Ví C O lh d lí i Vírus e Cancro . O olhar do clínico

Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Ví
C
O lh d lí i
M. Fernanda Sachse
S Dermatologia
D
t l i – IPOFG Lisboa
Li b
26‐11‐12
Criteria for defining a causal role for na infection in cancer (adapted from Kraslow and Evans)
•
Evidencia epidemiológica
•
Presença persistente de ac nucleico nas cels do tumor
•
Estimulação da proliferação celular após transfecção do genoma
•
Demonstração q a indução do fenotipo maligno das cels tumorais f
depende da persistência do ac nucleico do respectivo agente
26‐11‐12
Vírus e Cancro O olhar do clinico
Vírus e Cancro . O olhar do clinico
VPH >>Carcinoma espinocelular
HHV‐8 >>>>>>Sarcoma de Kaposi
Poliomavirus >>> Carcinoma de cels de Merkel
HTLV 1 >>Leucemia/Linfoma de cels T do Adulto
EBV >>>>LNH T/NK e LNH‐T Hydroa ‐vaciniforme like
Retrovirus >>>>>>>Melanoma
26‐11‐12
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
26‐11‐12
Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
•
•
VPH >>Carcinoma espinocelular
HHV‐8 >>>S Kaposi
•
•
•
•
26‐11‐12
Poliomavirus >>> T. Merkel
HTLV 1 >>>Leuc cels T Adulto
EBV >>>>>>>>>>>LNH T/NK
EBV >>>>>>>>>>>LNH T/NK
Retrovirus >>>>>>>Melanoma
Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
VPH Carcinoma espinocelular
VPH –
Carcinoma espinocelular
•
•
•
Cópias > maioria localização episómica
Cópias
> maioria localização episómica
Integração DNA – genoma do hospedeiro rara
E6 E7 β‐HPV – expressão alta mas não induzindo imortalização
Cancer investigation 2009; 27 :781‐787
•
Associação positiva e consistente entre seropositividade para β
A
i ã
ii
i
i i id d
β VPH e δ
VPH δ
VPH e risco subsequente de SCC em doentes com SCC prévio Não foi observada associação entre qualquer seropositividade VPH e ç
q q
p
aumento de risco de CBC
•
B iti h J
British Journal of Dermat 2011;165:782‐791
l fD
t 2011 165 782 791
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Vírus e Cancro . O olhar do clínico
LCR
• Attempts to make a definitive link between SCC and HPV infection have yielded contradictory results ..
•
Not all SCCs are infected with HPV
Not all SCCs are infected with HPV ..
E6
L1
HPV
DNA
DNA
E7
L2
E5
E1
E2
E4
•
•
…most studies report HPV infections in a range of 16‐54% of tumours from immunocompetent individuals International Agency for Research on Cancer > only limited evidence for HPV types 5 and 8 and in context of EV only
HPV types 5 and 8 and in context of EV only
British Journal of Dermatology 2011; 164: 1201‐1213
f
gy
;
26‐11‐12
Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico 26‐11‐12
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Epidermodisplasia verruciforme
• 1978 ‐ Identificação de HPV em lesões de EV
Orth G, Jablonska S et al .Proc Natl Acad Sci USA 75:1537‐1541
•
VPH ‐ EV ‐ grupo específico
•
Transformação maligna ‐ HPV 5, 8, 47
•
Susceptibilidade locus cromossoma 17p25 – genes EVER1 e EVER2
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Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Epidermodisplasia verruciforme
•
EV‐ mutações TMC6(EVER1)ou TMC8(EVER2)
•
Instabilidade da homeostase do zinco nos queratinocitos
•
Imunodeficiência específica de VPH
•
HPV‐8 E7 –
HPV
8 E7 hiperproliferação dos queratinocitos > alt membrana basal hiperproliferação dos queratinocitos > alt membrana basal
>invasão da derme
•
UVB > promotor da expressão de HPV‐5 e HPV‐8
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Vírus e Cancro . O olhar do clínico
E id
Epidermodisplasia
di l i verruciforme
if
•
UV •
Doentes c/ EV ‐
•
TNFα ‐ mediador ?
•
Radiação X ‐ TNFα, Ac. gordos do sebo das g. sebáceas/folículos pilosos 26‐11‐12
ac.trans‐ urocânico em ac.cis –urocânico
cis isómero imunotolerância
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
IMUNOTOLERÂNCIA
VPH
VPH EPIDERMODISPLASIA
VERRUCIFORME
GENÉTICA
CARCINOGÉNIOS
26‐11‐12
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Epidermodisplasia verruciforme
4 casos
Processo sexo/idade AF Início
L.Benignas
v pl “like” /pl.erit
v.pl
/pl erit /p.v.”like”
/p v ”like”
667792 F/45a ‐
18a + ‐
613642 F/66a ‐
30a ++ + ++
72672 F/75a ‐
20a ++ ++ ++
535268 F/75a ‐
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35a + ‐
++
+
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Epidermodisplasia verruciforme ‐ 4 casos
Casos Lesões prémalignas e malignas
Pre‐mal D.Bowen CEC CBC NºTS
1(CB) + ‐
+ ‐
2(MCS) + + ‐
3(MC)
3(MC) + +
‐
+ >19
+
+ + >54
+
>54
4 (FJ) + + ‐
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2
+ >22
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Epidermodisplasia verruciforme ‐ 4 casos
4 casos
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Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Epidermodisplasia verruciforme ‐ IPOFG IPOFG ‐4
4 casos
casos
Casos
Lesões Cutâneas
1(CB) ( )
verruga
g p
plana “like” 2(MCS) HPV
5,15, 47
, ,
tumor 5,47, 49
3(MCS)
3(MCS) placa / tumor / tumor
5,10, 49
5,10, 49
4(FJ) P.V. “like” 5,10, 47
26‐11‐12
Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
“Skin autografts in EV: HPV associated cutaneous changes need over 20 years for malignant conversion”
Majewski S, Yablonska S in Cancer Research-4216, 1997
26‐11‐12
Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
VPH e neoplasias cutâneas “não melanoma” em doentes transplantados
l
â
“
l
”
d
l
d
•
100 200 vezes > risco
100‐200 vezes > risco •
/
Inversão‐ BCC/SCC
•
Incidência cumulativa ‐ 27‐ 44% (10‐25 anos)
•
Codetecção de 1 ou vários tipos de HPV num CEC
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Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
•
•
VPH >>>>>CEC
HHV‐8
HHV
8 >>>S Kaposi
>>>S Kaposi
•
•
•
•
26‐11‐12
Poliomavirus >>Carc Merkel
HTLV 1 >>>Leuc cels T Adulto
EBV >>>>>>>>>>>LNH T/NK e LNH‐T Hydroa –vaciniforme like
Retrovirus >>>>>>>Melanoma
Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
•
HHV‐8 – S Kaposi –Chang et al –
h
l “Identification of herpesvirus‐like DNA “d
f
fh
lk
sequences in AIDS –associated Kaposi´s sarcoma.” Science 1994, 266: 1865‐9
,
•
HHV‐8 DNA – lesões de S.Kaposi / não nos tc adjacentes •
HHV‐8 ‐ ac nos doentes
•
HHV‐8 <> todas as variantes de S Kaposi
•
Cels endoteliais fusiformes susceptíveis a infecções latentes e líticas de HHV‐8
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Ví
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
C
O lh d lí i
Sarcoma de Kaposi
•
Clássico – patients with traditional KS tend to die with KS rather than of KS
Clássico patients with traditional KS tend to die with KS rather than of KS
•
Endémico – sv aos 3 anos – 64%
•
Iatrogénico – regressão com suspensão fármacos imunossupressores
•
Epidémico – SIDA ‐ 0% sv aos 3 anos (sv média ‐7meses)
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HHV-8 - Sarcoma de Kaposi
HIV+
Clássico
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Estudo epidemiológico dos doentes com Sarcoma de Kaposi
Tiago
g Esteves,C.Moura, M Rafael, M.F.Sachse,J.Rosa, R.Adame, M.Pecegueiro,
g
J.Amaro
Trab Soc Port Dermatol Venereol 68(3):373-379 (2010)
•
Doentes do IPOFG, base de dados ROR-Sul
• 70 doentes – 57 H,, 13 M,, Idade média –56 anos
• Variante epidémica 49%,clássica 43%,iatrogénica 4%, n class 3d
• Membros infs +++,
+++ mucosa oral+
• Serologia HHVHHV-8 positiva em 82% casos
• Revisão das lâminas histológicas nos casos negativos>IHQ com antianti-soro
HHV--8 > + 100% casos
HHV
• RT – 65%,
65% Cirurgia 21% ,QTP
QTP 14%,
14% Laser e electrocirurgia 8%
• Follow-up - 40 doentes, tempo médio 31,6 meses, recidiva local 13
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Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Sarcoma de Kaposi
Terapêutica
•
Cirurgia
•
Radioterapia
p
•
Laser
•
Imunoterapia
imiquimod, interferon, talidomida
•
QTP intralesional
• Electroquimioterapia -Pulsos de corrente eléctrica
EQT
p/ permeabilizar as membranas celulares (electroporação)
•
Quimioterapia
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Laser
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
HHV‐8 e Sarcoma de Kaposi
•
mTOR inhibitors may have a promising role in treatment of other forms of
KS and need further investigation
KS and
•
Treatments targeting HHV‐8 mediated signalling represents the most
promising advancements in management of KS
Potential targets include VEGF inhibition, currently being investigated
with bevacizumab , sunitinib
sunitinib and sorafenib ….regulators
regulators of v GPCR such
v GPCR such
as IL12, …inhibitor of TK c‐kit such as imatinib….
British Journal of Dermat 2011;165:782‐791
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Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
•
•
VPH >>>>>CEC
HHV‐8
HHV
8 >>>S Kaposi
>>>S Kaposi
•
•
•
•
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Poliomavirus >>Carc Merkel
HTLV 1 >>>Leuc cels T Adulto
EBV >>>>LNH T/NK e LNH‐T Hydroa‐ vaciniforme like
Retrovirus >>>>>>>Melanoma
Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
• Feng et al . Clonal integration of a polyomavirus i h
in human Merkel cell carcinoma .
M k l ll
i
Science 319 (5866) 1096‐1100 (2008)
26‐11‐12
Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
•
•
Integração clonal de MCPyV no genoma do tumor –
l
ld
d
f
factor etiológico
ló
Overall posivity of 72% in 437 MCC patients
J Invest Dermatol 129 (1) 248‐250
J Invest Dermatol 129 (1), 248
250, 2009 2009
Journal of Clinical Oncology 2009
•
Sera of MCPyV –positive MCC patients was positive for MCPyV
antibodies I JC
Int J Cancer 125 (6)‐1250‐1256,2009
125 (6) 1250 1256 2009
•
“Upregulation”
Upregulation ‐ Bcl
Bcl‐ 2 2
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Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Carcinoma de Células de Merkel
•
< 1% dos tumores malignosmalignos US – triplo dos casos em 20a
0.44 casos por 100000 (0.15 há 25 anos)
•
Áreas fotoexpostas - 50% - cabeça e pescoço
•
Diagnóstico raramente clínico- histologia + IMC> CK-20,TTF1,MASH-1
11xs + frequente em HIV+, risco 66 xs > pós transplante (5A)
BJD vol 17 1 Jan Fev 2010
BJD vol 17, 1, Jan –Fev 2010
•
Recidiva cumulativa ts cabeça/pescoço –19%
•
50-70 % - metástases
á
gg
•
50% metástases a distância
•
Sv 2 A – 50 a 70% , 5 A - 30 a 64%
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Vírus e Cancro . O olhar do clínico
“Merkel cell carcinoma : review of 26 cases”
M Rafael, M Pecegueiro, E Vitorino, I Fonseca, C. Moura, M F Sachse, J Amaro
13th Congress of EADV , Florence 2004
Skin Cancer 20, 4 , Out – Dez 2005
•
•
•
•
•
•
•
•
•
26 d, 11 H 15 M
média de idade - 70 anos
Aspecto clinico – nódulo Ø 3cm
tempo médio até diagnostico - 11 meses
Localização - 15 cabeça – 7 tronco- 4 membros
Estadio - 15 est I,, 8 est II,, 3 est III
Tratamento – cirurgia 13 , cirurgia + RT 7, RT 2, QTP 3
Follow-up médio de 25 d –3,7 anos (0-12 anos )
Recidiva em 13,, (52%)
(
) progressão
p g
locoregional
g
7,, disseminação
ç
9
11 sem doença (44%) media 5a, 9 mortes 5 outras causas
Longa sv mesmo est II
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Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
•
•
VPH >>>>>CEC
HHV‐8
HHV
8 >>>S Kaposi
>>>S Kaposi
•
•
•
•
•
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Poliomavirus >>Carc Merkel
HTLV>>>>>>>>>Leucemia/linfoma cels T adulto
EBV
EBV >>>>>>>>>>>Linf
Li f T/NK “nasal‐type”
T/NK “
l
”
EBV >>>>>>>>CTCL “Hidroa‐vaciniforme like”
Retrovirus >>>>>>>Melanoma
Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Infectious agents in cutaneous T‐cell lymphoma
J Am Acad Dermatol 2011; 64:423‐31
• Resultados contraditórios
• Possivel associação com retrovirus e herpesvirus
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Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Adult T‐cell leukemia/lymphoma
d l
ll l k
/l
h
•
•
Adult TT‐cell
Adult
cell leukemia/lymphoma (ATLL) is a T
leukemia/lymphoma (ATLL) is a T‐cell
cell neoplasm etiologically neoplasm etiologically
associated with the human T‐cell leukemia virus 1 (HTLV‐1). Skin lesions are generally a manifestation of widely disseminated disease. However, a slowly progressive form that may have only skin lesions has been
slowly progressive form that may have only skin lesions has been described (smoldering variant).
Clonally integrated HTLV‐1 genes are found in all cases, and are useful in differentiating between chronic or smoldering variants of ATLL and classical MF or SS.
WHO classification for cutaneous lymphomas 2008
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Vírus e Cancro . O olhar do clínico
Extranodal NK/T –cell lymphoma “nasal type”
Chan et al in WHO classification 2008
...a predominantly extranodal lymphoma
characterized by vascular damage and destruction ,
cytotoxic phenotype and association with EBV
CD3ε+CD56+EBV+TIA-1+RCTIPO-436578
26‐11‐12
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
LNH-T “Hydroa vaciniforme –like”
Quintanilla-Martinez et al in WHO classification 2008
¾Crianças – fotossenssibilidade- Áreas
Á
expostas
¾Alteração da resposta imunitária citotóxica ao EBV
¾TIA+Granzyme+ RCT +
¾Cél l atípicas
¾Células
tí i
EBV+
¾10-15 anos antes de progressão sistémica
EBV+
26‐11‐12
Vírus e Cancro O olhar do clínico
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
26‐11‐12
Vírus e Cancro . O olhar do clínico
FIM
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