANSPORTE TRANSPORTE DE ELECTRÕES LIGAÇÃO A METAIS ARMAZENAMENTO E TRANSPORTE DE METAIS LIGAÇÃO AO OXIGÉNIO FOTOREDOX CITOCROMOS - Fe FERRO-ENXOFRE - Fe AZUIS DE COBRE - Cu FERRITINA - Fe TRANSFERRINA - Fe SIDERÓFOROS - Fe CLOROFILA, Mg TRANSPORTADORES DE Ca NO MÚSCULO FOTOSISTEMA II - Mn TRANSPORTADORES DE Si, Na, K CERULOPLASMINA - Cu MIOGLOBINA - Fe HEMOGLOBINA- Fe HEMERITRINA - Fe ENZIMAS HEMOCIANINA - Cu HIDROLASES OXIREDUTASES FOSFATASES - Mg, Zn, Cu OXIDASES - Fe, Cu AMINOPEPTIDASES - Mg, Zn REDUCTASES - Fe, Cu, Mo CARBOXIPEPTIDASES - Zn NITROGENASES - Fe, Mo, V HIDROXILASES - Fe, Cu, Mo HIDROGENASES - Fe, Ni SUPEROXIDO DISMUTASE - Fe, Cu, Mn ISOMERASES E SINTETASES COENZIMA DA Vit.B12 - Co Catálise Ácida - Metal como Ácido de Lewis 1A 2A 3B 4B 5B 6B 7B 8B 8B 8B 1B 2B Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn 3A 4A 5A 6A 7A 8A Série de Irving - Williams Mn 2+ < Fe 2+ < Co 2+ < Ni 2+ < Cu 2+ > Zn 2+ CuAr3d104s1 1s2, 2s2, 2p6, 3s2, 3p6, 3d10CCCC Hidrolases ZnAr3d104s2 1s2, 2s2, 2p6, 3s2, 3p6, 3d10CCCC Carboxipeptidases (Zn) - Hidrólise péptidos através grupo carboxilo Aminopeptidases (Zn) - Hidrólise péptidos através grupo amina Anidrase Carbónica (Zn) - Hidrólise do CO2 Catálise Ácida - Zinco como Ácido de Lewis Anidrase Carbónica CO2 + H2O Esquema Reaccional: H2CO3 Maioritariamente Eritrócitos O OXIGÉNIO E SEUS COMPOSTOS Poder oxidante em meio ácido O2 + 4 H + + 4 e 2 H2 O O2 (radiação) 2O OZONO O3 3 O2 2 O3 O + O2 O 3 + 2 H+ + 2 e O 2 + H 2 O Papel dos iões Ferro e Cobre a nível do citocromo c oxidase O2 + 4 e + 4 H + 2 H2O - O2 + 4 e + 4 H + 2 H2O - O2 O2 .- O2 2- H2O2 E0 = + 1,23 V H2O + OH . H2O e- e- 2 H+ e- + H + e- + H + Reacção de FENTON Fe Cu 2+ + + H2O2 Fe + H2O2 Cu 3+ 2+ + OH + OH Hg2 . + OH + OH - - + H2O2 Cr 6+ + 2 H2O2 2 Hg 2+ Cr 2+ . 5+ Os metais catalizam reacções que transformam espécies oxigenadas moderadamente tóxicas no radical OH. + OH . + 2 OH + OH . - + 2 OH - Reacção de HABER-WEISS O2 .- + H2O2 O2 + OH + OH . - Como actuam os metais de transição? Fe 3+ + O2 . - Fe 2+ + O2 Fe 2+ + H2O2 Fe 3+ + OH . + OH - Cr 6+ + O2 . - Cr 5+ + O2 Reacção Global: O2 . - + H2O2 O2 + OH . + OH - Cr 5+ + H2O2 Cr 6+ + OH + OH . Reacção Global: Os metais catalizam reacções que transformam espécies oxigenadas moderadamente tóxicas no radical OH. O2 .- + H2O2 O2 + OH + OH . - - OXIGÉNIO 1. 2. 3. 4. Oxigénio Oxigénio singleto Anião superóxido Peróxido de hidrogénio 5. Radical hidroxilo Toxicidade das espécies reactivas de oxigénio O2 .- OH . e H2O2 - Moderadamente reactivos - Extremamente reactivo - Moderadamente tóxicos - Extremamente tóxico Não existem enzimas com actividade antioxidante Enzimas com actividade antioxidante: SOD Catalase Glutationa Peroxidase Antioxidantes: Ácido úrico, -tocoferol, Ácido ascórbico,-caroteno, Compostos polifenólicos ENZIMAS ANTIOXIDANTES E ESPÉCIES REACTIVAS DE OXIGÉNIO 2 GSH O2.O2 .- O2 2 GSSG GPX 2 H2 O SOD H2O 2 CAT 2H+ 2 H2 O H 2O2 O2 COMO É QUE O ORGANISMO HUMANO UTILIZA OS POTENCIAIS DE REDUÇÃO PARA FAZER FUNCIONAR AS SUAS ENZIMAS? Vejamos alguns exemplos: H2O2 + 2 H+ + 2e 2 H 2O O2 + 2 H+ + 2e Fe 3+ + e H2 O 2 Fe 2+ E0 = 1,763V E0 = 0,695V E0 = 0,771 V Papel do ião ferro na CATALASE (dismutação do H2O2) (2 x ) 2 Fe 2+ (2 x ) 2 Fe 3+ Fe 2+ Fe 3+ + 1 e O2 2- + 2e 2 O 2- + H 2O2 + 2 H+ 2 Fe 3+ + 2 H2O Fe 3+ + 1 e Fe 2+ O22- O2 + 2e + H2 O2 Reacção global: 2 H2O2 2 Fe 2+ + O2 + 2 H+ O2 + 2 H2O : Metais de transição como centros activos de enzimas antioxidantes Qual o papel desempenhado pelo ião Cu 2+ na enzima Superóxido Dismutase (Cu-Zn-SOD)? Cu 2+ + O2 Cu + + O2 .- .- Cu + + O2 + 2 H + Cu 2+ + H2O2 __________________________________________ .2 O2 + 2 H + H2O2 + O2 Em humanos existem três formas de superóxido dismutase: SOD1 (cobre e zinco) encontra-se no citoplasma žSOD2 (manganês) nas mitocôndrias žSOD3 (cobre e zinco) no meio extracelular Glutationa peroxidase S22- + 2e H2O2 + 2 H+ + 2e 2S22 H2O O22- + 2e 2 S2Ciclo catalítico Glutationa E0 = 0,379 V E0 = 1,763V 2 O2- S2 2- + 2e O2 2- + 2 S 2- 2 O 2- + S2 2- Complexos SOD miméticos • Em ensaios clínicos de fase II, associados a opióides Complexos SOD miméticos Complexos SOD miméticos “Scavangers” de O2. – , H2O2, ONOO- Complexos Catalase miméticos Stress Oxidativo Ocorre quando as espécies reactivas não são adequadamente removidas Causas: Os antioxidantes estão depletados e/ou A velocidade de formação das espécies reactivas de oxigénio ultrapassa a capacidade dos antioxidantes as destruirem Stress Oxidativo Consequências: Peroxidação lipídica - oxidação dos lípidos polinsaturados das membranas celulares, com disfunção ou morte celular Destruição de proteínas, com a subsequente inactivação de enzimas Alterações ao nível do DNA Radical Hidroxilo e a Lipoperoxidação Compostos Formados na Lipoperoxidação MDA Loeckie et al., Free Radical Biology & Medicine, 26, 202-226, 1999. Metais e Inflamação: Derivados do Ácido Araquidónico Ácido Prostanoico Fosfolipase Lípidos da Membrana Ácido Araquidónico HHT PGH2 TxA2 PGD2 PGF2 PGI2 PGE2 TxB2 6 ceto PGF1 Haverá alguma correlação entre o stress oxidativo e a carcinogénese associada à exposição crónica a alguns metais de transição?
