Curso - Psicologia Disciplina: Psicofarmacologia

Curso - Psicologia
Disciplina: Psicofarmacologia
Resumo Aula 3- Bases Psicológicas e Neurais da Psicofarmacologia
Neurônios: estrutura básica
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Soma: contém o núcleo que garante os processos vitais da célula. Sua forma apresenta
variações dependendo do tipo de neurônio;
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Dendritos: são muito parecidos com “árvores”, funcionam como receptores
importantes dessas mensagens, que passam de neurônio para neurônio transmitidas
através da sinapse;
•
Sinapse ocorre entre o botão terminal da célula transmissora e a porção da membrana
somática ou dendrítica da célula receptora
•
Axônio: tubo longo, frequentemente coberto por uma bainha de mielina, que
transporta as informações do corpo celular para os botões terminais; A mensagem
básica que ele transporta é denominada potencial de ação
•
Potencial de ação: Evento elétrico/químico que se inicia na região do axônio próxima
ao corpo celular e desloca-se em direção aos botões terminais.
•
Potencial de Ação (PA) é propagado, desde o corpo celular, por todo o axônio até os
botões terminais, informando-os que devem liberar algum neurotransmissor
•
PA envolve uma série de alterações na membrana do axônio, as quais resultam na
movimentação de várias moléculas químicas entre o interior do axônio e o fluido que o
circunda. Essas trocas químicas produzem correntes elétricas
•
Potencial de membrana: a carga elétrica através de uma membrana celular; a
diferença de potencial elétrico entre o interior e o exterior da célula;
•
Potencial de repouso: o potencial da membrana de um neurônio que não está sendo
alterado por potenciais pós-sinápticos excitatórios ou inibitórios; Ex: axônio gigante de
lula (-70mV).
•
Despolarização: o potencial, de membrana de uma célula
relação ao seu potencial de repouso normal.
•
Hiperpolarização: o potencial de membrana de uma célula sofre diminuição em
relação ao seu potencial de repouso normal;
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Potencial de ação: um impulso elétrico breve que fornece a base para a condução da
informação ao longo de um axônio;
•
Limiar de excitação: o valor do potencial de membrana que deve ser atingido para que
um potencial de ação seja disparado;
segue (na direção 0) em
•
Como o potencial de ação causa a liberação do neurotransmissor de uma vesícula
sináptica?
Sítio de Ação das Drogas
Drogas que afetam a transmissão sináptica:
Bloqueiam/inibem os efeitos pós-sinápticos = antagonistas
Facilitam os efeitos pós-sinápticos = agonistas
Efeito sobre a produção de neurotransmissores
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Síntese de neurotransmissores é feita a partir de seus precursores;
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A síntese é controlada por enzimas;
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Ex: Droga que inativa essa enzima
evitará que o neurotransmissor seja produzido
assim, essa droga funciona como antagonista
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Neurotransmissores são armazenados em vesículas sinápticas;
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Moléculas transportadoras= Situadas na membrana da vesícula sináptica
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Algumas moléc. transportadoras - Bloqueadas por fármacos - Vesícula sináptica
vazia (nenhum conteúdo liberado - Fármaco funciona como antagonista
•
Algumas drogas agem como antagonista ao evitar a liberação do neurotransmissor
do botão terminal - Inativam proteínas que fazem as vesículas sinápticas se fundirem
com a membrana pré-sináptica liberando o neurotransmissor
•
Outras drogas têm efeito oposto (agonista)- Ligam essas proteínas e ativam
diretamente a liberação do neurotransmissor
Fármaco se liga ao receptor
Agonista – Direto e Indireto
Antagonista – Direto e Indireto
Agonista Direto - Acopla-se ao sítio de ação ao qual o neurotrasmissor se liga - Provoca
abertura de canais iônicos
Antagonista Direto - Evita a abertura dos canais iônicos
Antagonista Indireto - Receptores com vários sítios de ligação - Onde diferentes ligantes se
acoplam - Ligação de uma molec. com algum desses locais alternativos (ligação nãocompetitiva - Evita a abertura dos canais iônicos
Agonista Indireto - Droga se liga a um sítio alternativo - Onde diferentes ligantes se acoplam
- Facilita a abertura de canais iônicos
Neurotransmissores e Neuromoduladores
Neurotransmissores
Excitatório
glutamato
Inibitório
GABA
Efeitos sobre a membrana sináptica
Outros neurotransmissores
Têm efeitos modulatórios que efeitos sobre a transmissão
sináptica (informações)
Liberação de outros neurotransmissores
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Ex: secreção de acetilcolina ativa o córtex cerebral e facilita a aprendizagem;
Informação aprendida e memorizada é transmitida por neurônios que secretam Glu
e GABA
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Ex: serotonina suprime certos comportamentos e reduz a probabilidade do animal
agir impulsivamente;
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Como determinados fármacos podem afetar seletivamente neurônios que secretam
determinadas substâncias transmissoras? Nem todos os tipos de neurônios são
afetados por todos os tipos de fármacos!
Acetilcolina
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Principal neurotransmissor secretado por axônios eferentes do SNC;
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Todo movimento muscular é realizado devido à liberação de acetilcolina;
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Sinapses do tipo: colinérgicas;
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Encontradas fora do SNC (SNA e órgãos-alvo das fibras parassimpáticas e botões
terminais de neurônios espalhados pelo cérebro);
Efeitos facilitadores da acetilcolina:
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Participam do sono REM;
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Facilitação da aprendizagem;
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Alguns tipos de memórias.
As drogas que inativam ou inibem a AChE (enzima acetilcolinestarase):
•
Ex: Distúrbio hereditário denominado miastenia gravis (ataque do sistema
imunológico do indivíduo contra receptores de Ach nos músculos esqueléticos, assim
Indivíduo torna-se cada vez mais fraco (< responsivo a ACh)
•
Se for administrado um inibidor da AChE (neostigmina) - Indivíduo ganha força Porque Ach tem efeito prolongado sobre os receptores - Neostigmina não afeta SNC
porque não atravessa a barreira hematoencefálica
Dois tipos de receptores para ACh:
1) Ionotrópico
Estimulado pela nicotina (receptores nicotínicos)
devem contrair rapidamente(por isso contém esse tipo de receptor)
Fibras musculares
2) Metabotrópico
Estimulado pela muscarina (receptores muscarínicos) Controlam
os canais iônicos de segundos mensageiros (ações mais lentas e mais prolongadas)
Drogas diferentes bloqueiam os receptores de acetilcolina:
Curare - Bloqueiam os receptores nicotínicos e Causa paralisia (extraída de espécies de
plantas e colocada nas pontas das flechas
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Hoje são utilizadas drogas semelhantes ao curare (=mesmo princípio ativo) =
músculo relaxa durante a cirurgia;
Áreas de Broadman
Monoaminas
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Epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina -Pertencem a subclasse das
catecolaminas com exceção da serotonina
Os neurônios monoaminérgicos modulam a função de várias regiões do cérebro
aumentam ou diminuem as atividades de determinadas funções do indivíduo;
Monoaminas-Dopamina (DA)
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Produz potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios
Relacionada movimento, atenção, aprendizagem e os efeitos reforçadores de drogas
que as pessoas tendem a fazer uso abusivo;
A degeneração dos neurônios dopaminérgicos que conecta substância negra com o
núcleo caudado (áreas do mesencéfalo) leva a Doença de Parkinson
Doença de Parkinson
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Distúrbio de movimentos característicos por temores, rigidez dos membros, pouco
equilíbrio e dificuldade de iniciar os movimentos;
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Indicada L-DOPA (precursor da dopamina) pode atravessar a barreira
hematoencefálica que atinge o cérebro captada por neurônios dopaminérgicos
convertida em dopamina
Reserpina
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Evita o armazenamento de monoaminas em vesículas sinápticas;
Vesícula sináptica vazia – sem neurotransmissores funciona como antagonista de
monoamina
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Obtida da raiz de um arbusto no tratamento de picadas de cobras e parece ter efeito
calmante
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Utilizada para hipertensão! Hoje substituída por drogas com efeitos colaterais
Dopamina possui cinco tipos diferentes de receptores:
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Todos metabotrópicos - mais comuns D1e D2
D1 = exclusivamente pós-sináptico - estimulação – aumenta a produção do
2ºmensageiro
D2 pré e pós-sináptico - estimulação – diminui a produção do 2º mensageiro como
em D3 e D4
Várias drogas inibem a recaptação de dopamina;
Agonistas dopaminérgicos = Mais conhecidos: anfetamina, cocaína e metilfenidato
Efeitos da Anfetamina são diversos: Inibe a recaptação de dopamina; Liberação de
norepinefrina e dopamina
Cocaína: Bloqueia os canais de sódio dependentes de voltagem; Usada como
anestésico local em colírios (cirurgias oculares);
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Metilfenidato (ritalina)- Trata de crianças com déficit de atenção
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Áreas de Broadman=áreas de ativação por técnicas de neuroimagem funcional
Catecolaminas
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Monoamina oxidase (MAO) - Encontrada nos botões terminais monoaminérgicos,
onde destrói quantidades excessivas do neurotransmissor
Ex: Deprenil (fármaco usado para o tratamento de Doenças de Parkinson) - destrói
um tipo MAO-B -encontrada em botões terminais dopaminérgicos
Dopamina tem sido considerada como neurotransmissor associado Esquizofrenia
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Drogas:
1)Clorpromazina
bloqueia receptores dopaminérgicos D2;
2) Clozapina
exerce efeitos terapêuticos bloqueando os receptores D4;
Monoaminas-Norepinefrina
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Encontrada no SNA (Sistema Nervoso Autônomo):
- Norepinefrina= noradrenalina
- Epinefrina= adrenalina - Hormônio produzido pela medula da glândula adrenal
situada (acima dos rins);
Tem como principal efeito da sua ativação na vigilância – atenção aos movimentos
do ambiente;
Vários tipos de receptores noradrenérgicos - denominados adrenérgicos – são
sensíveis à Adrenalina e Noradrenalina
Receptores: Receptores α1, α2, β1 e β2 - Todos metabotrópicos acoplados à proteína
G
Cérebro:
Receptor α1 - Despolarização lenta
Receptor α2 - Hiperpolarização lenta
Receptores β - aumentam resposta dos neurônios pós-sinápticos excitatórios Aumento na vigilância do animal -Habilidade em detectar a ocorrência de estímulos
importantes
Área de Broadman
Serotonina (5-HT)
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5-HT- 5-hidroxitriptofano
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Papel na regulação do humor; controle alimentar, sono, vigília, regulação da dor;
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Nove tipos de receptores de serotonina > metabotrópico
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Drogas que inibem a recaptação de serotonina têm ocupado lugar importante no
tratamento de doenças mentais;
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Fluoxetina (prozac) - tratamento de depressão e ansiedade, distúrbio compulsivo;
Área de Broadman
Aminoácidos
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Alguns neurônios secretam aa simples como neurotransmissores;
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Pelos menos 8 aa: 3 deles são os mais importantes - Glutamato (Glu), ácido gamaaminobutírico (GABA) e a glicina
Aminoácidos- Glutamato
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Principal neurotransmissor excitatório no SNC;
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Quatro tipos de receptores
NMDA=N-metil D-Aspartato
AMPA=alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4-isoxazolpropiónico
GABA: ácido amino butírico
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Possui dois receptores:
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GABAA= ionotrópico controla canais de Cl-
•
GABAB= metabotrópico controla canais de K+
Receptores GABAA: 5 tipos de receptores
1)Sítio de ligação:
-
Muscinol (droga que funciona como agonista direto);
-
Biculina ( droga que bloqueia esse sítio de ação – antagonista direto);
2) Sítio de ligação:
-
Benzodiazepínicos = diazepan, clordiazepóxido (Librium), álcool;
3) Sítio de ligação:
-
Liga-se aos barbitúricos;
4) Sítio de ligação:
Liga-se a esteróides (anestesia geral);
-
Vários hormônios (relacionados à Progesterona) - Principal hormônio da gravidez Age no sítio receptor GABAA - Sedação
5) Sítio de ligação:
-
Liga-se à picrotoxina (veneno de arbusto)
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Receptor GABAB - Receptores metabotrópico acoplado à proteína G
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Ex: Baclofen – funciona como relaxante muscular
Aminoácidos- Glicina
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Neurotransmissor na medula espinhal e região inferior do cérebro;
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Receptor ionotrópico
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Recentemente descobriu-se terminais no cérebro com Glicina e GABA
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Vantagem: produção rápida de um P.A pós-sináptico a longo prazo:
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Glicina: estimula receptores ionotrópicos rápidos
•
GABA: estimula receptores metabotrópicos lentos
controla canal de Cl-;
Peptídeos
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Consistem de dois ou mais aa;
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Uma vez liberados, são inativados por enzimas - Sem mecanismo para recaptação e
reciclagem dos peptídeos
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Família mais importante: opióides endógenos
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Ligantes naturais dos receptores opióides : encefalinas
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Mínimo 3 tipos de receptores: Δ (delta); κ (kapa); μ (mu) -Quando ativados
produzem analgesia, fuga. Reforçamento (recompensa)
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Opiáceos sintéticos: heroína(diidromorfina) e Percodam (levorfanol): funcionam
como analgésicos
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Receptor de opiáceo (naxolona)
reverte intoxicação de usuários de drogas;
Lipídeos
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Substâncias derivadas de lipídeos;
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Duas delas são ligantes naturais - Receptores responsáveis pelo efeito da maconha
•
THC
tetraidrocanabinol (princípio ativo da maconha) - Estimula receptores
canabinóides - dois tipos: CB1 e CB2
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Produz analgesia, sedação, fome, náusea causada por drogas para tratar o câncer
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Interfere na concentração da memória; altera percepção visual, auditiva, temporal
•
Anandamida (ligante natural) - possui Receptor de THC
•
Anandamida : Interfere no funcionamento do receptor 5-HT3 envolvido com vômito
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THC: droga antiemética (quimioterapia)
Nucleosídeos
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Ex: adenosina THC
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Adenosina atua como neuromodulador
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Três tipos receptores : Receptor de adenosina acoplado à proteína G - Abre os canais
de Ca+2 - Efeito inibitório
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Receptores de adenosina: Suprimem a atividade neural: Efeito inibitório sobre o
comportamento (Sono)
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Cafeína: Bloqueia receptores de adenosina - Efeito excitatório
•
Uso prolongado de cafeína: dor de cabeça, náusea, dificuldade de concentração
Gases Solúveis
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Neurônios utilizam óxido nítrico (NO) e monóxido de carbono em sinapses;
•
NO - mensageiro em muitas regiões do corpo
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Controle da musculatura do intestino;
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Dilata vasos sanguíneos;
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Estimula vasos que produzem ereção peniana;
•
Papel na aprendizagem;
•
Degeneração cerebral = Doença de Huntington;
Interações Fármaco-receptor e Farmacodinâmica
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Farmacodinâmica: ações dos fármacos no organismo e as influências das suas
concentrações nas respostas;
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A maioria dos fármacos exerce seus efeitos desejados e indesejados através dos
seus receptores;
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O complexo fármaco receptor inicia alterações na atividade bioquímica e/ou
molecular da célula por meio de um processo
Transdução do sinal
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Fármacos atuam como sinais e seus receptores como detectores de sinais;
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O termo ligante = mol. de ocorrência natural ou um fármaco;
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Segundas mensageiras= moléculas efetoras, fazem parte da cascata de eventos para
uma resposta celular;
Complexo Fármaco-Receptor (FR)
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Células possuem diferentes tipos de receptores;
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Cada receptor é específico para um ligante em particular;
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Ex: coração possui receptores para (epinefrina e norepinefrina);
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A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos FármacoReceptor(FR);
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Nem todos os fármacos exercem seus efeitos através de uma receptor; Ex: antiácidos
Estados Receptores
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Antes se pensava..
•
Um ligante modificava o receptor de um estado inativo (R)
para um ativo (R+)
•
Informações mais recentes sugerem que os receptores existem em dois estados:
•
Alguns fármacos podem causar deslocamentos similares no equilíbrio de R e R+
(Agonistas se ligam ao R+ e deslocam para R+);
Principais Famílias de Receptores
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Receptor: qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz uma
resposta mensurável;
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Assim enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem ser receptores
farmacológicos;
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Fonte mais rica e explorada: proteínas envolvidas com as transdução de sinais;
•
Quatro famílias:
1) Canais iônicos disparados por ligantes;
2) Receptores acoplados à proteína G;
3) Receptores ligados à enzima;
4) Receptores intracelulares;
1) Canais iônicos transmembranas disparados por ligantes
•
Regulam o fluxo de íons através das membranas celulares;
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A resposta a esses receptores é muito rápida;
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Ex: estimulação de um receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo de
sódio, gera um P.A e contrai o músculo;
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Ex: As benzodiazepinas aumentam a estimulação do receptor (GABA) pelo GABA
resultando no aumento do influxo de cloreto e hiperpolarização da célula
2 ) Receptores Transmembranas acoplados à proteína G
•
Constituídos de um domínio extracelular onde se acopla o ligante;
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Intracelular esses receptores são ligados à proteína G;
•
Segundos mensageiros: Amplificação dos sinais oriundos de receptores acoplados à
proteína G;
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Ativação das proteínas G é responsável pela ação da maioria dos agentes
terapêuticos
3) Receptores Ligados a Enzimas
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Proteína que atravessa a membrana uma vez e pode formar vários dímeros ou
complexos de subunidades;
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Tem atividade enzimática dentro da célula;
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A união do ligante ao domínio extracelular pode ativar ou inativar essa enzima;
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Resposta pode durar minutos até horas;
4) Receptores Intracelulares
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Difere das outras três porque os receptores são intracelulares;
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Ligante tem que se difundir para o interior da célula;
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Ligante precisa ser lipossolúvel;
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Ativam os fatores de transcrição (alvos primários);
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Outros alvos dos ligantes são as proteínas estruturais (enzimas);
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Ex: tubulina é alvo de antineoplásicos (paclitaxel)-dificultando a motilidade dos
neutrófilos e assim diminuindo as inflamações;
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Ribossomo bacteriano é alvo de antibióticos;
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