Artigo - Familia IL-1_2013

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Interleucina – 1: Revisão de literatura das funções biológicas dos
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membros da família IL – 1.
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Interleucina - 1: Revisión de la literatura de las funciones biológicas
5
de los miembros de la familia IL - 1.
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Daniel Vinícius Barbosa Gonzaga1; Francisco de Oliveira Vieira ²
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Resumo
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A interleucina-1 (IL-1) é um importante agente do grupo das citocinas sendo o principal
agente mediador na resposta imune contra invasão bacteriana, inflamação, infecções e
lesões teciduais. Pode-se observar a secreção simultânea de IL-1α e IL-1β in vitro e in vivo
induzido por ativadores de inflamassomas distintos, sendo que ambas as citocinas foram
liberadas ativamente pela protease caspase-1. A IL-18 compartilha características também
observadas em outras citocinas de atividade pró-inflamatórias, aumento das moléculas de
adesão e indução do ligante Fas, embora esta última sendo propriedade única da IL-18. A
IL-33 apresenta atividade biológica em induzir a expressão genética de citocinas associadas
a TH2, eusinofilia e alterações patológicas no trato digestório e pulmão. Vários estudos
relatam que sua forma madura é devido ao processamento da calpaina, embora o local da
clivagem e nem como a IL-33 é liberada pela célula ainda não foram descritos. Como visto,
alguns estudos nos mostraram a importância de se investigar cada vez mais as
propriedades biológicas de alguns membros tal como a IL-33 entre outros.
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Palavras-chaves: Citocinas. Família IL-1. Interleucina. Sistema imune inato. Receptor IL-1.
23
Resposta imune.
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Resumen
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La interleucina-1 (IL-1) es un agente importante en el grupo de citoquinas ser el mediador
principal de la respuesta inmune contra la invasión bacteriana, inflamación, infección y lesión
del tejido. Se puede observar simultáneamente la secreción de IL-1α e IL-1β in vitro e in vivo
inducida por diferentes activadores inflamassomas, ya que ambas citoquinas han sido
liberados activamente por la proteasa caspasa-1. IL-18 también comparte características
observadas en otras citocinas, la actividad pro-inflamatoria, el aumento de moléculas de
adhesión y la inducción de ligando de Fas, aunque siendo esta última propiedad única de la
IL-18. IL-33 tiene una actividad biológica en la inducción de la expresión de genes de
citoquinas asociadas a Th2, eusinofilia y los cambios patológicos en el tracto digestivo y los
pulmones. Varios estudios han informado de que su forma madura es debido al
procesamiento de la calpaína, aunque el sitio de escisión y no como IL-33 se libera por la
célula todavía no se han descrito. Como se ha visto, algunos estudios han demostrado la
importancia de detectar cada vez más propiedades biológicas de algunos miembros, tales
como la IL-33 y otros.
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Palabras clave: Las citoquinas. IL-1 familia. La interleucina. Sistema inmune innato. IL-1
receptor. La respuesta inmune.
¹ Graduando em Ciências Biológicas Licenciatura no Instituto Metodista Izabela Hendrix, Campus Praça da
Liberdade, Belo Horizonte, Minas Gerais. Email: [email protected]. 2013
² Professor no curso de Ciências Biológicas Licenciatura no Instituto Metodista Izabela Hendrix, Campus
Praça da Liberdade, Belo Horizonte, Minas Gerais. 2013
41
INTRODUÇÃO
42
A IL-1 foi originalmente descrita como pirógeno endógeno por possuir
43
propriedades indutoras de febre (HUISING et al. 2004). Após sua descrição, March e
44
colaboradores (1985) revelaram dois compostos diferentes, a IL-1α e IL-1β. Essas
45
citocinas apresentam atividades semelhantes, sendo sintetizadas no citoplasma,
46
secretadas por uma via independente do complexo golgi e retículo. Inúmeros
47
estímulos
48
simultaneamente, e atuando também no mesmo receptor IL-1R1. Entretanto, a IL-
49
1α e IL-1β se diferem em alguns aspectos biológicos. Huising e colaboradores
50
(2004) afirmam em seus estudos que a calpaina é responsável em clivar a próIL-1α
51
(precursora de IL-1α) que está biologicamente ativa para gerar a proteína madura,
52
permanecendo ambas as formas no interior da célula, sendo liberado após a
53
apoptose.
de
lipopolissacarideos
são
responsáveis
por
sua
liberação
54
Além disso, de acordo com Atkins (1960) (citado por DINARELLO, 1988), as
55
ações biológicas das IL-1 induz de forma sistêmica todos os tecidos e órgão do
56
organismo nas primeiras horas após a infecção e ou lesão. Inicialmente fora
57
denominado pirógeno endógeno por induzir febre durante as infecções (HUISING et
58
al. 2004). Ligada a membrana celular, a IL-1 é responsável por uma parte
59
significante no efeito imunoestimulador nos tecidos locais, como articulações, pele e
60
linfa, participando também na apresentação de imunógenos. March e colaboradores
61
(1985) descrevem dois compostos diferentes, a IL-1α e IL-1β. Assim, ainda em seus
62
estudos, Dinarello (1988 & 1996) reforça essa última descrição onde a IL-1α está
63
ligada à membrana atuando de forma autócrina (na própria célula) sendo secretada
64
por queratinócitos, sem induzir efeitos sistêmicos, em contraste com a IL-1 β, que é
65
secretada para o meio extracelular por macrófagos e monócitos.
66
As principais ações biológicas da IL-1 são: Induzir a liberação de conteúdo
67
específico dos grânulos de neutrófilos humanos (lisozima, colagenase, lactoferrina e
68
fosfatase alcalina) e a síntese de outra interleucina, a IL-6, pelos monócitos, estimula
69
a secreção de IL-2 por CD4+ e produção de seus receptores, adesão de leucócitos,
70
inibição da proliferação de células endoteliais, tonifica a ação de coagulação,
71
proliferação e ativação de leucócitos bem como linfócitos B, neutrófilos,
72
monócitos/macrófagos, e auxilia na eficácia da fagocitose (AREND, 1991;
73
DINARELLO, 1996; MOURA, POMERANTZEFF & GOMES, 2001); além de atuar na
74
diferenciação de células T e na manutenção de seu fenótipo e estimular hepatócitos
75
a produzirem proteínas de fase aguda (DINARELLO, 2006; SIMS; SMITH, 2010).
76
Descrito também como produto de células fagocitárias ativas, a IL-1 é
77
secretada por uma variedade de células incluindo fibroblasto, queratinócitos, células
78
de Langherans, células mesangiais do rim, células B e T (algumas linhagens),
79
Natural killer (NK), mastócitos, células endoteliais vasculares, astrócitos, células da
80
micróglia e células do músculo liso (DINARELLO, 1988), citocinas como Fator
81
Necrosante Tumoral-alfa (TNF-α); Interferons-alfa (IFN- α), beta e gama (INF-β e
82
INF-g); lipopolisacarídeos (LPS), vírus e imunógenos, também responsáveis em
83
induzir a síntese de IL-1 (AREND, 1991).
84
As citocinas IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18, IL-33 são membros da família IL-1
85
(SIMS & SMITH, 2010). A IL-1F11 (IL-33) recentemente identificada está
86
intimamente relacionada às respostas alérgicas sendo associadas a células imunes,
87
além de tonificar a expressão de células TH2 (Células T auxiliares ou helper), e
88
atuando similarmente ao IL-18 (IL-1F4), onde contribui para a efetividade das células
89
TH1 em atividade (SIMS & SMITH, 2010).
90
Baseado nas múltiplas evidencia na literatura sobre as inter-relações das
91
interleucinas e sua complexa interação com os mais diferentes constituintes dos
92
organismos vivos, este estudo visa descrever as principais atividades biológicas dos
93
membros da família IL-1 na resposta imune e inflamatória, abordando os locais de
94
síntese, precursores, tipos e subtipos, receptores e estímulos para sua liberação
95
através da revisão de artigos que foram publicados na Capes, Nature, PubMed,
96
Scielo e Science.
97
IL-1
98
A interleucina-1 (IL-1) é um importante agente do grupo dos mediadores
99
polipeptídios atualmente denominado como citocinas, sendo o principal agente
100
mediador na resposta imune contra invasão bacteriana, inflamação, infecções e
101
lesões teciduais, onde atua de forma pleiotrópica com efeitos fisiológicos em vários
102
tipos celulares (queratinócitos, sinóvia, fibroblastos, macrófagos, mastócitos e
103
células da glia), regulando o apetite, temperatura corpórea, sono, dor neuropática,
104
esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doenças vasculares e principalmente na
105
fisiopatologia da artrite reumatóide (BRADDOCK; QUINN, 2004).
106
SÍNTESE
107
No estudo de Gross et al.,(2012), pode-se observar a secreção simultânea de
108
IL-1α e IL-1β in vitro e in vivo induzido por ativadores de inflamassomas distintos,
109
sendo que ambas as citocinas foram liberadas ativamente pela protease caspase-1.
110
O estudo demonstrou também a IL-1α como um importante indutor de produção de
111
IL-6 e na sinalização de neutrófilos, durante o experimento de indução de peritonite,
112
podendo concluir o papel importante da IL-1α como polipeptídio efetor no organismo
113
na ativação do inflamassoma NLRP3 (Complexo formado pela oligomerização de
114
seqüência de leucina que controlam a produção de IL-1α, IL1β e IL-18).
115
São vários os níveis de regulação da produção e atividade da IL-1, podendo
116
incluir a tradução, transcrição, clivagem e liberação celular. Quaisquer variações nos
117
estímulos afetam e alteram o nível de proteína e expressão da IL-1 no mRNA.
118
Considerando que todos os membros estão essencialmente sendo expressas no
119
cérebro e melhor descritas no sistema nervoso periférico sob-baixas concentrações
120
ou até mesmo indetectáveis, conclui-se de que tais processos também ocorram no
121
sistema nervoso central também, isso por ali ocorrer relevante expressão destas
122
(ROTHWEL; LUHESHI, 2000; VITKOVIC, BOCKAERT et al, 2000; ALLAN et al,
123
2005).
124
IL-1α
125
Estudos que abordam as atividades fisiológicas da IL-1α, por sua maioria
126
utilizam-se a forma madura desta citocina, a IL-1α (forma recombinante), 31 kD C-
127
terminal do peptídeo (DINARELLO et al. 1989). Os monócitos humanos não são
128
capazes de secretar facilmente a IL-1α, mesmo quando as células se encontram em
129
condições estimulantes (DINARELLO et al. 1990), diferentemente de muitas
130
proteínas que são traduzidas no retículo endoplasmático, o 17 kD da proIL-1α, é
131
sintetizado juntamente à estruturas citoesqueléticas – microtúbulos. Sendo que o
132
proIL-1α continua intracelularmente ativo como precursor da IL-1α (STEVENSON et
133
al.1992).
134
Assim, após sua liberação na morte celular, o próIL-1α pode sofrer clivagem
135
por enzimas do tipo proteases extracelularmente, embora exista também uma forma
136
de clivagem por proteases de cisteínas cálcio-dependente (enzima calpaina),
137
estimuladas pela adição de ionóforo de cálcio, liberando IL-1α sem que ocorra a
138
apoptose (WATANABE; KOBAYASHI, 1994; HUISING et al. 2004).
139
Na célula, após a sua tradução, o pro-IL-1α continua associado ao citosol
140
devido à ausência de um peptídio, não havendo concentrações de IL-1 em qualquer
141
organela específica (ANDERSSON et al. 1992). Fluidos e circulação normalmente
142
não contém concentrações de IL-1α, com a exceção quando ocorre uma severa
143
doença, onde há liberação por células moribundas e ou por proteólise – sendo
144
clivada pela calpaina (WATANABE; KOBAYASHI, 1994).
145
A próIL-1α intracelular tem função regulatória quanto a diferenciação celular
146
normal, em particular, células epiteliais e ectodérmicas (MACIAG et al. 1990). Em
147
uma pele humana saudável, existe uma grande e indispensável produção de próIL-
148
1α. Subsidiando para o entendimento da próIL-1α como mensageiro intracelular em
149
algumas células, um oligonucleotídeo antisentido para IL-1α, é responsável pela
150
diminuição da senescência endotelial, processo este dependente de prostaglandina
151
(DINARELLO, 1996).
152
O antisentido de IL-1α não surte efeitos em fibroblastos, indicando que a
153
atividade autócrina desse precursor é específica de cada célula. Em linhas celulares
154
de TH2, a citocina IL-1α atua como essencial fator de crescimento autócino e
155
parácrino, utilizando um antisense IL-1 e um oligonucleotídeo, além de se apresentar
156
um importante componente para a expressão de CD25 (cadeia de receptor de IL-2)
157
e na maturação de timócitos (LENARDO et al., 1995).
158
Derivadas linhas de células de tipos celulares distintos expressam mRNA
159
(RNA mensageiro) de IL-1α. A expressão do gene e a síntese de IL-1α são devido a
160
concentração de lipopolissacarideos (LPS) e ou por estimulação por fatores de soro
161
(WATANABE; KOBAYASHI, 1994). O estudo de Dinarello e colaboradores (1995)
162
reforça esta última consideração, já que grande parte de células cultivadas
163
requereram soro de vitela fetal, substitutos de soro animal ou humano, cada um
164
deles contendo fatores de crescimento derivados de plaquetas e outros.
165
MEMBRANA IL-1α
166
Na superfície de monócitos e macrófagos, incluindo também vários outros
167
tipos celulares, podem ser encontrados o pró-IL-1α. Onde uma media de 12,5% de
168
IL-1α é miristoilada (modificação comum em proteínas), e subsequentemente sendo
169
transportado à superfície celular podendo assim ser descrita como “membrana IL-1”.
170
Sua passagem à membrana da célula é promovida pela modificação – miristoilação
171
em lisinas específicas, facilitando a migração da citocina (LOVETT et al., 1993). A
172
membrana IL-1α está biologicamente ativa e estão fixadas por uma interação
173
envolvendo lectina e resíduos de manose, e sua atividade é neutralizada por
174
imunoglobulinas anti IL-1α e anti IL-1β (DINARELLO et al., 1994).
175
Em um experimento realizado por Cooper et al.(1992), demonstrou que em
176
altas concentrações de IL-1Ra (antagonista), impedindo a ligação de IL-1α em seu
177
receptor e fixação na superfície da célula, assim afetando a atividade da membrana
178
IL-1α. Em contraste, de uma manose como receptor aparenta ligar a membrana IL-
179
1α (DINARELLO, 1996).
180
Apesar da IL-1α possuir sítio de glicosilação, as formas recombinantes de IL-1
181
são moléculas com atividades biológicas ativas quando expressas em Escherichia
182
coli que não possuem a idoneidade de glicosilar proteínas. Isso, porque,
183
provavelmente a membrana IL-1α é uma forma de citosina miristoilada ou glicosada,
184
representando 5% da totalidade de próIL-1α sintetizada pela célula (DINARELLO,
185
1996).
186
PRÓ IL-1β
187
Apesar da existência de muitas semelhanças entre as citocinas IL-1α e IL-1β,
188
em diversos aspectos, ambas as moléculas são distintas entre si (DINARELLO,
189
1996). Os agonistas em sua forma madura apresentam estruturas tridimensionais
190
similares, sendo clivadas no citosol em associação ao citoesqueleto, ao em vez da
191
participação do reticulo endoplasmático e por sofrerem miristoilação em resíduos de
192
lisina (LOVETT et al. 1993).
193
No entanto, as diferenças entre estas duas citocinas são notáveis ao
194
examinar a regulação da expressão do gene, a estabilidade do mRNA, a tradução,
195
processamento e secreção (DINARELLO, 1996). O proIL-1β, que por sua vez é
196
quase inativo, sendo boa parte segregado pela Caspase-1 (enzima da família
197
cisteína aspartato envolvida no processo de apoptose) e que desenvolve seu
198
processo catalítico intracelularmente (THORNBERRY et al. 1992). Neste processo,
199
após a morte celular ocorre a liberação do proIL-1β, podendo sofrer novas clivagens
200
por proteases extracelulares (THORNBERRY et al. 1992).
201
A próIL-1β (precursora de IL-1β), permanece biologicamente inativa enquanto
202
não houver uma clivagem pela caspase-1ativa no interior da estrutura dos
203
inflamassomas, produzindo a IL-1β (THORNBERRY et al. 1992). Além da clivagem,
204
a caspase-1 também é responsável pela secreção de IL-1β na forma ativa para se
205
ligar ao receptor.
206
A IL-1β, depois de secretada pelos monócitos e macrófagos, sendo no citosol
207
o local de síntese (SUTTERWALA et al. 2006), atua de forma sistêmica no
208
organismo, enquanto a IL-1α está associada a membrana celular da célula que a
209
sintetizou expressando atividade autócrina (na própria célula). Além disso, a
210
regulação de ambos os genes se diferem durante o desenvolvimento, devido a
211
estímulos ambientais e resultando em diferentes contribuições a resposta imune
212
(NAKAE et al. 2003; DINARELLO, 2006; DINARELLO, 2009).
213
A IL-1β exerce atividades pirógenas no hipotálamo, inibindo sua própria
214
produção através de uma alça, estimulando a secreção do hormônio liberador de
215
corticotrofina (CRH) na hipófise posterior. Na hipófise anterior, o CRH atua na
216
liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) que, na região fasciculada do
217
córtex adrenal, estimulará a produção de corticosteróides que inibirão a síntese
218
primária de IL-1, sendo responsáveis pelo quadro hiperglicêmico de diabéticos com
219
processo infeccioso (VARELLA; FORTE, 2001).
220
221
SECREÇÃO DE IL-1β
222
A IL-1β é sintetizada por uma via secretora de proteínas, porém não clássica.
223
Agentes agonistas de receptores Toll Like (TLR), incluindo LPS, são responsáveis
224
em iniciar o processo de síntese do proIL-1β (DINARELLO, 2005). A maior fração do
225
precursor permanecerá inativa no citosol, quanto que a menor parcela se move para
226
lisossomos secretores especializados (ANDREI et al. 1999).
227
Subsequentemente, o procaspase-1, uma forma inativa da enzima, é
228
convertido à caspase-1, sua forma ativa. Esta conversão se dá pelo complexo de
229
proteínas denominadas “inflamassoma de IL-1β” (BURNS et al. 2003). Atualmente
230
considera-se que, as células em repouso do precursor da caspase-1 estão
231
associadas a uma macromolécula inibitória, impedindo a sua ativação. Portanto,
232
quando ocorre a síntese de IL-1β, concomitantemente há ativação de caspase-1,
233
pois essa forma ativa da enzima é responsável em clivar o pro-IL-1β, sendo esta
234
última, a citocina madura para secreção (DINARELLO, 2005).
235
O receptor P2X7, agente responsável pela abertura de canais de íons,
236
estando ativado aciona a bomba efluxo de íons de K+ (potássio) e, logo em seguida,
237
os lisossomos secretores passam a liberar a IL-1β para o meio extracelular
238
(DINARELLO, 2005). O efluxo de K e o influxo de Ca2+ (cálcio) ativam moléculas de
239
fosfolipases (DUBYAK et al. 2003) onde a fosfolipase A2 independente de cálcio é
240
necessária para caspase-1 nos lisossomos e a fosfolipase C específica do
241
fosfatidiolino está relacionada intrinsecamente para a exocitose lisossomal para a
242
secreção da citocina madura (DINARELLO, 2005).
243
INDUTORES NÃO MICROBIANOS PARA IL-1α E IL-1β
244
Embora a atividade microbiana e seus produtos (LPS) induzam a síntese de
245
três tipos de IL-1 (IL-1α, IL-1β e IL-1R) no organismo vivo há estimulantes inatos que
246
induzem a transcrição e ou a síntese destas proteínas (ver Tabela 1) (DINARELLO,
247
1996).
248
Estudos descrevem que, dependendo do indutor, dentro de quinze minutos
249
ocorre um aumento dos níveis de RNA mensageiro da citocina IL-1β, que vão
250
diminuindo após o período de quatro horas (DINARELLO, 1996), isso, devido à
251
síntese de um repressor do processo de transcrição. Utilizando IL-1 como
252
estimulante de sua própria expressão genética, foi observado que os níveis do
253
mRNA de IL-1β foram mantidos até mais que vinte quatro horas (WEBB, et al. 1998).
254
Nas PBMC’s (células mononucleadas de sangue periférico humano), o ácido
255
retinóico atua como indutor na expressão do gene de IL-1β, embora precursores
256
primários transcritos não estejam aptos a sintetizar mRNA maduro, assim
257
necessitando
258
aparentemente intrínseca para processar o mRNA precursor (DINARELLO, 1996).
259
260
261
Tabela 1. Indutores não Procariotos para Síntese de IL-1.
de
um
processo
de
ativação
Fatores e substâncias
Fatores de estresse
que
impossibilite
inibição
Descrição
Hiperosmolaridade; Hipóxia / hiperóxia *;
Isquemia-rerpusão; Ultravioleta B; Lasers;
Radiação gama* Lesões térmicas.
Substâncias
neuroativos
Substância P; isoproternol; Metanfetamina;
Ácido Kainic (convulsivante) *; fenitoína *; Melatonina.
Substâncias
inflamatórias
C5a *; C5b-9 *; fator H *; ácido retinóico *; Cristais de urato;
Cristais de pirofosfato de CA; Polinucleosideos;
Produtos finais glicosilados avançado;
Ftalato; dioxinas; silicone/amianto;
Proteína C reativa; α 1-antitripsina;
Antígeno de tabaco e Anfotericina B
Célula matriz
Fibronectina e colágeno
Fatores de
coagulação
a
Produtos de degradação da fibrina; Plasmina e trombina
Lipídeos
Ácido 9-hydroxyoctadecadienoico; Lipoproteína de baixa densidade
oxidada; Fator ativador de plaquetas.
Citocinas
IL-l; TNF; IL-2; IL-3; IL-12, GM-CSF; M-CSF;
Fator de células-tronco e PDGF.
262
263
264
Fonte: Dinarello, C. A. Biologic Basis for Interleukin-l in Disease. Washington, USA. The Journal of The
265
gene, mas nãos as proteínas de IL-1.” (DINARELLO, 1996).
American Society of Hematology: BLOOD. Vol 87, n° 6, 1996. “Os dados acima são oriundos de células animais
humanos e não humanos. Assim, alguns indutores são específicos de cada grupo e espécies. *Expressam o
266
Além disso, estudos relatam sua contribuição em lesões articulares através de PGE2
267
e de síntese de colagenase em fibroblastos sinoviais e condrócitos (AREND;
268
DAYER, 1990).
269
RECEPTORES DE IL-1 (IL-1R): IL-1R1 E IL-1R2
270
A IL-1 ao se ligar ao receptor IL-1R, transduz sinal por meio da transdução,
271
porém, a IL-1 não transduz o sinal quando associado ao receptor IL-1R2, age como
272
dissipador para IL-1β, sendo assim denominado receptor “Chamariz”. No momento
273
em que a citocina IL-1 se associa ao IL-1R1, forma-se um complexo facilitando a
274
ligação da proteína acessória (IL-1R-AcP), e este complexo aumentando assim a
275
afinidade da ligação. Porções solúveis ou extracelulares do IL-1R1 (IL-1sR1) e IL-
276
1R2 (IL-1sR2) atua como tampão de ligação em IL-1α, IL-1β e IL-1Ra (DINARELLO,
277
1996).
278
ANTAGONISTA DO RECEPTOR (IL-1Ra)
279
Como visto, a IL-1 apresenta diversos efeitos sobre as células do sistema
280
imune, bem como proliferação e ativação de leucócitos (DINARELLO, 1996),
281
podendo também mediar ações destrutivas nos tecidos em casos de doenças auto-
282
imunes ou inflamatórias crônicas, incluindo diabetes e diretamente ou indiretamente,
283
estimulando toxidez aos linfócitos B nas ilhotas de Langerhans (AREND et al. 1990).
284
No entanto, Dinarello (1996) descreve um agente que reduz a produção e / ou
285
a atividade da IL-1, mais precisamente a IL-1β, como se naturalmente o organismo
286
proporcionasse “obstáculos” específicos com o intuito de reduzir a resposta da IL-1
287
durante a doença. Incluindo o controle da expressão do gene responsável pela
288
síntese e secreção. Estes agentes são receptores de superfície da membrana
289
celular, receptores solúveis, e um antagonista do receptor – terceiro membro da
290
família da interleucina-1 (DINARELLO, 1996).
291
O antagonista do receptor (IL-1Ra), é um importante agente do tipo hormônio
292
de 17 kD exibindo uma relevante homologia a IL-1, atuando em dois distintos
293
receptores de membrana celular. O tipo I (IL-1R1) se encontra na maioria das
294
células, enquanto o receptor tipo II (IL-1R2) está associado aos neutrófilos, linfócitos
295
B, monócitos e células da medula óssea. Nos receptores IL-1R1, o antagonista IL-
296
1Ra se apresenta semelhante quanto à afinidade de IL-1, entretanto, não possuindo
297
funções agonistas. O IL-1Ra se associa aos receptores de IL-1 impedido suas
298
respostas biológicas e fisológicas (DINARELLO, 1996; BALAKRISHNAN, 1998).
299
IL-18
300
Assim como a IL-1β, a IL-18 é originada a partir da clivagem de seu precursor
301
biologicamente inativo pela caspase-1. O seu receptor, a IL-18R, este é composto
302
por duas cadeias, a cadeia α, elemento de ligação ao ligante, e a cadeia β, elemento
303
de sinalização, ambas as estruturas pertencem ao grupo do membro IL-1R, da
304
família IL-1(NAKANISHI et al. 2003).
305
A IL-1 e lL-18 partilham entre si uma mesma via de transdução do sinal,
306
embora apresentem ações biológicas distintas. A IL-1 atua principalmente no
307
sistema imune inata, quanto a IL-18 assume funções em ambos os sistemas, inata e
308
adquirida. Esta citocina não só tem funções em NK, macrófagos, células dendriticas,
309
basófilos e mastócitos, mas em linfócitos T e B. Apresenta também amplas funções
310
biológicas não notadas em outras citocinas (NAKANISHI et al., 2003). A IL-18 é a
311
citocina responsável pela produção do INF-y, sendo o macrófago e células
312
dendríticas as principais fontes de sua forma ativa, embora esteja expresso em
313
células epiteliais em todo o organismo (DINARELLO, 2006).
314
Além de sua intrínseca participação na produção de INF-y, a IL-18
315
compartilha características também observadas em outras citocinas de atividade
316
pró-inflamatórias, como a síntese de óxido nítrico e quimiocinas, aumento das
317
moléculas de adesão e indução do ligante Fas, esta última sendo propriedade única
318
da IL-18 (DINARELLO, 2006).
319
A IL-18 não se apresenta como um indutor de febre (embora seja membro da
320
família IL-1), característica esta da IL-1, TNF-α e IL-6, não induz ciclooxigenase-2 e,
321
conseqüentemente, não produz prostaglandina E2 (DINARELLO et al. 2004). Além
322
disso, ela ativa respostas Th1 e também induz a resposta Th2, refletindo uma ampla
323
atividade fisiopatológica em diversas respostas imunes e doenças. A IL-18 se
324
encontra intrinsecamente envolvida no organismo hospedeiro que depende de Th1
325
contra patógenos, como Listeria monocytogenes (bactéria gram-positiva facultativa
326
intracelular do protozoário Leishmania major, responsável pela listeriose invasiva e
327
não-invasiva) e a Cryptoccocus neoformans, fungo intracelular causador da
328
criptococose (NAKANISHI et al. 2003) também desempenha papéis importantes na
329
indução e / ou ativação de doenças auto-imunes ou doenças inflamatórias, incluindo
330
a esclerose múltipla e doença inflamatória do intestino (NAKANISHI et al. 2003). A
331
maioria dos estudos sobre citocinas pró-inflamatórias incidiram-se a respeito da IL-
332
18 em doenças mediadas por Th1 onde INF-y desempenha um protuberante papel.
333
Dinarello (2006) em uma de suas investigações descreve que o bloqueio da
334
IL-18 resulta uma queda na severidade da doença onde o INF-y não participa de
335
forma significativa observado em modelos de camundongos deficientes de INF-y. O
336
decréscimo de IL-18 na síntese de cartilagem em modelos de artrite é independente
337
de INF-y, a prevenção de metástase de melanoma é dependente de IL-18, mas não
338
de INF-y. Resultados semelhantes foram observados para lesão de reperfusão
339
isquêmica cardíaca, hepática e renal.
340
No receptor de IL-18, IL-18R, encontram-se duas cadeias denominadas
341
cadeia α (IL-18Rα) e β (IL-18Rβ) membros da família de receptores de IL-1. As
342
regiões de adesão da IL-18 com a cadeia α no seu receptor, o IL-18R, se
343
assemelham ao receptor tipo I de IL-1. Há dois locais de ligação tipo IL-18Rα e um
344
terceiro, que se liga ao IL-18Rβ, denominado também de “cadeia de transdução de
345
sinal”. Cadeias intracelulares dos receptores possuem os domínios Toll, os quais
346
são necessários para a iniciação da transdução de sinal (NAKANISHI et al. 2003).
347
IL-33
348
Recentemente, foi descoberto outro membro da família IL-1, a IL-33, em
349
contrates com demais membros, não é expressa por células hematopoiéticas, porém
350
expressa abundantemente em muitos tecidos (SCHMITZ et al. 2005). Foi definida
351
como uma proeminente proteína nuclear em vênulas endoteliais (SCHMITZ, et al.
352
2005) e sua descrição baseou-se na sua atividade biológica em induzir a expressão
353
genética de citocinas associadas a TH2, eosinofilia e alterações patológicas no trato
354
digestório e pulmão (SCHMITZ et al. 2005).
355
Não há descrições de caspase-1 responsável em gerar IL-33 em sua forma
356
curta, mas autores confirmam a função de clivagem inativadora de duas enzimas, a
357
caspase-3 e caspase-7, possivelmente um mecanismo limitador dos efeitos
358
inflamatórios de IL-33, durante o processo de apoptose (LUTHI et al. 2009).
359
Vários estudos relatam que sua forma madura é devido ao processamento
360
da calpaina, embora o local da clivagem e nem como sua liberação pela célula ainda
361
não tenham sido descritos (SCHMITZ et al. 2005).
362
CONCLUSÃO
363
Neste presente estudo pode-se observar as diferentes e peculiares atividades
364
e síntese dos membros da família IL-1. Observações feitas ao longo das décadas
365
nos comprovam que as atividades e propriedades fisiológicas vêm sendo elucidadas
366
a cada estudo. As enzimas calpaina e caspase-1 são responsável em clivar próIL-
367
1α, liberando assim a forma madura e ativa, a IL-1α, no estudo de Gross et
368
al.(2012), pode-se também observar a secreção simultânea de IL-1α e IL-1β in vitro
369
e in vivo induzido por ativadores de inflamassomas distintos, sendo que ambas as
370
citocinas foram liberadas ativamente pela protease caspase-1. Os receptores IL-1R
371
são membro da família IL-1, havendo dois tipos de IL-1R, receptor tipo 1 e tipo 2,
372
receptores tipo 1 se ligam tanto a IL-1α e IL-1β induzindo sinal, sendo dependente
373
da proteína acessória do receptor (AcP), em contraste ao receptor tipo 2, as IL-1α e
374
IL-1β, se ligam ao receptor, mas não é tranduz sinal algum, isso devido a AcP do
375
receptor não se ligar de forma conformacional às citocinas, assim servido de
376
gastador de interleucinas, principalmente de IL-1β. O receptor antagonista se liga
377
tanto ao IL-1R1 (tipo 1) e IL-1R2 (tipo 2), inibindo as atividades fisiológicas e
378
biológicas das IL-1, como forma de regular a concentração das mesmas, uma vez
379
que interleucinas podem induzir a auto-inflamação ao organismo com a artrite
380
reumatóide e outros. A IL-1α um importante estimulador de diferenciação de células
381
T reguladoras, esta são responsáveis em impedir ação de células T de reconhecer
382
antígenos inatos como resíduos metabólicos do organismo ou da microbiota normal,
383
além de inibir a senescência de células endoteliais. Quanto
384
inflamatórios, microrganismo em particular as bactérias gram-negativas (LPS)
385
induzem a síntese de IL-1, como a fibronectina e colágeno (Célula matriz), e fator
386
ativador de plaquetas (Lipídeos). A interleucin-18, clivada pela enzima caspase-1, é
aos
processos
387
a responsável pela produção de INFF-y e seu receptor é composto por duas cadeias
388
alfa, que se ligam ao ligante e uma cadeia auxilia, a cadeia beta, responsável pela
389
sinalização. Não há clareza no papel das diferentes caspases na clivagem da IL-33
390
e sua inibição. Além disso, vários estudos relatam que sua forma madura é devido
391
ao processamento da calpaina, embora o local da clivagem e sua liberação pela
392
célula ainda não tenham sido descritos. Estes estudos nos mostraram a importância
393
de se investigar cada vez mais as propriedades biológicas de alguns membros como
394
a IL-33. Em contraste ha uma grande diversidade em especificidade de trabalhos
395
publicados contemplando a citocina IL-1β.
396
397
398
399
400
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