desenvolvimento e caracterização de micropartículas

DESENVOLVIMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE
MICROPARTÍCULAS POLIMÉRICAS PARA A LIBERAÇÃO
MODIFICADA DE FÁRMACOS
Elaine S. Peinado1, Frederico M. F. Barros1 Thayla F. O. Da Silva1 M. Miriam S. Lima1*
1
Universidade Estadual de Maringá-UEM - Departamento de Farmácia, Maringá-Pr
[email protected]
Macromoléculas poliméricas tem sido investigadas para a obtenção de materiais micro e nanoestruturados encontrando
aplicação tecnológica no desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos. Estes sistemas, apresentam como
principal vantagem a redução de riscos de toxicidade sobretudo para os medicamento de baixo índice terapêutico. Este
trabalho tem por objetivo o desenvolvimento de micropartículas de xiloglucana e nanocristais de celulose. A
xiloglucana foi escolhida em função de suas características físico-químicas em solução que sugerem possibilidade de
modificação no tempo de liberação de fármacos. Os nanocristais de celulose obtidos através de reações de sulfatação a
partir de fibras de celulose apresentam importantes propriedades de organização estrutural em função da concentração
e força iônica do meio. Como fármaco modelo foi empregado a teofilina, cujo perfil de liberação em formas
convencionais é conhecido. Os resultados obtidos através da avaliação do pefil de dissolução das micropartículas
mostrou que este sistema pode ser empregado na veiculação de fármacos.
Palavras-chave: xiloglucana, whiskers, nanocristais de celulose, micropartículas Inserir até 5 palavras-chave
Development and characterization of polimeric microparticles for drug delivery.
High molecular weight polymers have been used as polimeric matrices for controlled-release drug delivery. The release
of the drug from hydrophilic matrices is mainly controlled by the hidration rate and the physical and mechanical
properties of the swollen polymer layer at the interface between the dry core and the surrounding bulk medium. Based
on these considerations we have used a mixture of xyloglucan (XG) and cellulose whiskers as polimeric matrices model
to obtain microparticles by spray-drying technique containning sodium diclofenac as drug. The xyloglucan (XG) used
in this work was obtained from Hymenaea courbaril (jatobá) seeds. The cellulose nanocrystals (cellulose whiskers) was
obtained by cellulose fibers sulfatation. The in vitro release of teophillyne studies suggests that these systems are
available for the contolled drug delivery.
Keywords: Xiloglucan, Whiskers, celluloses microcrystals, microparticles .
Introdução
Macromoléculas poliméricas e cristais líquidos tem sido investigados no desenvolvimento
de micro e nanoestruturas encontrando aplicação tecnológica na área de sistemas de liberação de
fármacos. Estes sistemas, de grande interesse na área farmacêutica traz como principal vantagem a
redução de riscos de toxicidade sobretudo para os medicamento de baixo índice terapêutico
(Broadhead et al., 1992; Billon et al., 1992).
Através do contato com a água ou os líquidos corporais a superfície das estruturas
poliméricas incham através da hidratação do polímero e relaxamento da cadeia polimérica,
formando uma camada de hidrogel envolvendo o centro do polímero. Geralmente considera-se que
esta camada de gel formada constitua uma barreira difusional que retarda a captação de água,
retardando portanto a liberação da droga (Baumgartner et. al., 2005). Esta liberação é um processo
complexo, onde vários fatores estão envolvidos. Entre estes fatores configura a importância das
características físico-químicas em solução dos polímeros empregados (Brazel & Peppas, 2000).
Assim, este trabalho objetiva o desenvolvimento de micro/nanopartículas de xiloglucana
(XG), o polissacaríeo presente nas sementes de Hymenaea courbaril, comumente conhecido como
Jatobá associadas aos nanocristais de celulose (whiskers). Uma das características mais importantes
dessa classe de polímeros é a sua capacidade em modificar as propriedades em solução de meios
aquosos. Isso se deve à sua capacidade de espessar, quelar, emulsificar, encapsular, flocular inchar e
suspender, ou ainda de formar géis, filmes e membranas (Lapasin, R. & Pricl, S., 1994; Kumar and
Kumar, 2001).Os nanocristais de celulose empregados neste estudo foi obtido através de fibras
celulósicas provenientes do papel. A celulose é biossintetizada e cristalinizado em forma de
microfibrilas sobrepostas. Estas microfibrilas resultam do arranjo ordenado das cadeias celulósicas,
paralelas entre si, formando fases cristalinas alternadas por fases amorfas. (Marchessault et al.,
1959; Dong et al., 1998; Lima & Borsali, 2004).
A alta densidade de grupamentos hidroxilas presentes nas cadeias de celulose são
responsáveis pela formação de ligações de hidrogênio inter-moleculares que conferem uma certa
rigidez às cadeias celulósicas, e ligações de hidrogênio intra-moleculares que favorecem o estado
conformacional ordenado da celulose (Marchessault et al., 1959; Dong et al., 1998; Lima &
Borsali, 2004) .
Estas microfibrilas, de superfície irregular são susceptíveis ao ataque ácido onde os íons
hidrogênios penetram nas cadeias celulósicas, mais especificamente nas regiões amorfas,
promovendo clivagem hidrolítica das ligações glicosídicas e liberando os monocristais de celulose.
Sob condições controladas, os nanocrocristais de celulose podem ser obtidos usando ácido sulfúrico
que introduz grupamentos sulfato aleatoriamente distribuídos na superfície das microfibrilas. A alta
densidade dos grupamentos sulfato induz a formação de uma camada negativa na superfície dos
microcristais (Marchessault et al., 1959; Dong et al., 1998; Lima & Borsali, 2002, Lima & Borsali,
2003, Lima & Borsali, 2004).
As principais propriedades físico-químicas em solução dos nanocristais são controladas
principalmente pelas interações eletrostáticas originadas em função da presença das cargas
negativas (Lima & Borsali, 2004a ; Lima & Borsali, 2004b).
Em regime diluído (fase isotrópica) os nanocristais de celulose encontram-se aleatoriamente
orientados. À medida em que a concentração aumenta (por exemplo através da evaporação de
água), estes nanocristais coalescem formando uma fase anisotrópica caracterizada pela orientação
dos mesmos formando uma fase cristalina nemática. Quando a concentração atinge um valor crítico,
que depende das dimensões dos nanocristais, os mesmos formam uma fase nemática colestérica que
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apresenta características de cristais líquidos. Estas importantes propriedades ópticas bem como suas
interessantes propriedades polieletrolíticas em meio aquoso tem despertado grande interesse nestas
macromoléculas visando sua aplicação no campo farmacêutico, no desenvolvimento de novos
materiais envolvendo matrizes poliméricas onde estas partículas poderiam servir como reforço
nanométrico ou ainda graças ao seu interessante comportamento frente ao espalhamento de luz
(Dong et al., 1998; Lima & Borsali, 2002, Lima & Borsali, 2003, Lima & Borsali, 2004) como
matéria-prima no preparo de formas farmacêuticas de liberação sustentada, modulando, por
exemplo, o mecanismo de hidratação de polímeros hidrofílicos, tais como a xiloglucana.
Experimental
A xiloglucana (Lima, 1997) e os nanocristais de celulose (Dong et al., 1998; Lima & Borsali, 2002)
foram obtidos como previamente descrito. As micropartículas foram obtidas através da técnica de
spray-dryer, sob condições de temperatura, pressão e fluxo controladas. A proporção de polímeros
empregada foi de 9:1 respectivamente de xiloglucana (XG) e nanocristais de celulose (NC), e a
quantidade de fármaco (teofilina) empregada foi de 100mg. Os testes de liberação in vitro das
micropartículas foi avaliado empregando-se o método IV- USP (células de fluxo), a 37°C em
tampão fosfato.
Resultados e Discussão
A análise morfológica das micropartículas de teofilina contendo XG e NC como matriz
polimérica preparadas através da técnica de spray-dryer foi realizada através de microscopia
eletrônica de varredura (Figura 01). De acordo com as micrografias obtidas, observa-se que as
mesmas mostraram-se esféricas com poucas irregularidades na superfície, o que se deve
provavelmente ás interações entre os polímeros escolhidos. O diâmetro médio apresentado é em
torno de 6,8 µm. A técnica de spray-dryer foi escolhida por permitir, de forma simples, a produção
de micropartículas em grande quantidade (Broadhead et. al., 1992; Zhang et. al., 2000), o que é
muito atrativo para a indústria farmacêutica. O estudo de liberação in vitro foi realizado em sistema
de células de fluxo (aparato IV-USP) o que permite a avaliação do perfil de liberação in vitro de
micro/nanopartículas seguindo-se parâmetros farmacopeicos de forma muito próxima do que ocorre
com os sistemas biológicos in vivo. O fármaco escolhido para avaliação destes polímeros como
excipiente foi a teofilina, uma metilxantina empregada como broncodilatador no tratamento de
asma brônquica. Objetivando-se a melhoria na biodisponibilidade de fármacos broncodilatadores
tem estimulado o desenvolvimento de micropartículas poliméricas a serem empregadas por via
aérea. Além disso, a teoflina tem sido amplamente investigada, o que permite empregá-la como
fármaco modelo no estudo de novas formas de liberação. Os resultados obtidos indicam que
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micropartículas de teofilina em excipientes convencionais (micropartículas empregadas como
controle) tem 50% do total de fármaco liberado em 2 horas enquanto que as micropartículas de XG
e NC apresentam 50% do total de fármaco liberado em 12 horas. Várias proporções de polímero
(XG:NC) estão sendo ainda avaliadas de forma a obter-se diferentes tempos de liberação para este
sistema polimérico.
Figura 01 – Fotomicrografias obtidas por microscopia eletrônica de varredura das micropartículas de XG e NC.
Conclusões
Os resultados obtidos permitem sugerir que a mistura: xiloglucana/nanocristais de celulose é um
sistema promissor para o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos. O mecanismo de
interação entre os polímeros empregados precisa ser elucidado, porém espera-se que a interação de
um polímero neutro com nanocristais permite a obtenção de sistemas mais homogêneos, e que a
taxa de liberação do ativo é modulada pela taxa de hidratação da xiloglucana, o polímero em maior
proporção. A inclusão dos nanocristais de celulose teve como objetivo a melhoria das propriedades
mecânicas das micropartículas (dados em análise) evitando-se o rompimento não controlado das
mesmas. Acredita-se que o tempo de liberação da teofilina seja modulado pela taxa de hidratação da
xiloglucana e sua capacidade em formar gel, em função de suas características fisico-químicas em
solução (dados em análise). Porém a elucidação do mecanismo de liberação será apresentado
posteriormente.
Agradecimentos
Os autores agradecem á MCT/FINEP/CT-INFRA-PROINFRA.
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Anais do 10o Congresso Brasileiro de Polímeros – Foz do Iguaçu, PR – Outubro/2009
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