Doença de Wilson - Departamento de Ciências do Instituto
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Instituto Superior de Ciências da Saúde do Norte Projecto Tutorial Doença de Wilson Elaborado por: Manuella Mendes Martins 2º Ano de Bioquímica Tutorado por Roxana Moreira Falcão 7 De Janeiro de 2008 Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Índice 1. Sumário…………………………………………………………….Pág.3 2. O que é a Doença de Wilson?....................................................Pág.4 3. Cobre Vias do Cobre………………………………………....Pág.6 Funções Bioquímicas………………………………...Pág.6 Transporte……………………………………………..Pág.7 Ceruloplasmina – Funções…………………………..Pág.8 4. Genética e Hereditariedade……………………………………...Pág.9 ATP7B………………………………………..………...Pág.9 5. Fígado e a sua relação com a Doença de Wilson…………….Pág.10 6. Sintomas…………….…………….…………….………………....Pág.11 7. Diagnóstico…………….…………….…………….……………....Pág.12 8. Tratamento…………………………………………………….…..Pág.13 9. Conclusão…………….…………….…………….………….…….Pág.15 10. Referências Bibliográficas ………………………………….……Pág.16 Página 2 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Sumário Este trabalho tem como tema a Doença de Wilson e ir-se-á fazer uma análise completa à todos os campos relacionados com essa patologia, desde o papel desempenhado pelo cobre na Doença de Wilson, papel esse deveras importante pois a acumulação desse ião é o principal responsável pelo desenvolvimento da patologia até as possíveis formas de tratamento. O principal objectivo pretendido com a realização desse trabalho é compreender da melhor maneira possível os pontos fulcrais dessa patologia de modo a que possam ser esclarecidas todas as dúvidas referentes à mesma. Página 3 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte O que é a Doença de Wilson? As Doenças Hereditárias metabólicas são doenças genéticas causadas por erros inatos no metabolismo (EIM). São individualmente raras porém, quando se consideram os 500 tipos dessas doenças em conjunto, a incidência delas é de uma para cada 2.500 recém-nascidos. Os Erros inatos no metabolismo ocorrem por falta da actividade adequada de uma determinada enzima ou defeito no transporte das proteínas do organismo e comprometem o funcionamento do corpo, levando o organismo a acumular substâncias que se tornam tóxicas ou a diminuir outras substâncias importantes para o funcionamento normal do organismo. Quanto mais cedo forem diagnosticadas, mais facilmente será o seu tratamento permitindo que os pacientes tenham uma vida normal. No entanto, raras são as vezes em que se diagnostica rapidamente a patologia devido aos elevados custos financeiros que a investigação das mesmas acarretam. Nesse trabalho, teremos como principal foco a Doença de Wilson, também denominada de Degeneração hepatolenticular. Foi estudada por Samuel Alexander Kinnier Wilson em 1912. Pode-se considerar como uma doença hereditária metabólica visto que há erros no metabolismo do cobre, levando ao seu acumulo principalmente no fígado e cérebro. É uma desordem autossomal recessiva causada por uma mutação no gene ATP7B codificado no braço longo do cromossoma 13. Embora seja uma doença rara (atinge uma pessoa em cada 30.000) é potencialmente devastadora, podendo causar a morte. Devido à um erro inato no metabolismo do cobre, esse acumula-se no organismo (principalmente no fígado) desde o nascimento permanecendo assintomático até a adolescência. A excreção biliar do cobre é muito pequena não permitindo que o metal se associe correctamente à ceruloplasmina, fazendo com que o cobre em excesso se distribua inicialmente no citoplasma. O cobre que não está ligado à ceruloplasmina e que foi libertado na circulação a partir de hepatócitos danificados, começa a se acumular nos diversos órgãos. Os sintomas da patologia são muito diversificados variando desde sintomas neurológicos como distônia (espasmos musculares involuntários que produzem movimentos e posturas anormais), reacções oculares anormais e ataxia, sintomas psicológicos como mudanças repentinas na personalidade e tentativas de suicídio e sintomas hematológicos como anemia hemolítica e trombocitopenia. Podendo ainda aparecer osteoporose e insuficiência hepática. Página 4 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte O diagnóstico da doença pode ser feito com base em alguns testes como por exemplo, os níveis de cobre acumulado durante 24h na urina, os níveis de ceruloplasmina (na da doença de Wilson, a presença dessa proteína deve estar diminuída) e teste com uma lanterna oftalmológica para a observação dos anéis de Kayser-Fleischer à volta da córnea. Em casos mais graves, são realizadas biopsia hepáticas, análises às mutações e testes genéticos na família do paciente. Assim que detectada a patologia, deve-se iniciar imediatamente o tratamento reduzindo a quantidade de cobre ingerida na dieta e aumentando a excreção de cobre acumulado. Essa eliminação é feita através de agente quelantes como a D-Penincilamina. No entanto, devido ao elevado número de efeitos secundários é muitas vezes substituída pela Trientina que é outro agente quelante menos tóxico e com a mesma actividade da D-Penincilamina. O acetato de zinco é um agente quelante muito utilizado que age bloqueando a acção do cobre no trato intestinal. A Degeneração hepatolenticular é uma doença grave e se não detectada a tempo ou se não for realizado o tratamento correctamente, pode levar a morte. Durante o trabalho, ir-se-á abordando com maior profundidade cada aspecto mencionado desde os sintomas e diagnóstico até as bases bioquímicas bem como o tratamento da Degeneração hepatolenticular. Ilustração 1 – Intoxicação por cobre Página 5 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Cobre Vias do Cobre O cobre é um oligoelemento essencial para o ser humano desde 1928 quando Hart assim o considerou. Os indivíduos têm entre 50 a 100mg de cobre no organismo e a quantidade média de cobre que deve ser ingerida diariamente, apesar de variar de cultura para cultura, é cerca de 1,0mg/dia. A deficiência de cobre no organismo, pode causar a Doença de Menkes que resulta de uma alteração no cromossoma X, uma mutação que leva à produção de uma forma não funcional da principal proteína encarregada da absorção do cobre no intestino e sua distribuição para o organismo, ocorrendo o inverso do que ocorre na Doença de Wilson, isto é, há falta de cobre no organismo levando então à anemia devido à má actividade da ceruloplasmina-ferroxidase e à falta de utilização do ferro pelas células, neutropenia (redução da recontagem de neutrófilos e leucócitos) e menor resistência às infecções. Em grandes quantidades o cobre também pode ser extremamente prejudicial à saúde portanto quando chega ao hepatócito o cobre necessita de seguir uma via. Associado à ceruloplasmina pode entrar para a corrente sanguínea ou forma complexo com a apometalotioeína, torna-se não tóxico e produz cobre–metalotioneína ou pode ainda, ser excretado pela bílis. Os pacientes com Doença de Wilson não conseguem excretar o cobre, acumulando-o. Funções Bioquímicas Esse oligoelemento desempenha um papel muito importante em diversas áreas, contribuindo na formação de glóbulos vermelhos (sendo muito importante no combate à anemia) e na manutenção dos vasos sanguíneos, nervos, sistema imunológico e ossos. Aparece a maior parte das vezes associado à numerosas enzimas. Liga-se à citocromo-oxidase (COX) que é necessária à etapa terminal das oxidações pois catalisa a redução de oxigénio na água permitindo a respiração celular. Além da COX, o cobre combina-se com as transaminases que participam no metabolismo dos aminoácidos, combina-se também com a lisinaoxidase favorecendo a reticulação do colagenio e da elastina, influenciando portanto, a dureza dos ossos, dos tendões e a elasticidade das paredes das artérias. O cobre ligase ainda às amino-oxidases permitindo o metabolismo das aminas biógenas (biológicas), combina-se também com a superóxido desmutase que protege o corpo dos efeitos da oxidação e aparece em grandes quantidades no cérebro, fígado e Página 6 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte tiróide. Por fim, combina-se à tirosinase que possui um papel importante na pigmentação da pele. Transporte O transporte de cobre é efectuado por uma proteína transmembranar pertencente à classe de catiões transportadores conhecidos como P-type ATPases. A excreção do cobre pelos hepatócitos é essencial para a manutenção da homeostase deste metal. Aparentemente o produto do gene ATP7B está presente no Golgi e é fundamental para o transporte do cobre do citosol através das membranas dos organelos intracelulares. Esse transporte é feito com a utilização de energia da hidrólise do ATP. O metal é transportado para o interior da membrana com a ajuda da molécula ATP7B da parte trans do Golgi. O cobre no citosol é incorporado em apo-ceruloplasmina para transportar várias enzimas e para a secreção do plasma. A ceruloplasmina é rapidamente metabolizada, baixando os níveis da mesma, ao mesmo tempo que o cobre fica acumulado no fígado pois este não consegue excretar o metal para a bile, devido à a mutação causada no gene ATP7B. Descobriu-se que existe uma relação entre a localização intracelular e o nível da fosforilação pela cinase. É de notar que a proteína responsável pela transmissão do cobre à ATPase é a Atox1 Ilustração 2 – Transporte do Cobre nos hepatócitos Página 7 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Ceruloplasmina – Funções Bioquímicas A ceruloplasmina é uma Glicoproteína sintetizada no fígado que contém 8 átomos de cobre por molécula e faz parte do grupo de P-type ATPase (durante o ciclo ocorre fosforilação reversível de proteínas pelo ATP). O defeito no transporte intra-celular de cobre leva a uma diminuição na incorporação de cobre na ceruloplasmina. Acredita-se que a ausência de cobre na ceruloplasmina deixe a molécula menos estável, sendo o motivo pelo qual o nível circulante de ceruloplasmina nos pacientes com doença de Wilson está diminuído. A principal função da ceruloplasmina é permitir transportar o cobre e também utilizar o ferro. Página 8 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Genética e Hereditariedade Como já foi dito, a Doença de Wilson é uma doença autossomal hereditária recessiva, isto é, o filho só será portador da Doença de Wilson, se ambos progenitores possuírem o gene da Doença. A Doença de Wilson origina-se a partir de uma mutação no gene ATP7B, que está localizado no braço longo do cromossoma 13 em uma área do DNA de aproximadamente 80kb. Na Doença de Wilson, esse gene não está activo logo não há transporte de cobre para as células, levando a que haja acumulação do cobre principalmente no fígado, cérebro e olhos. Devido ao elevado número de mutações identificadas é muito complicado encontrar um único teste genético para diagnosticar a doença. No entanto, existe um gene, PRPN, que influencia com que idade vai aparecer os sintomas da Degeneração hepatolenticular e quais serão esses sintomas. ATP7B (ATPase, Cu++ transporting, beta polypeptide) Foi descoberto em 1993 por vários grupos de pesquisadores e já foram descritas mais de 40 mutações para esse gene. Pertence à família das P-Type ATPases, encontra-se localizado no braço comprido do cromossoma 13, em uma área do DNA de aproximadamente 80kb. Comporta 22 exões transcritos em um RNA mensageiro de aproximadamente 7,8kb e liga-se à ATPase (transportador de cobre tipo P). A função primordial do ATP7B é regular a concentração de cobre dentro da células, fazendo com que o excesso seja removido. Uma mutação ocorrida nesse gene, conduz ao aparecimento da Doença de Wilson pois como, o gene está mutado não efectua correctamente a sua função logo, o cobre não consegue ser incorporado correctamente à ceruloplasmina, conduzindo à uma diminuída excreção biliar do metal. Ilustração 3 – ATP7B Página 9 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte O Fígado e a sua relação com a Doença de Wilson O Fígado é o maior órgão do corpo humano. Ele pesa cerca de 1,5kg e está situado no quadrante superior direito da cavidade abdominal, protegido pelas costelas. Divide-se em dois lobos. O lobo direito é seis vezes maior do que o lobo esquerdo. Abaixo do lobo direito situa-se a vesícula biliar, uma bolsa com cerca de 9cm e com a função principal de arrecadar cerca de 50ml de bile produzida pelo fígado. Devido à sua elevada importância, o Fígado desempenha várias funções indispensáveis ao bom funcionamento do corpo humano como, por exemplo: Armazenamento e metabolismo de vitaminas, filtragem mecânica de bactérias, síntese de proteínas plasmáticas, controlo do equilíbrio hidro-salínico normal e secreção da bile. Nos indivíduos sem Degeneração Hepatolenticular, o fígado funciona como local de manutenção do equilíbrio do cobre. Quando há demasia de cobre no fígado, o metal incorpora-se às proteínas corporais e o excesso é libertado para o sangue com a ajuda da ceruloplasmina ou desloca-se para a bílis. Nos indivíduos com Degeneração Hepatolenticular, o fígado serve de local de depósito de cobre desde o nascimento. Na adolescência, este órgão parece ter atingido o limite de armazenamento e aparecem sintomas semelhantes ao da intoxicação por cobre. Devido à mutação ocorrida no gene responsável pelo transporte de cobre, esse mesmo transporte não se realiza, isto é, o cobre não se desloca nem para o sangue nem para a bílis. Consequentemente, o metal acumula-se no fígado (originando danos no órgão como por exemplo, cirrose hepática) e depois espalha-se por vários órgãos. Apesar de se encontrar em todo o corpo, o cobre tende a se concentrar nos órgãos com alta actividade metabólica (fígado, cérebro, rins e coração). Página 10 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Sintomas Como já foi mencionado anteriormente, a Doença de Wilson é uma patologia que começa a agir desde o nascimento, no entanto, só se descobre que o paciente apresenta a degeneração hepatolenticular na adolescência. Isso é explicado pelo facto do cobre se acumular no fígado desde o nascimento e só por volta da adolescência é que o armazenamento desse metal no fígado parece ter atingido o limite, desencadeando sintomas semelhantes aos da intoxicação por cobre. Os sintomas são os mais diversos e atingem os mais variados sistemas do corpo humano. No entanto, vão ser referidos apenas os mais importantes ou simplesmente, os sintomas que aparecem com maior frequência. Uma das regiões mais afectadas pelo cobre é o cérebro, mais precisamente nos gânglios da base, onde o cobre se acumula causando lesões profundas. Os sintomas neurológicos aparecem por volta dos 30 anos e alguns dos mais frequentes são reacções oculares anormais, ataxia (perda da coordenação dos movimentos musculares voluntários), disartria, isto é, dificuldade para articular as palavras, distônia que se caracteriza pelo aparecimento de espasmos musculares involuntários que produzem movimentos e posturas anormais e diafagia. Ainda no cérebro, aparecem os sintomas psicológicos ou comportamentais como depressão, tentativas de suicídio, mudanças repentinas na personalidade e esquizofrenia. Podemos ainda referir, os sintomas hematológicos que contribuem para pioras no quadro clínico do paciente como por exemplo trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), coagulopatia e anemia hemolítica. Por fim, podemos enumerar problemas a nível dos rins, olhos e fígado que são regiões muito afectadas na Doença de Wilson. Um dos principais sintomas na DW é o aparecimento de anéis de Kayser-Fleischer à volta da córnea, na membrana de Descement. Apesar dos anéis não causarem prejuízos na visão acusam que o cobre acumulado, já causou lesões cerebrais. Ilustração 4 - Kayser-Fleischer Ring Página 11 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Aparece muito frequentemente também, pacientes com osteoporoses devido às falhas na reticulação do colagenio e da elastina que são responsáveis pela dureza dos ossos. Os pacientes podem ainda apresentar problemas no fígado ocorrendo dores abdominais, pele amarelada, olhos esbranquiçados e anemia. No caso da doença progredir sem aparecer sintomas evidentes, desenvolve-se cirrose. Ilustração 5 – Cirrose Hepática Página 12 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Diagnóstico Independentemente de como e quando a doença aparece, é sempre fatal desde que não seja diagnosticada e tratada a tempo. Após analisados os sintomas, é necessário realizar um diagnóstico de modo a concluir quais serão as melhores opções de tratamento. O diagnóstico para a Doença de Wilson é feito através de testes relativamente simples. Um dos testes mais realizados para o diagnóstico da Degeneração Hepatolenticular é o teste para verificação do nível de ceruloplasmina. Esse teste é importante porque a ceruloplasmina está 30% abaixo dos valores normais em cerca de 80% dos pacientes com DW. O diagnóstico está de acordo com a Doença de Wilson se os níveis de ceruloplasmina forem inferiores à 200mg/L. Outro teste que poderá ser realizado é o teste de cobre acumulado durante 24h na urina. No caso da doença estar presente, então os níveis de cobre serão superiores à 100microgramas/24hrs. O teste com uma lanterna oftalmológica para observar os anéis castanho-dourado de Kayser-Fleischer também é muito comum e a presença dos mesmos, indicam que o cérebro já sofreu lesões neurológicas. Em casos mais graves, realizam-se biopsias ao fígado e na presença da patologia, revelar-se-ia mais do que 250mg/grama de tecido hepático. Além de biopsias ao fígado, os pacientes com Doença de Wilson mais austera efectuam testes às mutações e as suas respectivas famílias, são sujeitas à testes genéticos com a finalidade de avaliar cada membros da família do paciente em virtude da multiplicidade de mutações ou à exames com isótopos de cobre. Tabela 1 – Parâmetros Bioquímicos Normais e na Doença de Wilson Página 13 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Tratamento Assim que diagnosticada a doença, o tratamento deve começar imediatamente pois um atraso de apenas alguns dias pode provocar um agravamento irreversível. O tratamento consiste em medicação associada a uma dieta alimentar com o mínimo possível de ingestão de cobre, pelo menos na fase da retirada do metal acumulado antes do diagnóstico. Os principais objectivos no tratamento da Doença de Wilson são reduzir a quantidade de cobre nos tecidos, bem como controlar os sintomas da Doença. De modo a alcançar os objectivos pretendidos, existem algumas hipóteses de tratamento. Uma delas é a redução da ingestão de cobre, feita através de uma dieta alimentar sem alimentos ricos em cobre como por exemplo frutos secos, fígado, frutos do mar, chocolate e cogumelo. Outra hipótese de tratamento é aumentar a excreção de cobre acumulado e evitar uma nova acumulação. O aumento da excreção de cobre pode se efectuar através de agentes quelantes que se ligam ao cobre, eliminando-o. A D-Penincilamina foi criada por Dr. John Walshe em 1956 e é a forma de quelação do cobre mais importante. A dose diária nos adultos é de 1g/dia em duas a quatro doses longe das refeições. Apresenta diversos efeitos secundários como anemia aplástica, agranulocitose, plaquetopenia e leucopenia. Juntamente com a DPenincilamina administra-se piridoxinas e corticosteróides. A piridoxina é administrada devido à acção anti-piridoxinas por parte da D-Penincilamina e também para proteger o sistema nervoso dos efeitos colaterais por parte do agente quelante. Por sua vez, o papel dos corticosteróides é aliviar os efeitos colaterais da penicilamina tais como síndrome nefrótica, trombocitopenia e sintomas miastênicos. A Penincilamina actua formando complexo estável com o cobre depositado nos tecidos que são a seguir, expelidos pela urina. Outro agente quelante utilizado é a Trientina. Inicialmente era utilizada por pacientes intolerantes à Penincilamina, visto que o modo de actuação de ambos agentes é o mesmo. No entanto, por ser menos tóxico do que a Penincilamina é muitas vezes utilizada como primeiro tratamento especialmente para pessoas com sintomas neurológicos e problemas no fígado. A administração é feita, tal como a DPenincilamina, por ingestão oral, e a sua dose é de 1g a 2g por dia, dividido em 3 doses. O Acetato de Zinco (ou Sulfato de Zinco) apresenta uma grande vantagem quando comparado com os dois agentes quelantes citados anteriormente a sua principal característica é a ausência ou presença muito reduzida de efeitos colaterais. Página 14 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte O Acetato de Zinco tem como função bloquear a absorção do cobre pelo trato intestinal e pode agir de duas maneiras. Por um lado pode induzir a acção da metalotioneína, havendo a descamação da mucosa intestinal e eliminando o cobre nas fezes ou então, induz a metalotioneína hepática transformando o cobre tecidular em cobre não-tóxico. A dose diária varia entre 100mg a 150mg entre três a quatro doses, em horários afastados das refeições. Por fim, ainda existe um outro agente quelante chamado Tetratiomolibdato e apesar de ainda estar em estudo e seus efeitos colaterais não estarem bem definidos, parece ser muito seguro. Em casos extremos, onde uma dieta pobre em cobre e administração de agentes quelantes não são suficientes e além disso, verifica-se hepatopatia irreversível, a única hipótese será o transplante hepático cuja taxa de sucesso é de cerca de 75%. Como as filas de transplantes são por vezes, muito grandes administrase o quelante acetilcisteína até encontrar um dador. Página 15 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Conclusão Através do estudo da Doença de Wilson pode-se verificar que é uma patologia “recente” pois foi descrita a pouco menos de um século e ainda apresenta determinadas lacunas e mistérios por resolver. Isso deve-se, em parte, por ser uma doença rara cuja investigação e pesquisa seriam de elevados custos financeiros sem grande resposta por parte dos pacientes já que é uma doença que atinge apenas uma em cada 30.000 pessoas. É uma doença hereditária autossomal recessiva que não possui cura mas como tratamento correcto, os pacientes conseguem levar uma vida normal. No geral, apesar de algumas dúvidas não terem ficado totalmente esclarecidas devido à falta de grande informação, compreende-se bem os mecanismos do cobre e de todos os intervenientes nessa patologia. Página 16 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte Bibliografia - http://www.medicinacomplementar.com.br/biblioteca_doencas_mwilson.asp - http://www.doencadewilson.org/ - http://www.wilsonsdisease.org/Portuguese/Neuro.htm - http://www.sarah.br/paginas/doencas/po/p_04_doencas_metabolicas.htm#Anchor4673 - http://www.colegiosaofrancisco.com.br/alfa/corpo-humano-sistema-digestivo/figado1.php - http://www.md.ucl.ac.be/pedihepa/WDscript.htm - http://www.revistadeeducacaofisica.com.br/artigos/2007.1/homeostase.pdf - http://www.saude.pr.gov.br/modules/conteudo/conteudo.php?conteudo=20 - http://www.iqb.es/monografia/fichas/ficha037.htm#metabolismo - http://www.cq.ufam.edu.br/cd_24_05/contaminacao_por_cobre.htm - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/Wilson.html - http://www.geneclinics.org/profiles/wilson/index.html Página 17 de 17 Projecto Tutorial – Doença de Wilson
