Parâmetros Farmacocinéticos
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Universidade estadual do Sudoeste da Bahia Projeto de Extensão Farmacocinética Aplicada a Clínica Parâmetros Farmacocinéticos Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior Farmacêutico Clínico-Industrial Doutor em Biotecnologia Jequié 2016 1 Introdução • Processos farmacocinéticos – Tipos • • • • Absorção Distribuição Metabolismo (biotranformação) Excreção – Determinam a rapidez e por quanto tempo o fármaco aparecerá no órgão-alvo – A dose padrão baseia-se em estudos clínicos em voluntários sadios 2 Introdução • Exigência do FDA para uso de medicamentos em humanos: – Evidência de segurança • Estudos in vitro e em animas-cobaias para avaliar toxicidade • Estudos in vitro e em animas-cobaias para avaliar efeitos farmacológicos – – – – Absorção Distribuição Metabolismo Excreção – Ensaios clínicos de fase 1, 2, 3 e pós comercialização (fase 4) 3 Introdução • Ensaios clínicos de fase 1 a 3. – Fase 1: Avaliação do impacto do uso de medicamentos em voluntários sadios • • • • Determinar a segurança básica em humanos Informações farmacológicas Ensaios de duração curta (6 a 12 meses) Excluem crianças, mulheres em idade fértil e outros grupos de pacientes. 4 Introdução • Ensaios clínicos de fase 1 a 3. – Fase 2- Aplicação do uso de medicamentos em pequenas quantidades de pessoas (100 a 200 pacientes) que sofrem a condição indicada. • Usado com cautela • Fornecem dados de segurança • Dar indícios de eficácia clínica do medicamento 5 Introdução • Ensaios clínicos de fase 1 a 3. – Fase 3- Usado em grande número de pacientes portadores da doença ou da condição clínica indicada • São aleatórios, duplo-cegos, Placeboscontrolados; • Podem incluir centenas a milhares de pessoas que apresentam a doença; • Avalia a segurança e eficácia em um grande número de pessoas; • Tem duração de 1 a 4 anos. 6 Introdução • Ensaios clínicos de fase 1 a 3. – Após conclusão dos estudos de fase 1 a 3 dos ensaios clínicos, segue a solicitação de aprovação pelo FDA. • Submissão de uma Solicitação para Novo Medicamento (NDA) • FDA decide se aprova, não aprova ou solicita mais detalhes para ele ser aprovado. Todo processo de aprovação pode durar de 10 a 15 anos e podem custar de 200 milhões a 1,3 Bilhões de dólares 7 Introdução • Limitações do ensaio clínico – Mulheres em idade fértil e crianças são excluídas do dos ensaios clínicos; – A Fase 3 é composta por milhares mas não milhões de pessoas; • Alguns eventos adversos só ocorrem na proporção de 1:1.000.000; • Uma vez liberados, podem ser usados para uso off-label* • Efeito a longo prazo (10 a 30 anos), não são estudados no nesses ensaios clínicos. • Necessidade de monitorar o uso em pessoas em condições crônicas e/ou submetidas a polifarmácia. * Indicação diferente da que foi estudada inicialmente 8 Introdução • Aprovado para comercialização, milhões de pessoas irão fazer uso do medicamento • Identificação de interações/reações não observadas no estudo de fase 3: – – – – Interações fármaco-fármaco; Interações doenças-fármacos; Eventos raros Eficácia versus Efetividade Processo pelo qual a segurança de um medicamento é monitorado para identificar problemas potenciais com seu uso depois de sua aprovação pela FDA 9 Introdução • Ensaio clínico de fase 4 e estudos de pós comercialização – Ocorre depois da aprovação pelo FDA; • Indicações de segurança e uso para outras indicações; • Realizados pelos responsáveis pelo desenvolvimento do medicamento; • Podem associar estudos de caso-controle ou de coorte • Envio de relatórios anuais sobre o curso dos estudos pós-comercialização. 10 Introdução Supervisão de pós-comercialização 11 Introdução 12 Introdução 13 Introdução 14 Introdução • Equilíbrio Farmacocinético – Relação da concentração plasmática de um fármaco com seu efeito farmacológico – Equilíbrio dinâmico • A concentração plasmática é um reflexo do quantitativo do que ocorre em todo organismo – Medida indireta da concentração do fármaco no sítio de ação 15 Introdução • Definição de Farmacocinética: Estudo das velocidades pelas quais as concentrações do fármaco e de seus produtos de biotransformação se alteram nos líquidos biológicos, tecido e excretas, bem como o estudo da resposta farmacológica a partir de modelos matemáticos (WAGNER, 1975) 16 Introdução • Definição de Farmacocinética: Estudo e a caracterização, em função do tempo, dos processos ADME e suas relações com efeitos terapêuticos e tóxicos no organismo (GIBALDI, 1991) 17 Introdução • Farmacocinética Clínica – Aplicação da Farmacocinética no manejo terapêutico individual de um paciente; – Une o conhecimento de farmacocinética com a farmacodinâmica, além dos preceitos matemáticos necessários para explicar com exatidão resposta farmacológica em organismos vivos; 18 Introdução 19 Introdução 20 Introdução • Objetivos da farmacocinética – Desenvolver modelos e expressões matemáticas que descrevam o destino dos fármacos no organismo; – Determinar constantes de velocidade envolvidas nos processos cinéticos de transferência dos fármacos no organismo – Quantificar parâmetros relacionados à quantidade de fármaco no organismo e aos espaços líquidos nos quais ele se distribui – Efetuar predições e extrapolações com base nos modelos farmacocinéticos. 21 Processo Farmacocinético - Absorção • Definição: – Transferência do fármaco do local da administração para a circulação, normalmente sangue. • Etapas: – Atravessar o TGI e alcançar os capilares sanguíneos – Passar pelo sistema hepático intacto, alcançando a circulação sistêmica • Eliminação pré-sistêmica • Efeito de primeira passagem 22 Processo Farmacocinético - Absorção Atenolol Furosemida 23 Processo Farmacocinético - Absorção • Absorção por via oral – Relacionada à permeabilidade através da membrana do TGI – Propriedades que limitam a absorção do fármaco: • Tamanho molecular • Lipofilicidade • Carga ou grau de ionização 24 Processo Farmacocinético - Absorção 25 Processo Farmacocinético - Absorção • Nistatina 26 Processo Farmacocinético - Absorção • Dimeticona 27 Processo Farmacocinético - Absorção • Grau de ionização – Carga eletrostática atrai dipolo de água e resulta em um complexo polar 28 Processo Farmacocinético - Absorção • Grau de ionização – Carga eletrostática atrai dipolo de água e resulta em um completo polar Tetraciclina complexada com metal 29 Processo Farmacocinético - Absorção • Grau de ionização – Ionização dificulta a passagem através das membranas 30 Processo Farmacocinético - Absorção • Grau de ionização – Presença de ácido inativa o fármaco X 31 Processo Farmacocinético - Absorção • Grau de ionização – A maioria dos fármacos empregados na terapêutica são ácidos fracos ou bases fracas; Ácido fraco: Molécula neutra capaz de dissociar reversivelmente em um ânion e um próton 32 Processo Farmacocinético - Absorção • Grau de ionização – A maioria dos fármacos empregados na terapêutica são ácidos fracos ou bases fracas; Base fraca: Molécula neutra capaz de formar um cátion por combinação com um próton 33 Processo Farmacocinético - Absorção • Grau de ionização – Um fármaco atravessa membranas mais facilmente quando encontrada na forma não ionizada (neutra) 34 Processo Farmacocinético - Absorção • Grau de ionização A concentração da forma que permeia a membrana é determinada pelas concentrações relativas das formas carregadas e não carregadas Carregada: Solubilidade em água Não carregada: Solubilidade em lipídeos – pKa do fármaco: • Quanto mais baixo o pKa mais ácido • Quanto mais alto o pKa do fármaco mais básico 35 Processo Farmacocinético - Absorção • Equação de Henderson-Hasselbalch pH = pKa pH – pKa = log (A-)/(HA) pKa – pKa = log (A-)/(HA) 0 = log (A-)/(HA) 100 = (A-)/(HA) 1 = (A-)/(HA) HA (50%) = A- (50%) 36 Processo Farmacocinético - Absorção 37 Processo Farmacocinético - Absorção • Grau de ionização – Captopril pKa do captopril = 3,7 pH da saliva = 7,0 pH – pKa = Log (A-)/(HA) 7,0 – 3,7 = Log (A-)/(HA) 3,3 = Log (A-)/(HA) 103,3 = (A-)/(HA) 2000 = (A-)/(HA) 2.000 A- para cada 1 HA 0,05% = 0,0125mg 38 Processo Farmacocinético - Absorção • Fatores que influenciam na absorção – Solubilidade – Área de Superfície – Circulação local – pH no local da absorção – pKa do fármaco – Concentração do fármaco – Interação com alimento – Forma farmacêutica 39 Processo Farmacocinético - Absorção • Biodisponibilidade – Fração inalterada do fármaco que alcança a circulação sistêmica após a administração por qualquer via. – Dose intravenosa tem biodisponibilidade de 100% – Via oral tem biodisponibilidade inferior a 100% • Extensão incompleta de absorção • Metabolismo de primeira passagem 40 Processo Farmacocinético - Absorção 41 Processo Farmacocinético - Absorção • Biodisponibilidade em medicamentos; – Referência – Genéricos • Lei 9787/99 – Similares • Biossimilares • RDC 58/2014 42 Processo Farmacocinético - Distribuição • Definição – Transferência do fármaco dos líquidos de circulação (sangue e linfa) para os diversos tecidos e órgãos que compões o organismo. • Seu conhecimento é fundamental para determinar a posologia durante a etapa final de ensaio clínico. 43 Processo Farmacocinético - Distribuição • Variáveis que interferem na distribuição: – Fluxo sanguíneo – Fluxo linfático – Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas – pH do meio – Coeficiente de partição (óleo/água) 44 Processo Farmacocinético - Distribuição • Ligação às proteínas plasmáticas 45 Processo Farmacocinético - Distribuição • Fármacos de elevados LogP tendem a se acumular dos tecidos adiposos – Tiopental e fenobarbital ficam acumulados nos tecidos adiposos • Paciente obeso fica sedado mais tempo • Fatores que influenciam na distribuição: – Características físico-químicas do fármaco • Solubilidade, tamanho molecular, grau de ionização, afinidade com proteínas plasmáticas – Presença de outro fármaco – Forma Farmacêutica • Via de administração 46 Processo Farmacocinético - Distribuição • Distribuição nível de: – Sistema Nervoso Central • Meningite – Globo ocular • Conjuntivite – Placenta • Teratogenicidade – Leite materno • Pode causar danos ao lactente 47 Processo Farmacocinético - Distribuição 48 Processo Farmacocinético - Distribuição • Volume de distribuição (V): – Relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a quantidade no plasma (C) – Fármacos de alto volume de distribuição são mais lipossolúveis 49 Processo Farmacocinético - Distribuição 50 Processo Farmacocinético - Distribuição 51 Processo Farmacocinético - Distribuição • Fármacos com alta taxa de distribuição no SNC possui diferentes efeitos adversos – Dexclorfeniramina – Cetirizina – Loratadina • Estatinas com alto volume de distribuição são capazes de desenvolver Miotoxicidade – Causa rabdomiólise – Pravastatina tem menos Vd das estatina. 52 Processo Farmacocinético - Metabolismo Metabolismo ou biotransformação pode ser caracterizado como a conversão do fármaco em outra entidade química, o metabólito ou produto de biotransformação, que ocorre no organismos em várias etapas 53 Processo Farmacocinético - Metabolismo • Biotransformação ou metabolismo – Aumento da hidrossolubilidade do fármaco para facilitar a eliminação – Podem formar vários metabólitos – A principal é a metabolização hepática • Efeito de primeira passagem • TGI, pulmão e rim podem metabolizar – Podem ser classificadas como fase I e Fase II 54 Processo Farmacocinético - Metabolismo • Fígado: Principal órgão responsável por biotransformação – Maior exposição a substâncias químicas em geral – Susceptível a disfunção hepática – Dano celular pode levar a falência do órgão. – Apresentam diferentes respostas a danos agudos e crônicos 55 Processo Farmacocinético - Metabolismo • Localização estratégica: entre o TGI e o restante do organismo – Facilita a manutenção da homeostase metabólica Trato Gastrointestinal Veia Porta Circulação sistêmica 56 Processo Farmacocinético - Metabolismo 57 Processo Farmacocinético - Metabolismo 58 Processo Farmacocinético - Metabolismo 59 Processo Farmacocinético - Metabolismo 60 Processo Farmacocinético - Metabolismo 61 Processo Farmacocinético - Metabolismo 62 Processo Farmacocinético - Metabolismo 63 Processo Farmacocinético - Metabolismo • Fármacos indutores enzimáticos: – Aumenta a expressão de enzimas – Amenta o metabolismo de outros fármacos – Diminui o tempo de meia vida – Acelera a eliminação – Diminui o efeito 64 Processo Farmacocinético - Metabolismo • Fármacos inibidores enzimáticos – Diminuem a expressão de enzimas – Diminuem o metabolismo de outros fármacos – Aumenta o tempo de meia vida – Retarda a eliminação – Aumenta o efeito – Pode gerar toxicidade 65 Processo Farmacocinético - Metabolismo 66 Processo Farmacocinético - Metabolismo 67 Processo Farmacocinético - Metabolismo • Metabolismo de Fase II – Reações sintéticas intermediada por enzimas citosolicas envolvendo conjugação ou síntese – São mais rápidas que as reações de fase I – Podem formar metabólitos tóxicos – Podem ativas fármacos: • Minoxidil-sulfato – Podem Potencializar ação de fármacos: • glicoronato -6-Morfina 68 Processo Farmacocinético - Metabolismo 69 Processo Farmacocinético - Metabolismo 70 71 Processo Farmacocinético - Excreção • Definição: – Remoção irreversível do fármaco do organismo e ocorre principalmente pela via urinária • Pode haver eliminação pelas fezes, bile, suor, pulmões, entre outras vias. – Pode ocorrer por via não natural • Hemodiálise 72 Processo Farmacocinético - Excreção Urina = (Filtração glomerular + Secreção tubular) - Reabsorção tubular 73 Processo Farmacocinético - Excreção • Alcalinização da urina facilita a eliminação de ácidos fracos lipossolúveis – Fenobarbital – AAS 74 Processo Farmacocinético - Excreção • Meia Vida de Eliminação – Tempo necessário para mudar a quantidade de fármaco no organismo em cerca de metade, durante a eliminação – Indica o tempo necessário para obter 50% do estado de equilíbrio. – Estados patológicos podem afetar a meia vida do fármaco • Volume de distribuição • Taxa de eliminação 75 Processo Farmacocinético - Excreção • Acúmulo de fármaco X eliminação em infusão contínua 76 Processo Farmacocinético - Excreção • Acúmulo de fármaco – Se o intervalo de dosagem for menor que 4 meias vida, ocorrerá o acúmulo do fármaco. – A concentração máxima após doses intermitentes no estado de equilíbrio serão iguais à concentração máxima após a primeira dose multiplicada pelo fator de acumulação. 77 Processo Farmacocinético - Excreção • Atenolol: 50mg 2 vezes ao dia (meia vida de 6h) Administração 1° Meia vida 2° Meia vida 6h 50mg 25mg 12,5 18h 12,5 + 50mg = 62,5 31,25 15,62 16,40 6h 65,62 18h 66,4 33,20 16,60 6h 66,6 33,30 16,65 32,81 Fração Remanescente = 1/ (1-1/4) = 4/3 = 1,33 50 x 1,33 = 66,66mg 78 Processo Farmacocinético - Excreção 79 80 Perfil de concentração plasmática versus tempo 81 Perfil de concentração plasmática versus tempo 82 83
