VITAMINA D - Dr. Elias Mansur

VITAMINA D: UMA REVISÃO DE LITERATURA
RESUMO
É a apresentaçao concisa destacando os aspectos de maior relevancia do uso
da Vitamina D. Atualmente considerada como um hormonio esterolico para
manutençao da homeostasia humana (BARRAL, 2007).
Acredita-se que a forma ativa da Vitamina D vem apresentando grandes efeitos
no sistema imunologico, cardiovalscular, endocrinologico, neuromuscular entre
outros. Sua açao está relacionada com várias doenças autoimunes como
diabetes mellitus, esclerose multipla, artite reumatóide e câncer.
1- INTRODUÇÃO
A vitamina D é um grupo de pró-hormônios lipossolúveis, e possui duas formas,
sendo elas; a vitamina D 2 (ergocalciferol) e vitamina D 3 (colecalciferol). Obtida
através
de
exposição
aos
raios
solares,
suplementação,
alimentos
principalmente em óleo de fígado de peixe, bacalhau, sardinha, atum, gema de
ovos e cogumelos. Biologicamente inerte capaz de apresentar reações de
hidroxilação para ser ativdada no organismo. Calcitriol é a forma ativa da
vitamina D encontrada no corpo. Uma de suas principais funções é a regulação
das atividades metabolicas fosfocalcico e mineralização. Com base na Ingestão
Daria Recomendada (IDR) a ingestão recomendada da Vitamina D é de 5 µg
(picograma) para ambos os sexos, entre a faixa etária de 9 a 50 anos.
Dentre outras funções a Vitamina D tem uma denominação empregada para
designar inúmeros compostos que contribuem para prevenção e de diversas
patologias, dentre elas a prevenção e cura de raquitismo. Importante que se faz
necessária à exposição regularmente ao sol, complementação suplementares
que soam transformadas em sua forma ativa, agindo de forma integral e com
efetividade.
Ainda durante o crescimento somático ao longo da vida, alguns fatores
celulares associam-se com genética e fatores externos, como atividades
físicas, doenças crônicas, fatores metabólicos, hormonais e alimentação.
Além de ser vital em diversas patologias proporcionando reestabelecimento
regula pressão arterial, mantém o sistema nervoso nos trilhos, fortalece o
sistema autoimune, atua na secreção de insulina, alto potencial de absorção de
cálcio e fosforo, controla peso, contribui para o não aparecimento de tumores e
tem papel essencial em indivíduos com insuficiência Renal Crônica.
2- OBJETIVO
Identificar por meio de revisão integrativa, a importância da Vitamina D, bem
como seu uso em tratamentos adotados para prevenção e enfrentamento de
doenças.
Desde as primeiras leituras realizadas foram essenciais para que pudesse
realizar este trabalho. Aqui está o estudo a respeito do conceito e informações
encontradas, e que constituem a base teórica deste estudo.
3- PROCEDIMENTO METODOLÓGICO
Neste estudo optei por realizar revisão integrativa, que tem como fator valioso o
processo de criar e organizar com clareza, rigor nas simples pesquisas.
Foi definida uma amostra obedecendo alguns critérios; textos nacionais,
publicados em português e Inglês, indexados os termos – Vitamina D,
Importância da vitamina D, Fisiologia da Vitamina D, Reações no organismo.
A amostra final foi baseada em artigos indexados nas bases de dados Medline,
Lilacs e Bireme.
4- FISIOLOGIA DA VITAMINA D
Hormônio que tem como principal função a regulação da homeostase do cálcio,
formação e reabsorção dos ossos, interagindo com as paratireoides, rins e
intestinos.
A principal fonte de vitamina D é representada pela formação endógena nos
tecidos cutâneos após a exposição à radiação ultravioleta B. Uma fonte
alternativa e menos eficaz de vitamina D é a dieta, responsável por apenas
20% das necessidades corporais, mas que assume um papel de maior
importância em idosos, pessoas institucionalizadas e habitantes de climas
temperados (MARQUES; DANTAS; FRAGOSO, 2010).
Quando exposto a radiação ultravioleta, o precursor cutâneo da vitamina D, o
7-desidrocolesterol, sofre uma clivagem fotoquímica originando a pre-vitamina
D3. Essa molécula termo lábil em um período de 48 horas, sofre um rearranjo
molecular dependente da temperatura, o que resulta na formação de vitamina
D3 (colecalciferol) (BRINGHURST; DEMAY, 2008).
Tão logo ingerida, é absorvida no intestino delgado, incorporada a quilomicrons
e levada por estes ao fígado. A partir dê, o metabolismo é igual ao da vitamina
D sintetizada pela pele.
Já no sistema hepático, o colecalciferol é convertido em 25(OH)D pela
hidroxilação no carbono 25, mediada pela enzima D3-25-hidroxilase (25OHase), no retículo endoplasmático das células hepáticas, e existem pelo
menos
três
enzimas
diferentes
responsáveis
por
esta
função.
Aproximadamente, 75% da vitamina D circulante são convertidas a 25(OH)D
em sua primeira passagem pelo fígado.
Nas mitocôndrias dos túbulos contorcidos proximais do rim está presente a
enzima 25(OH)1-hidroxilase (1-OHase), que é uma ferredoxina renal e faz
parte do citocromo P450 (12). Esta enzima converte 25(OH)D em
1,25dihidroxivitamina D [1,25 (OH)2D], que é a forma mais ativa deste
hormônio .
Aproximadamente gera de 20 a 25 metabólitos. Além a 1,25(OH) 2D, seus
metabólitos mais importantes seriam 24R,25-dihidroxivitamina D, 24,25hidroxivitamina D e 24S,25-dihidroxivitamina D também formados no rim pela
enzima 25-hidroxivitamina D,-24-hidroxilase.Tais metabólitos não têm ação
biológica definida, mas podem corresponder à forma inativa da 25(OH)D.
5- VITAMINA D E SEUS RECEPTORES
Os receptores da 1,25(OH)2D foram primeiramente descritos por Brumbaugh
and Haussler em 1973 (4). Desde lá, muito se evoluiu em seu entendimento.
Há um receptor (VDR) nuclear que é uma proteína com 50 KDa, pertencente à
superfamília dos receptores esteróides, ácido retinóico e hormônios tireoideos
(4,18-21). Além do clássico VDR nuclear, postula-se a existência de um VDR
de membrana que seria responsável por ações mais rápidas. (MARQUES;
DANTAS; FRAGOSO, 2010).
A 1,25(OH)2D é transportada pelas proteínas carreadoras até as células-alvo,
onde se liga ao seu receptor, usualmente no citoplasma, sendo o complexo
hormônio-receptor transportado pelo citoesqueleto ao núcleo. Mais raramente a
1,25 (OH)2D pode ligar-se ao receptor diretamente no núcleo. Esse complexo
interage com o receptor 9-cis-ácido retinóico formando um heterodímero que se
liga a sequências específicas de DNA nas regiões promotoras dos genes que
são ativados pela vitamina D. (MARQUES; DANTAS; FRAGOSO, 2010)
O processo de regulação da transcrição gênica é dependente de fatores
coligantes: proteínas — SRC-1 (18), TIF-2 e AIB-1 (4) — que modulam a
função transativadora dos receptores nucleares ligando-se a eles e
modificando a transcrição gênica (MARQUES; DANTAS; FRAGOSO, 2010).
Receptores de membrana seriam responsáveis pelas respostas rápidas da
Vitamina D como, por exemplo, a "transcaltachia": há um aumento rápido na
absorção do cálcio pelo intestino gerado pelo aumento dos níveis séricos de
1,25(OH)2D, independente de ação genômica deste hormônio. Os receptores
de membrana são receptores putativos, isto é, ainda não se conhece sua
estrutura bioquímica. Eles agiriam através da abertura de canais de cloro e das
proteínas ativadoras de mitoses (mitogen activated protein/ MAP-kinases). As
MAP-kinases
pertencem
à
família
das
proteínas-quinases,
mais
especificamente serinas e treoninas-quinases, e pode ser ativado pela
fosforilação de seu resíduo de tirosina, o que induz a citodiferenciação através
de segundos mensageiros e transcrição gênica. (MARQUES; DANTAS; FRAGOSO,
2010).
6- PRINCIPAL ATIVIDADE DA VIT D NO ORGANISMO
Participação no metabolismo, principalmente do cálcio, estimulação da
transcrição genica dos receptores de ligação do mineral cálcio, contribuindo
para sustentação óssea e aumentando sua densidade. Da mesma maneira
trabalha no sistema imunológico, aumenta força muscular e trabalha na
secreção de hormônios tireoidianos.
Tem fator essencial na ação anticancerígena, evitando multiplicação das
células. Outro diferencial está na secreção de insulina, prevenindo à
intolerância a glicose e atuando no controle glicêmico de pacientes diabéticos.
7- HIPERVITAMINOSE D
A ingesta excessiva da vitamina, com valores acima do recomendado por
tempo prolongado pode causar intoxicação e determinar concentrações
elevadas de cálcio no sangue, uma vez que ela é essencial na fixação de cálcio
no organismo. Os principais sintomas de intoxicação são perda do apetite,
náuseas e emese, seguidos por sede excessiva, polaciúria, fraqueza,
nervosismo e hipertensão arterial. O cálcio pode depositar-se em todo o
organismo, especialmente nos rins, onde pode provocar lesões permanentes. A
função renal deteriora-se, permitindo que as proteínas passem para a urina e
que aumente a concentração de ureia, um produto de eliminação, no sangue.
8- DOENÇAS E INTERAÇÕES VITAMINA D
8.1- Doenças autoimunes
O uso da vitamina D tem sido alvo de várias pesquisas nos últimos anos, com
isso demonstrando sua função além do metabolismo do cálcio e da formação
óssea, está incluindo a interação no sistema imunológico. A vitamina é
encontrada em inúmeros tecidos como cérebro, coração, pele, intestino,
gônadas, próstata, mamas e células imunológicas. Patologias como diabetes
melito insulino dependente, lúpus, doenças gástricas, artrite reumatoide, estão
associadas com a deficiência da Vitamina D. Sua interação com a regulação
das células contribuem para interferência na produção de citocinas.
Com base na produção ectópica de vitamina D em células do sistema
imunológico e na presença de RVD em tecidos não relacionado com a fisiologia
óssea, as propriedades imunorreguladoras da vitamina D têm sido cada vez
mais bem caracterizadas. Estudos epidemiológicos mostram que a deficiência
de vitamina D poderia estar associada a risco aumentado de neoplasia de
cólon e próstata, doença cardiovascular e infecções. (MARQUES et al,
IRASTORZA,2008)
Dentre as principais funções da vitamina D no sistema imunológico podemos
destacar: regulação da diferenciação e ativação de linfócitos CD4; aumento do
número e função das células T reguladoras (Treg); inibição in vitro da
diferenciação de monócitos em células dendríticas; diminuição da produção
das citocinas interferon-g, IL-2 e TNF-a, a partir de células Th1 e estímulo da
função células Th2 helper; inibição da produção de IL-17 a partir de células
Th17 e estimulação de células T NK in vivo e in vitro. (MARQUES et al,
IRASTORZA,2008)
Sugere-se que a vitamina D e seus análogos não só previnam o
desenvolvimento de doenças autoimunes como também poderiam ser
utilizados no seu tratamento (MARQUES; DANTAS; FRAGOSO, 2010).
8.2- Artrite reumatoide
A AR é uma doença imunomediada, com fisiopatologia bastante complexa.
Acredita-se que o evento inicial seja provavelmente a ativação de células T
dependente
de
antígenos,
desencadeando
uma
resposta
imunológica
essencialmente do tipo Th1. Essa ativação leva a múltiplos efeitos, incluindo
ativação e proliferação de células endoteliais e sinoviais, recrutamento e
ativação de células pró-inflamatória secreção de Encitocinas e proteases a
partir de macrófagos e células sinoviais fibroblastos-like e produção de auto
anticorpos (MARQUES; DANTAS; FRAGOSO, 2010).
8.3- Câncer
Segundo Bonetti, 2013, a vitamina D exerce ações diretas ou indiretas em mais
de 200 genes envolvidos na regulação do ciclo celular, diferenciação, apoptose
e angiogênese, promovendo ou inibindo a proliferação de células normais ou
neoplásicas. A identificação da expressão do VDR na maioria das células e a
descoberta que algumas células também apresentam mecanismos enzimáticos
para produzir formas ativas da vitamina D têm mostrado evidências da
influência desta vitamina na patogenia de algumas neoplasias. O VDR é
sintetizado a partir de um gene localizado no cromossomo 12, conhecido como
gene VDR. Vários polimorfismos têm sido identificados neste gene e alguns
deles apresentam associação com os níveis de 25(OH)D (calcidiol).
Segundo
Boneti
2013
a
enzima
25-hidroxivitamina-D
24-hidroxilase,
codificadapelo gene CYP24A1, catalisa um passo irreversível limitante da
velocidade da degradação de 1,25(OH)2D (calcitriol). CYP24A1 e o VDR são
encontrados no tecido mamário normal e em tumores da mama (28). O
CYP24A1 é fortemente estimulado pela sinalização do VDR, que proporciona
um mecanismo de realimentação negativa para a vitamina D. A expressão e
atividade de CYP24A1 são importantes determinantes da disponibilidade de
vitamina D ativada na mama.
Segundo Boneti 2013 recente estudo de caso controle, realizado Estados
Unidos, estudou seis polimorfismos em CYP24A, e dois genes variantes do
VDR em associação com o risco de câncer de mama. De seis polimorfismos
em CYP24A1, duas variantes encontradas em regiões independentes do gene
estavam significativamente associadas com o risco de câncer da mama. Em
VDR, alelos raros de BSM 1 também foram significativamente associados com
o risco de câncer de mama (30). Em metanálise sobre a vitamina D e
prevenção de câncer de mama, foi encontrada redução de 45 % do risco de
câncer em mulheres com níveis séricos de 25(OH)D (calcidiol) em torno de
60nmol/L quando comparadas com mulheres com níveis mais baixos (31),
indicando que a vitamina D apresenta evidências de envolvimento na
carcinogênese do câncer de mama.
8.4- Câncer do aparelho digestivo
Segundo Boneti 2013, Giovannucci e colaboradores realizou em 2006 um
estudo prospectivo que investigou a incidência de câncer e outras doenças
crônicas nos EUA em profissionais da saúde (Health Professionals Follow – Up
Study). Neste estudo, foram analisados os preditores dos níveis séricos da
25(OH)D (pigmentação da pele, obesidade, localização geográfica da
residência, exposição solar e aporte dietético e suplementar de Vitamina D) em
47.800 homens com idade entre 40 e 75 anos e a relação destes níveis com o
risco
de
câncer do
sistema
digestivo.
Os
resultados
deste
estudo
demonstraram que um incremento de 25nmol/ L da 25(OH) D circulante esteve
associado com a redução de 43% na incidência e 45 % na mortalidade por
cânceres do sistema digestivo.
8.5- Câncer esofágico e gástrico
Segundo Boneti 2013 um estudo realizado na região central da China abordou
indivíduos predominantemente de área rural e que apresentavam baixa
ingestão de vitamina D em sua dieta. De uma coorte de 29.558 indivíduos com
idades entre 40 – 69 anos seguidos durante 5,25 anos, houve a ocorrência de
640 casos novos de carcinoma epidermoide do esôfago (CEE), 435
adenocarcinomas da cárdia e 104 adenocarcinomas gástricos não cárdicos.
Identificou-se que, nesta população com baixos níveis de 25(OH)D,
concentrações séricas mais altas foram associadas com risco aumentado de
CEE em homens, mas não em mulheres.
8.6- Ações da Vitamina D no Músculo Esquelético
Os primeiros trabalhos sobre as ações da vitamina D no músculo esquelético
tratavam do mecanismo intracelular de contração muscular e foram realizados
em animais (1, 3, 4,13). Mais tarde surgiram estudos clínicos demonstrando a
presença de uma miopatia em pacientes com osteomalácia por deficiência
grave de vitamina D (14). Os efeitos da deficiência ou insuficiência de vitamina
D nos parâmetros da função neuromuscular em idosos têm ganhado cada vez
mais atenção dos pesquisadores (PEDROSA; CASTRO, 2005).
Um dos primeiros aspectos estudados sobre as ações musculares da vitamina
D foi sua participação no transporte ativo do cálcio para o interior do retículo
sarcoplasmático (RS) de coelhos. Na presença de deficiência de vitamina D,
este transporte encontra-se reduzido e se normaliza com o pré-tratamento com
Vitamina D (1). Bolland e col. (2) sugeriram que a 1,25(OH)2D seria a
responsável pela estimulação do transporte ativo de cálcio para o interior do
RS pela cálcio-ATPase e que a atividade desta enzima seria regulada pela
fosforilação de proteínas na membrana do RS estimulada pela 1,25(OH)2D
(PEDROSA; CASTRO, 2005).
Outros efeitos da vitamina D na célula muscular esquelética relacionam-se ao
metabolismo e à síntese proteica. A adição de calcitriol em cultura de tecido de
músculo de ratos deficientes aumentou tanto o conteúdo intracelular de ATP,
quanto à síntese proteica, e em músculo de coelhos raquíticos o conteúdo de
troponina C, uma proteína do complexo actinomiosina com alta afinidade pelo
cálcio, encontrava-se diminuído quando comparado ao músculo de animais
normais. A função muscular, isto é, a cinética da contração muscular, também
foi estudada.
Encontrou prolongamento da fase de relaxamento do músculo de ratos
deficientes em vitamina D. Estes achados corroboram os resultados, nos quais
a deficiência de vitamina D produziu uma redução do transporte ativo de cálcio
para o interior do RS, processo fundamental para o relaxamento muscular
(PEDROSA; CASTRO, 2005).
A miopatia produzida por deficiência de vitamina D apresenta quadro clínico
característico de dor muscular difusa e fraqueza dos músculos proximais,
especialmente dos antigravitacionais (extensores, flexores e abdutores do
quadril e extensores e flexores do joelho), produzindo dificuldades na marcha e
em atividades mais simples como se levantar de uma cadeira. A presença de
VDR foi demonstrada em células do músculo esquelético por Simpson e col. na
década de 1980 e, desde então, vários estudos tentam demonstrar a sua
importância para função muscula, ainda encontraram um desenvolvimento
muscular anormal em ratos nos quais o gene do VDR fora eliminado (knockout), caracterizado por fibras musculares menores e por expressão
persistentemente elevada de marcadores que deveriam ser encontrados
apenas na fase de diferenciação miogênica. Mais recentemente foi encontrado,
em biópsias de tecido muscular de mulheres jovens e adultas submetidas à
cirurgia ortopédica, que a expressão do VDR diminui com a idade, sugerindo
que esta alteração pode contribuir para fraqueza muscular encontrada em
idosos com deficiência de vitamina D (PEDROSA; CASTRO, 2005).
8.7- Diabetes
Tem se demonstrado um grande interesse no papel da Vitamina D e diabetes.
Alguns modelos em animais associam a deficiência de Vitamina D com a
redução de secreção de insulina pelas células β e a resistência à insulina. A
hipótese de que baixos valores de Vitamina D poderiam estar associados com
a evolução para diabetes manifesto. Ainda em animais com raquitismo, foi
observado redução na liberação de insulina pelas células β e subsequente
intolerância
à
glicose.
Com
isso
alguns
estudiosos
recomendam
a
suplementação de altas doses de Vitamina D com o objetivo de prevenção de
diabetes, porém, ainda não há nível de evidência suficiente que suporte essa
recomendação.
8.8- Risco cardiovascular
Em uma meta-análise de três cohorts, baixos níveis de concentração vitamina
D foram associados com risco aumentado de hipertensão arterial (RR, 1.8
[95% CI, 1.3 to 2.4]). Em uma segunda metanálise de 10 trials, a
suplementação reduziu a pressão sanguínea sistólica, todavia de forma não
significativa (wm difference, −1.9 mm Hg [CI, −4.2 to 0.4 mm Hg]), o que não
afetou a pressão sanguínea diastólica (weighted mean difference, −0.1 mm Hg
[CI, −0.7 to 0.5 mm Hg]).
A baixa concentração de 25OH vitamina D esteve associada com uma
incidência aumentada da doença cardiovascular em 5 de 7 metanálises (6
cohorts),
porém
quatro
trials
demonstraram
ausência
de
efeito
da
suplementação nos desfechos cardiovasculares. Em conclusão, a associação
da concentração de vitamina D e risco cardiovascular é incerta. Os trials
clínicos demonstraram, até o presente momento, ausência de efeito clínico
sobre a evolução do risco cardiovascular, necessitando de mais estudos
randomizados que estabeleçam melhor as evidências dessa relação.
Segundo SCHUCH, 2009 dados do Intersalt Study, importante trabalham sobre
fatores de risco e controle de hipertensão com mais de 10.000 indivíduos de
diversos países, mostram pressão arterial sistólica e diastólica positivamente
associada à distância do equador, elucidando que a exposição solar e,
supostamente, a menor concentração de 25(OH)D estariam relacionadas à
pressão arterial. Adicionalmente, em estudo realizado com pacientes
hipertensos submetidos à radiação ultravioleta três vezes por semana, durante
três meses, foi demonstrado aumento de 180% nos níveis séricos de 25(OH)D
e redução de 6 mmHg na pressão arterial sistólica e diastólica.
Segundo SCHUCH, 2009 a hipertensão ocorre principalmente pela ativação
inadequada do sistema renina-angiotensina. São vários os estudos que
apontam níveis séricos de 1,25(OH2)D3 inversamente associados à pressão
arterial ou à atividade da renina plasmática em normotensos e hipertensos. A
ação da 1,25(OH2)D3 influenciando a expressão gênica ocorre por meio do
receptor de vitamina D (VDR) presente em vários tecidos/células, como no
aparelho justa glomerular. Demonstraram que a supressão da expressão de
renina pela 1,25(OH2)D3 in vivo é independente do PTH e do cálcio.
Estudos experimentais demonstraram que a 1,25(OH 2)D3 inibe a expressão da
renina no aparelho justa glomerular e bloqueia a proliferação de célula vascular
muscular lisa (VSMC). Assim, a relação vitamina D/hipertensão pode ocorrer
via sistema renina-angiotensina e função vascular. Além disso, a 1-α
hydroxilase, enzima de conversão das 25(OH)D em 1,25(OH 2)D3, tem
expressão em diversos tecidos, como células endoteliais, VSMC, além das
células
renais
(62,63),
sugerindo
um
efeito
parácrino
das
25(OH)D
independente dos níveis circulantes de 1,25(OH 2)D3.
9- CONSIDERAÇÕES FINAIS
O grande desafio, o eixo da proposta deste trabalho, é a mudança de práticas
médicas, em desenvolver estudos eficazes quanto ao uso da Vitamina D.
Também ficou evidente no decorrer das diversas fase do trabalho a
consistência do atual modelo de utilização da Vitamina D que é adequada,
podendo-se afirmar ser um sistema com predomínio de resolução dos casos
urgentes e eletivos.
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