Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica

Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica
A doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) é uma doença
broncopulmonar que se caracteriza pela obstrução persistente das vias aéreas e diminuição dos débitos expiratórios,
surgindo em doentes com bronquite crónica e enfisema.1,2
Na maioria das vezes a obstrução é progressiva e está associada a uma resposta inflamatória anómala dos pulmões à
inalação de partículas ou gases nocivos, sendo de salientar o
fumo do tabaco.3,4 A bronquite crónica é diagnosticada pela
clínica e define-se pela presença de tosse produtiva durante,
pelo menos, três meses em dois anos consecutivos.1,3 O enfisema é diagnosticado pela anatomia patológica e define-se
pelo alargamento dos espaços aéreos distais aos bronquíolos
terminais por destruição das suas paredes, não substituída
por fibrose.1,3 A maioria dos doentes com DPOC apresenta
simultaneamente, em proporções variáveis, bronquite crónica e enfisema, existindo, nos extremos, indivíduos com um
franco predomínio de uma das patologias.1,3
durante três meses, em pelo menos dois anos consecutivos; 2)
infecções respiratórias recorrentes; 3) dispneia.1,3 Igualmente
importante para o diagnóstico é a existência de história de
factores de risco, como hábito tabágico, exposições ocupacionais ou história familiar de deficiência de AAT e DPOC.1,3
No que respeita aos exames auxiliares de diagnóstico, são
muito importantes a espirometria e, em casos seleccionados,
o doseamento de AAT.1,3 A espirometria constitui o gold standard para o diagnóstico e monitorização da DPOC, permitindo
avaliar a obstrução ao débito aéreo.1,3,7 Foram propostas diversas guidelines para a classificação da gravidade da DPOC
em função dos resultados de “volume expiratório máximo no
1º segundo” (VEMS) e de “capacidade vital forçada” (CVF)
obtidos neste teste.2,8,9 O doseamento de AAT está indicado
na presença de enfisema de predomínio nos campos inferiores ou de bronquite crónica de início precoce, sobretudo em
indivíduo não fumador com história familiar.1
Epidemiologia
A DPOC constitui actualmente um grave problema de saúde pública, sendo uma das principais causas de morbilidade
e mortalidade em todo o mundo.5 É actualmente a quarta
principal causa de morte nos EUA, estimando-se que será a
terceira principal causa de morte por volta de 2020 devido a
uma crescente prevalência dos hábitos tabágicos.4 Em Portugal, calcula-se que sofram de DPOC, entre os 35 e os 69 anos,
5,34% da população.5 Anualmente, morrem no nosso país
cerca de 7,73 doentes com DPOC por 100.000 habitantes.5
Tratamento farmacológico
A cessação do hábito tabágico é a única medida comprovadamente eficaz capaz de retardar a deterioração respiratória, inexorável nesta doença.1,3 Nenhum dos medicamentos
utilizados na DPOC modifica o declínio progressivo da função
pulmonar.1 O objectivo da terapêutica farmacológica consiste
em prevenir e controlar os sintomas, reduzir a frequência e
a severidade das exacerbações e melhorar o estado geral de
saúde do doente e a sua tolerância ao exercício. Os broncodilatadores (agonistas adrenérgicos β-2, anticolinérgicos,
metilxantinas) e os glucocorticóides constituem os principais
medicamentos utilizados no tratamento da DPOC (Tabela I).3
Os broncodilatadores são fundamentais para o controlo da
sintomatologia, sendo a via inalatória a via de administração
preferida devido à menor incidência de efeitos secundários;
são administrados em “SOS” ou em intervalos de tempo regulares para reduzir e/ou prevenir os sintomas.2 Para a selecção
do broncodilatador ou da associação a utilizar é fundamental ter em consideração a resposta individual do doente em
termos de alívio dos sintomas, efeitos secundários e compliance.2,3 Os broncodilatadores inalados de longa duração
de acção (e.g. formoterol, salmeterol, brometo de tiotrópio)
apresentam maior comodidade posológica, mas são também
mais dispendiosos.2 As associações de broncodilatadores com
diferentes mecanismos de acção conduzem, geralmente, a um
aumento de eficácia e uma diminuição dos efeitos secundários,
quando comparados com o aumento da dose de um único
broncodilatador.3 A teofilina, a metilxantina mais utilizada, é
eficaz na DPOC mas, devido à sua potencial toxicidade, está
reservada para as formas mais severas da doença e, geralmente, em associação com os broncodilatadores inalados.2,7
Diversas guidelines sugerem a utilização de glucocorticóides inalados (a adicionar à terapêutica broncodilatadora)
Factores de risco
Entre os principais factores de risco para o desenvolvimento
de DPOC está o tabagismo.1,3,6 Algumas exposições profissionais também podem originar DPOC: fumos químicos, poeiras
orgânicas e inorgânicas.1,3 Também a poluição atmosférica
pode contribuir para o desenvolvimento da doença.1,3 A deficiência de alfa-1-antitripsina (AAT) é a alteração genética
melhor conhecida que condiciona o aparecimento de DPOC
(contribui para <1% dos casos de DPOC).1,3,7
Apresentação clínica e diagnóstico
A doença instala-se lenta e progressivamente. Por isso, muitas
vezes, o doente só recorre ao médico numa fase avançada da
doença. Inicialmente, o doente tem apenas uma tosse com
expectoração, que não valoriza. Com a evolução da doença, as infecções respiratórias tornam-se mais frequentes e
surge a dispneia; esta, no início, surge apenas associada a
esforços intensos, mas, posteriormente, com a evolução da
insuficiência respiratória, surge mesmo com pequenas tarefas, como a higiene diária e a fala.
O diagnóstico da DPOC é feito com base nesta sintomatologia
acabada de descrever: 1) tosse com expectoração, no mínimo
Março/Abril 2006
Boletim do CIM
Director: J. A. Aranda da Silva
Boletim do CIM
Março/Abril 2006
Tabela I - Principais medicamentos disponíveis em Portugal utilizados no tratamento da DPOC*
Grupo farmacoterapêutico
Princípio activo
(Duração de acção, horas)
Posologia habitual das formas para inalação
Agonistas adrenérgicos β-2 de acção curta
Salbutamol (4-6)
2 puffs Q4-6h PRN (100µg/puff)
2,5mg Q4-6h PRN (sol. nebul., frasco)
Terbutalina (4-6)
1puff Q6h PRN (0,25-0,5mg/puff)
Formoterol (12)
1 inalação Q12h (12µg/inalação)
Salmeterol (12)
1 inalação Q12h (50µg/inalação)
Anticolinérgicos de acção curta
Brometo de ipratrópio (6-8)
2 puffs Q4-6h (20µg/puff)
500µg Q4-6h (sol. nebul., ampola)
Anticolinérgicos de acção longa
Brometo de tiotrópio (>24)
1 inalação Q24h (18µg/inalação)
Associação agonista adrenérgico
β-2/anticolinérgico de acção curta
Fenoterol / Brometo de ipratrópio (6-8)
1-2 puffs Q8h (50µg+20µg /puff)
Salbutamol / Brometo de ipratrópio (6-8)
2 puffs Q6h (120µg+20µg /puff)
3mg+520µg/2,5ml Q6h (sol. nebul., ampola)
Metilxantinas
Aminofilina (Variável, até 24 h)
———
Teofilina (Variável, até 24 h)
———
Beclometasona
100-500µg Q12h
Budesonida
1-2 inalações Q12h (200µg/inalação)
250-500µg Q12h (sol. nebul., ampola)
Agonistas adrenérgicos β-2 de acção longa
Glucocorticóides inalados
Fluticasona
100-250µg Q12h
Associação agonista adrenérgico β-2 de
acção longa/glucocorticóide inalado
Formoterol / Budesonida
1 inalação Q12h (9µg+320µg/inalação)
Salmeterol / Fluticasona
1 inalação Q12h (50µg+250µg/inalação)
Glucocorticóides sistémicos
Prednisona
———
Metilprednisolona
———
*
O tratamento farmacológico das exacerbações da DPOC inclui a intensificação da terapêutica broncodilatadora com broncodilatadores de acção
curta, a terapêutica de curta duração (≈10-14 dias) com glucocorticóides sistémicos (oral ou IV) e antibioterapia (caso o doente apresente,
pelo menos, dois dos seguintes sintomas cardinais: aumento da dispneia, aumento do volume da expectoração e aumento da purulência da
expectoração).2,3
em doentes sintomáticos nos estádios III ou IV da doença
(VEMS<50%) e que apresentam exacerbações frequentes.
Este tratamento revelou diminuir a frequência das exacerbações e, assim, melhorar o estado geral do doente. Os glucocorticóides sistémicos (oral ou IV) apresentam um ratio risco/
benefício mais desfavorável que os glucocorticóides inalados,
estando reservados para o tratamento de curta duração das
exacerbações da DPOC; nestas situações diminuem o tempo
necessário à estabilização da função pulmonar e o risco de
recidivas precoces.2
Nos doentes com enfisema associado a deficiência de AAT, o
tratamento consiste na redução dos factores de risco (e.g.
evicção tabágica), tratamento sintomático com broncodilatadores e terapêutica de substituição com AAT (administração
semanal, por via intravenosa, de 60mg/kg de AAT).1,3
Outros tratamentos farmacológicos
Outros medicamentos que têm sido recomendados na DPOC
incluem: vacinas antigripais, que podem reduzir em cerca de 50% a morbilidade e a mortalidade nos doentes com
DPOC;2,9 vacinas antipneumocócicas, embora o nível de evidência não seja tão elevado como o das anteriores;2 antibióticos, cuja utilização apenas se recomenda nas exacerbações
da DPOC;2,3 mucolíticos/expectorantes, como o ambroxol, a
carbocisteína e a acetilcisteína, têm sido utilizados devido à
presença de hipersecreção brônquica de muco e à deficiente
eliminação de secreções (uma hidratação adequada é também muito importante para a mobilização das secreções);1,2
medicamentos com acção sobre o aparelho cardiovascular,
como os diuréticos, têm sido utilizados no tratamento do cor
pulmonale (disfunção ventricular direita resultante da hipertensão pulmonar), que constitui uma complicação própria
dos estádios avançados.1,3
Tratamento não farmacológico
Incluem-se neste item a reabilitação respiratória (que deverá
ser iniciada o mais precocemente possível, antes da progressão
para estádios mais avançados da DPOC e tem como objectivo
recuperar o doente para a máxima capacidade funcional pos-
sível), a oxigenioterapia de longa duração (para doentes no
estádio IV), a assistência ventilatória (e.g. para doentes no estádio IV com hipercapnia crónica) e a cirurgia (e.g. cirurgia de
redução de volume no enfisema, transplante do pulmão).1,2
Conclusões
A cessação do hábito tabágico constitui a única medida comprovadamente eficaz capaz de retardar a deterioração respiratória na DPOC. A terapêutica inalatória com broncodilatadores
constitui a base do tratamento farmacológico, que tem como
objectivo aliviar os sintomas, diminuir as exacerbações da
doença e melhorar a qualidade de vida do doente. O farmacêutico deve contribuir para a educação do doente com DPOC
informando-o do benefício resultante de parar de fumar, da
importância da vacinação contra a gripe e de uma hidratação adequada e esclarecendo-o acerca da técnica correcta de
manuseamento das preparações para inalação.
Manuel Morgado
Serv. Farm. Centro Hospitalar Cova da Beira, E.P.E.
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A diabetes mellitus atinge actualmente proporções epidémicas,
contribuindo de forma muito significativa para o aumento da
morbilidade e mortalidade. Apesar de não existir cura, o controlo apertado da glicémia permite a redução das complicações
microvasculares provocadas pela doença. As limitações nas
propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da insulina
humana recombinante renovaram o interesse na produção de
novas formulações de insulina que permitam reproduzir de forma mais eficaz as componentes basal e pós-prandial da insulina
endógena. Novos métodos de administração não injectáveis
são uma outra vertente da investigação clínica neste âmbito,
com o objectivo de reduzir o desconforto sentido pelos doentes, garantindo uma melhor adesão à terapêutica.
ANÁLOGOS DA INSULINA HUMANA
Acção Rápida
Insulina Lispro (Humalog® 150UI/1,5mL, 300UI/3mL,
400UI/10mL e 1000UI/10mL)
É obtida por tecnologia de ADN recombinante em Escherichia
coli. Difere da insulina humana recombinante por troca de posição dos aminoácidos prolina (28B) e lisina (29B) na cadeia
β. Esta inversão leva a uma alteração na conformação do Cterminal da mesma, da qual resulta uma absorção mais rápida
por redução da formação de dímeros e hexâmeros.1-3
Farmacocinética e farmacodinâmica: A sua absorção e
eliminação são independentes da função renal ou hepática.
Tanto os doentes com diabetes mellitus tipo I como tipo II demonstram uma melhoria do controlo glicémico quando se utiliza
a insulina lispro em detrimento da insulina humana.1,4
Posologia e modo de administração: A insulina lispro pode
ser administrada pouco tempo antes ou imediatamente após
as refeições. Pode ser administrada em bólus por injecção
subcutânea ou através de bomba de perfusão contínua. Pode-se recorrer a combinações com insulinas de acção prolongada e com sulfonilureias.4
Reacções adversas: Hipoglicémia, reacções de sensibilização
local e sistémica, lipodistrofia no local de injecção.4
Interacções medicamentosas: Medicamentos com actividade hiperglicemiante como os contraceptivos orais, corticosteróides, terapêutica de substituição hormonal da hormona
da tiróide, danazol e os agonistas b-2 podem aumentar as
necessidades em insulina. O álcool e fármacos com actividade
hipoglicemiante podem reduzir as necessidades em insulina
(antidiabéticos orais, salicilatos, sulfonamidas, IMAOs, IECAs,
bloquedores b e o octreotido).4
Insulina Aspartato (NovoRapid® 300UI/3mL e 1000UI/
10mL; NovoMix® 300UI/3mL)
Obtida por tecnologia de ADN recombinante em Saccharomyces
cerevisiae, difere da insulina humana recombinante na substituição da prolina da posição 28B por aspartato. Após injecção
dissocia-se rapidamente em monómeros e dímeros.1,5,6
Farmacocinética e farmacodinâmica: Existem comercializadas formulações simples ou combinadas e que contêm uma
associação de insulina aspartato solúvel, de início de acção
rápido, e uma fase cristalina – protamina de insulina aspartato, com um perfil de actividade semelhante ao da insulina
NPH. Neste caso a duração de acção pode aumentar até às
24 horas. A insuficiência renal ou hepática pode reduzir as
necessidades em insulina.5,6
Posologia e modo de administração: O fármaco pode
ser administrado imediatamente antes, ou pouco depois da
refeição. É administrado por injecção subcutânea na parede abdominal, coxa, na região deltóide ou na região glútea.
Pode também ser administrado usando sistemas de bomba
para perfusão contínua, sendo que nesta situação não deve
ser misturado com qualquer outra insulina.5,6
Reacções adversas: As mesmas da insulina lispro.5,6
Interacções medicamentosas: Semelhantes às descritas
para a insulina lispro.5,6
Acção Lenta
Insulina Glargina (Lantus® 500 UI/5 ml e 1000 UI/10 ml)
É obtida por tecnologia de recombinação de ADN em Escherichia coli não patogénicas. Difere da insulina humana
pela adição de duas moléculas de arginina na terminação C
da cadeia b e pela substituição da asparagina por glicina na
posição A21.1,7-11
Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas:
O fármaco é comercializado sob a forma de solução injectável com pH 4. Quando administrado por via subcutânea,
dada a sua menor solubilidade em meio neutro, formam-se
microprecipitados no tecido. A dissolução destes cristais resulta na libertação de dímeros ou monómeros de insulina
para os tecidos e corrente sanguínea, de forma lenta e sem
ocorrência de picos. A adição de zinco à formulação prolonga
a sua duração de acção ao retardar a dissolução dos cristais
formados durante a administração do fármaco.7,8 O fármaco
não deve ser administrado por via endovenosa.
Posologia e modo de administração: Deve ser administrado
uma vez por dia a qualquer hora, mas à mesma hora todos
os dias. Pode também ser administrado em combinação com
medicamentos antidiabéticos orais.3 Não deve ser misturado
com qualquer outra insulina nem deve ser diluído, sob pena
de alterar a sua solubilidade e o seu perfil de acção.2,8
Reacções adversas: Idênticas às já descritas para a insulina lispro.12
Interacções medicamentosas: Fármacos que alteram o
metabolismo da glicose, por modificação das necessidades
em insulina.12
Insulina Detemir (Levemir® 300 UI/3 ml)
O fármaco é produzido por tecnologia ADN recombinante em
Saccharomyces cerevisiae. Estruturalmente, difere da insulina humana pela ausência do aminoácido treonina na posição
30B e por apresentar um ácido gordo (ácido mirístico) ligado
à lisina na posição 29B.2
Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas:
Uma vez que tem uma maior solubilidade que a insulina
glargina em meio neutro, mantém-se sob a forma líquida no
tecido subcutâneo, condicionando uma menor variabilidade
na sua absorção.2 O ácido mirístico presente na molécula
confere elevada afinidade para a albumina sérica,1,2 pelo que
98% do fármaco circulante está ligado de forma reversível e
apenas a fracção livre actua sobre os receptores da insulina.
Este fenómeno ocorre no tecido subcutâneo, na circulação
sanguínea e nos líquidos intersticiais.13-15
Posologia e modo de administração: Deve ser administrada
uma ou duas vezes ao dia, de acordo com as necessidades do
doente.1 Para os doentes que precisam de duas doses ao dia
para optimizar o controlo da glicémia, a segunda dose pode
ser administrada à noite ou ao deitar. O fármaco não deve ser
administrado por via endovenosa ou ser misturado com outras
preparações de insulina, dado o risco do perfil de acção de um
ou ambos os componentes individuais sofrer uma alteração.13
Reacções adversas: Idênticas às descritas para a insulina
glargina.13
Interacções medicamentosas: As mesmas da insulina
glargina.13
Março/Abril 2006
Diabetes Mellitus – Novas alternativas terapêuticas
Boletim do CIM
Março/Abril 2006
Tempo de início e duração de acção dos análogos da
insulina
Análogo
Início de acção
Duração de acção
Insulina Lispro
15 minutos
2-5 horas
Insulina Aspartato
10-20 minutos
3-5 horas
Insulina Glargina
90 minutos
24 horas
Insulina Detemir
60 minutos
20 horas
Vantagens e desvantagens dos análogos da insulina
Análogos de acção rápida (comparação com a insulina humana
recombinante)
Vantagens:
• Perfil de acção mais
semelhante à insulina humana
• Melhor controlo da glicémia
no período pós-prandial
• Maior redução nos valores de
HbA1c
• Menor ocorrência de
hipoglicémias nocturnas
Desvantagens:
• Mais caros
• Pode ser necessário o aumento
de dose, bem como do número de
administrações de insulina basal
• Segurança a longo prazo ainda por
estabelecer
• Ausência de dados de
administração em crianças com
idade inferior a 2 anos
• Administração em grávidas com
dados limitados para a insulina
aspartato
trar uma dose cerca de nove vezes superior à dose da insulina subcutânea para obter o mesmo efeito hipoglicemiante.16
Reacções adversas: Idênticas às descritas para a insulina
glargina.16
Interacções medicamentosas: Fármacos que alteram o
metabolismo da glicose, por modificação das necessidades
em insulina.16
NOVAS ABORDAGENS – PRAMLINTIDA
A amilina é uma hormona que é segregada juntamente com a
insulina pelas células β. Inibe a secreção do glucagom, atrasa
o esvaziamento gástrico e aumenta a sensação de saciedade.
A pramlintida é um péptido com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas semelhantes às da amilina e com
afinidade para os seus receptores. O fármaco está presentemente em fase de ensaios clínicos, mas os primeiros dados
indicam reduções estatisticamente significativas nos valores
da hemoglobina glicosilada, e no peso corporal.2,18
Posologia e modo de administração: A administração é
feita por injecção subcutânea.2
Reacções adversas: Em conjunto com a insulina pode aumentar o risco de hipoglicémia.2,18
Análogos de acção lenta (comparação com a insulina NPH)
Insulina Glargina
Vantagens:
• Administração uma única vez
ao dia
• Perfil farmacocinético mais
estável
• Menor ocorrência de
hipoglicémias nocturnas
Desvantagens:
• Pode obrigar ao aumento da dose
de insulina pré-prandial
• Não pode ser misturada com outras
insulinas
• A injecção é mais dolorosa
• Segurança a longo prazo ainda por
estabelecer
• Ausência de dados de administração
em crianças com idade inferior a 6
anos e em grávidas.
Insulina Detemir
Vantagens:
• Perfil farmacocinético mais
estável
• Menor acção mitogénica, por
redução da afinidade para o
receptor do IGF-1
• Menor risco de hipoglicémias
• Menor aumento de peso
Desvantagens:
• Efeito hipoglicemiante mais
reduzido
• Segurança a longo prazo ainda por
estabelecer
• Ausência de dados de administração
em crianças com idade inferior a 6
anos e em grávidas.
NOVAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA
INSULINA HUMANA REGULAR
As formas de administração de insulina humana não injectáveis
têm sido um alvo preferencial de investigação desde sempre.
Na sequência do insucesso na tentativa de desenvolver uma
insulina oral, a pesquisa foi direccionada para o pulmão como
ponto de entrada do fármaco, dado que este órgão é naturalmente permeável a determinadas proteínas. 16,17 A absorção do
fármaco está condicionada por diversos factores. A deposição da
insulina na região alveolar está directamente relacionada com
factores como a técnica de inalação e as propriedades do aerossol, como o tamanho e porosidade da partícula. As formulações
em estudo apresentam-se sob a forma de pó ou solução para
nebulização. De todos os dispositivos de entrega do fármaco
que se encontram em investigação – Exubera®, AERx iDMS®,
ProMaxx®, AIR®, Aerodose®, Spiros® e Technosphere®, o primeiro é o único que já tem autorização de introdução no mercado
atribuída pelas autoridades europeias e norte-americana.16
Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas:
O início de acção ocorre uma hora após a inalação do pó (Exubera®).16,17 A duração de acção é mais prolongada que a dos
análogos de acção rápida e mais curta que a insulina humana
regular. A perda significativa de fármaco no decurso da inalação
implica que esta alternativa terapêutica tenha uma biodisponibilidade muito baixa (<20%) e que seja necessário adminis-
CONCLUSÃO
Os análogos da insulina, com perfis farmacodinâmicos e farmacocinéticos mais adequados, são fármacos actualmente
disponíveis. Oferecem a capacidade de simular de forma
aproximada os padrões de secreção da insulina endógena,
melhorando o controlo glicémico com menos hipoglicémias
e com um menor número de administrações.
Os análogos de acção rápida melhoram o controlo pós-prandial e reduzem o risco de hipoglicémias. Por outro lado, os
de acção lenta parecem melhorar a glicémia basal e reduzir
as hipoglicémias nocturnas. São, no entanto, fármacos com
um custo mais elevado.
As novas vias de administração são também uma vertente
em evolução na busca de uma maior eficácia na entrega do
fármaco e de uma melhor adesão à terapêutica.
Carla Ferrer
Hugo Barbosa
Serv. Farm. Hospital Reynaldo dos Santos
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