Definição: Processo pelo qual um fármaco é - ICB
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DISTRIBUIÇÃO • Definição: Processo pelo qual um fármaco é transportado da circulação sangüínea até os tecidos DISTRIBUIÇÃO • FATORES DETERMINANDO A DISTRIBUIÇÃO • 1. FLUXO SANGÜÍNEO TECIDUAL Tecido 1. Perfusão rápida Rins Coração Cérebro Fígado 2. Perfusão moderada Pele Músculo (repouso) 3. Perfusão lenta Tecido adiposo Tecido conectivo Fluxo sangüíneo (litros/min) (litros/kg/min) 1,27 0,70 0,80 0,27 4,50 0,55 0,55 0,20 0,27 0,80 0,05 0,03 0,10 0,05 0,01 0,01 DISTRIBUIÇÃO: FATORES DETERMINANDO A DISTRIBUIÇÃO • 1. FLUXO SANGUÍNEO TECIDUAL • 2. PERMEABILIDADE CAPILAR Propriedades dos capilares Capilares com máculas: Trato gastro-entérico, fígado, coração Capilares com fenestrações: Rins Capilares com oclusões: Barreira hemato-encefálica Propriedades físico-químicas do fármaco Ligação às proteínas plasmáticas I. Capilares com máculas II. Capilares com fenestrações III. CAPILARES COM OCLUSÕES • BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA Junções intercelulares com oclusões Pouca endocitose Sistema de efluxo: glicoproteína-P (MRD1), MRP2…. Poucos sistemas de transporte ativo Projeções astrocitárias essencialmente pouco permeável Astrócito Cérebro difusão Endotélio passiva glicose Capilar glicoproteína P X FÁRMACO AA (endocitose) “our past understanding of brain penetration was based heavily on measuring total brain levels in rodents” Novo conceito para examinar a penetração de fármacos no cérebro - Considerar existência de diferentes compartimentos PK dentro do cérebro - Distinguir a distribuição de fármacos em termos de níveis totais e livres - Discriminar e velocidade e extensão de penetração no cérebro Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009 Distribuição no SNC: Velocidade e Extensão Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009 I. BARREIRAS NO CÉREBRO • I. BBB: BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA • (II. BCSFB): barreira entre sangue e líquido cerebroespinhal - Localizada ao nível do plexo choroid - Formada pelo epitélio “tight’ delineando o ventrículo e não o endotélio dos capilares cerebrais (BBB) Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009 DISTRIBUIÇÃO e DIFUSÃO PASSIVA Transportes na BBB: influxos e efluxos Transporters • Influxo Molecules Use LAT1 (Large neutral L-DOPA, Gabapentin antiparkinsoniano anticonvulsivante amino acid transporter 1) CNT2 (Concentrative nucleoside transporter 2) • Purine nucleosides antitumoral Pyrimidine nucleosides antiviral Efluxo P-glycoprotein (MRD1) doxorubicin,paclitaxel loperamida ciclosporina MRP2 fenitoína antitumoral antidiarréico imunosupressor anticonvulsivante OAT (Organic anion transporter) anticonvulsivante Valproic acid Eur. J. Pharm. Sci. 40: 385, 2010 2. COMPARTIMENTOS NO CÉREBRO & PRINCIPAIS PARÂMETROS PK NO CÉREBRO 4 5 3 1 2 Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009 PENETRAÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E REMOÇÃO: PROCESSOS Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009 Velocidade e Extensão da penetração no SNC vs Concentração livre no ISF velocidade extensão “Although morphine-6-O-glucuronide has a much lower extent and slower rate of brain penetration than morphine itself, it shows a similarly high central analgesic efficacy in rat......< 4-fold higher free cc in the ISF !” Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009 “ There is a need to develop and design approaches which specifically target to brain in a better and effective way” I. NOVAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: intranasal No momento, parece ser a melhor estratégia para aumentar a penetração no cérebro Vantagens: - evita BBB e metabolismo de primeira passagem hepática - rápida “absorção” e início de efeito Chitosan-morphine Clin Pharmacokinet 42:1107, 2003 2. NOVAS FORMAS FARMACÊUTICAS: Ex. Liberação Dirigida Drug Discov. Today , 7: 766, 2002 Rat – i.v. Estradiol Drug Discov. Today , 7: 766, 2002 LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS • FENÔMENO: Albumina, Albumina Glicoproteína α ácida Lipoproteínas D + D Endotélio capilar ↓ Distribuição (↓ Vd) ↓ Eliminação (↓ CL) ↓ Potência (↑ DE50) • CONSEQUÊNCIAS: • FATORES QUE AFETAM A LIGAÇÃO: - Doenças: hipoalbuminemia (cirrose hepática, inflamação crônica, câncer) ↑ glicoproteína α (inflamação, câncer, Infarto do miocárdio) - Interações medicamentosas (competição) FENÔMENO DE REDISTRIBUIÇÃO Ex. Tiopental (i.v.) DISTRIBUIÇÃO P/ OUTROS TECIDOS TOXICIDADE ? PERDA INTRALUMINAL Dose Cp TRANSPORTE MEMBRANAR LOCAL DE AÇÃO EFEITO EFEITO METABOLISMO EXCREÇÃO 1A PASSAGEM HEPÁTICO RENAL FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA SEQUESTRAÇÃO PELOS TECIDOS 9 Tecido adiposo: 15-20% peso corporal mas fluxo sangüíneo lento Ex: agudo: anestésicos gerais crônico: inseticidas 9Ossos, dentes (Ca2+): tetraciclina 9Outros: melanina: cloroquina cabelos: metais pesados SISTEMAS DE TRANSPORTE PRESENTES NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA 9 sistemas de transporte ativo: Baclofeno (relaxante muscular central) Gabapentina (antiepiléptico) 9Bombas de efluxo (ABC): -PgP (MRD1): loperamida, ciclosporina, inibidores de protease -MRP2: fenitoína
