valeria brega alvares taborda terapia fotodinâmica com metil
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UNIVERSIDADE SAGRADO CORAÇÃO VALERIA BREGA ALVARES TABORDA TERAPIA FOTODINÂMICA COM METIL AMINO- LEVULINATO NO TRATAMENTO DE 84 PACIENTES COM CARCINOMA BASOCELULAR BAURU 2013 VALERIA BREGA ALVARES TABORDA TERAPIA FOTODINÂMICA COM METIL AMINO- LEVULINATO NO TRATAMENTO DE 84 PACIENTES COM CARCINOMA BASOCELULAR Tese apresentada a Pró-reitoria de Pesquisa e Pós-graduação da Universidade Sagrado Coração como parte dos requisitos para obtenção do título de Doutor em Biologia Oral, área de concentração: Biologia Oral, sob orientação do Prof. Dr. Marcos da Cunha Lopes Virmond BAURU 2013 VALERIA BREGA ALVARES TABORDA TERAPIA FOTODINÂMICA COM METIL AMINO- LEVULINATO NO TRATAMENTO DE 84 PACIENTES COM CARCINOMA BASOCELULAR Tese apresentada a Pró-reitoria de Pesquisa e Pós-graduação da Universidade Sagrado Coração como parte dos requisitos para obtenção do título de Doutor em Biologia Oral, área de concentração: Biologia Oral, sob orientação do Prof. Dr. Marcos da Cunha Lopes Virmond. Banca examinadora: __________________________________ Prof. Dr. Marcos da Cunha Lopes Virmond Universidade Sagrado Coração - USC _______________________________ Profa. Dra. Angela Mitie Otta Kinochita Universidade Sagrado Coração - USC ____________________________ Profa. Dra. Stela Daré de Almeida Universidade Sagrado Coração - USC __________________________ Prof. Dr. José Antônio Garbino Instituto “Lauro de Souza Lima” - ILSL _______________________________ Profa. Dra. Luciana Patrícia F. Abbade Universidade Estadual Paulista - UNESP Bauru, 16 de dezembro de 2013. Dedicatória Este trabalho é dedicado, in memoriam, ao Prof. Dr. Diltor Vladimir Araújo Opromolla, mestre inesquecível, cuja sabedoria, amizade e profissionalismo influenciaram profundamente a vida de todos os que tiveram o privilégio de desfrutar de seu convívio... AGRADECIMENTOS E m p r i me i r o l u g a r , a g r a d e ç o a o m e u ma r i d o P a u l o , p e l o g r a n d i o s o s u p o r t e e p o r t a n t o c a r i n h o , a p o i o e c o mp r e e n s ã o p e l a s l o n g a s h o r a s e d i a s , i n c l u s i v e d o mi n g o s e f e r i a d o s , e m q u e f i c a mo s a f a s t a d o s d u r a n t e a e l a b o r a ç ã o d e s t e t r a b a l h o . E aos meus fi l hos que co mparti l hara m mi nha dedi cação nesse p e r í o d o . V o c ê s s e m p r e f o r a m e s e r ã o mo t i v o d e a l e g r i a e m t o d o s o s mi n u t o s d a mi n h a v i d a ! Aos queridos pais, Joel e Valdette, pelo apoio e suporte i r r e s t r i t o d u r a n t e t o d o s o s mo m e n t o s d a mi n h a v i d a a c a d ê mi c a e e m ma i s e s t a e t a p a d a mi n h a jo r n a d a p r o f i s s i o n a l . V o c ê s d e mo n s t r a m e s t a r s e m p r e d i s p o n í v e i s e e n g r a n d e c e m t u d o c o m s u a ma r a v i l h o s a p r e s e n ç a ! A mi n h a a v ó c e n t e n á r i a , C a r l o t a , d e mo n s t r a r q u e a v i d a me r e c e ser vi vi da co m e xpl endor. Le mbro- me da s enhora, di zendo que o “ e s t u d o d e v e s e mp r e v i r e m p r i m e i r o l u g a r ” , d e s d e mi n h a i n f â n c i a f a l a n d o d a i mp o r t â n c i a d a e d u c a ç ã o e n q u a n t o me l evava para a escol a, apanhando fl ores nas cal çadas. Seu e x e m p l o m a r a v i l h o s o d e v i d a n o s i l u mi n a e c o n t a g i a a t o d o s ! A s mi n h a s i r mã s e s o b r i n h a s p o r c o mp a r t i l h a r e m c o mi g o a v i s ã o d e q u e a f a mí l i a e s t á a c i ma d e t u d o n a T e r r a e d e q u e D e u s é o nosso grande al i ado e fonte de real i zação espi ri tual . Vocês estão no meu cora ção! A o s p a c i e n t e s s u b m e t i d o s a o t r a t a me n t o , p e l a c o n f i a n ç a d e mo n s t r a d a . E a t o d o s o s q u e c o n t r i b u í r a m p a r a e s t a p e s q u i s a , e m e s p e c i a l mi n h a i r mã D e n i s e e mi n h a s e c r e t á r i a R a q u e l , q u e m u i t o me a ju d a r a m n o r e c r u t a m e n t o e s e g u i me n t o s d o s pacientes, be m co mo nos c uidados para co m eles. E ao Sérgio pel os cui dados aos pacientes au xi l i ando durantes real i zação das biópsias. Ao meu orientador Dr. Marcos d a Cunha Vir mond por partilhar p a r t e e s s e n c i a l d o s e u v a l i o s o t e mp o e m d i s c u s s õ e s e l u c i d a t i v a s s o b r e e s s e e s t u d o e p e l o i n e s t i má v e l e n v o l v i me n t o n a r e a l i z a ç ã o de todo o trabalho. E m e s p e c i a l a D e u s e v o l t o a p e d i r q u e E l e p e r mi t a q u e e s t e trabal ho possa i nfl uenci ar outros profi ssi onai s e auxi l i ar no t r a t a me n t o d e mu i t o s o u t r o s p a c i e n t e s , d i mi n u i n d o- l h e s o s o f r i me n t o e p r o p o r c i o n a n d o - l h e s a c u r a . . . “Tudo tem o seu tempo determinado, e há tempo para todo o propósito debaixo do céu”. (Ecl 3,1) RESUMO Introdução: A terapia fotodinâmica tópica (PDT) com metil-5-aminolevulinato (MAL), é atualmente a única forma de PDT aprovada no tratamento do carcinoma basocelular (CBC). Estudos clínicos descrevem a eficácia elevada da MAL-PDT no CBC superficial e moderada no CBC nodular e demonstram resultado estético equivalente a cirurgia, criocirurgia e eletrocirurgia. Estudos sugerem que a MALPDT tem taxas de recidiva equivalentes a outras terapias no CBC superficial, porém no CBC nodular a MAL-PDT tem eficácia menor que a cirurgia convencional e micrográfica. Objetivo: Avaliar clínica e cronologicamente o resultado do emprego da técnica de PDT no tratamento de pacientes portadores de CBC. Material e Métodos: O presente estudo prospectivo e observacional envolveu pacientes com diagnóstico clínico e histopatológico de CBC superficial ou nodular fino. Foram recrutados 84 pacientes portadores de 112 lesões de CBC, que foram submetidos a MAL-PDT e acompanhados entre 2007 e 2013. O seguimento variou de 1 a 5 anos. Resultados: Dos 84 pacientes (47 mulheres e 37 homens), com idades entre 31 a 87 anos, 63 eram portadores de lesões únicas de CBC (63/84=75%) e 21 eram portadores de lesões múltiplas de CBC (21/84=25%). Não apresentaram boa resposta a MAL-PDT 11 pacientes (11/84: 13,09%), cujas recidivas somaram 9,82% (11/112) das lesões de CBC. Discussão: O índice de cura das lesões de CBC foi de 90,18% (101/112) após 2 sessões (57/84; 67,86%) ou 3 sessões (27/84; 32,14%) de MAL-PDT, similar aos resultados da literatura (86-93%). Entre os 11 pacientes com recidiva houve 9,52% (6/63) entre portadores de lesões únicas de CBC e 23,8% (5/21) entre portadores de lesões múltiplas, sugerindo que portadores de lesões múltiplas de CBC são mais propensos às recidivas após MAL-PDT. A dor foi o efeito adverso mais comum (84/84;100%). Conclusão: Apesar a dor ainda representar um desafio, a MAL-PDT permanece como opção terapêutica válida no manejo do CBC pela resposta clínica favorável, com bons resultados estéticos e elevados índices de cura. Palavras-chave: Fotoquimioterapia. Carcinoma Basocelular. Terapia Fotodinâmica. ABSTRACT Introduction: Topical photodynamic therapy (PDT) using methyl 5-aminolevulinate (MAL), also known as MAL-PDT, is currently the only licensed form of PDT for the treatment of basal cell carcinoma (BCC). Long-term follow-up studies are also now available, indicating that MAL-PDT has recurrence rates equivalent to other standard therapies in superficial BCC, such as surgery, cryosurgery and electrosurgery. Studies suggested otherwise lower sustained efficacy than surgery and Mohs micrographic surgery in nodular BCC. Objective: To evaluate the clinical and cronological results of topical photodynamic therapy in the treatment of BCC patients. Methodology: This work was a prospective and observational study conducted on 84 Brazilian patients with 112 skin lesions clinical and histopathologically diagnosed as either superficial BCC or thin nodular BCC who thereafter undergone PDT treatments between 2007 and 2013. There was a 1 to 5 years follow-up period. Results: The 84 patients (47 females and 37 males) with ages ranging from 31 to 87 years (mean age of 62.7) 63 had BCC single-lesions (63/84; 75%) and 21 had CBC multiple-lesions (21/84; 25%). To this treatment 11 patients (11/84: 13.09%) had relapsed, representing 9.82% (11/112) of the total BCC lesions. Discussion: The clearance rate was 90,18% (101/112 lesions) after 2 sessions (57/84; 67,86%) or 3 sessions (27/84; 32,14%) of MAL-PDT, similarly to the literature results (86-93%). Among the 11 patients with recurrence there was 9,52% (6/63) single-lesion patients and 23,8% (5/21) multiple-lesion patients, suggesting the patients with multiple lesions may be more likely to relapse after MAL-PDT. Pain was the most common adverse effect being claimed by all patients and there was no significant difference found in the literature. Conclusion: Despite its challenging treatment-related pain discomfort, MAL-PDT remains as a well tolerated treatment modality for BCC, with good aesthetic results and high clearance rates. Keywords: Basal Cell Carcinoma. Photodynamic Therapy.Photochemotherapy. LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 Efeito fotodinâmico: os três componentes da reação de fotooxidação. ....................................................................................... 18 Figura 2 Esquema representativo do mecanismo de ação e efeitos da PDT. ...................................................................................................... 19 Figura 3 Comparação de várias classificações de carcinoma basocelular.. 32 Figura 4 Fatores que influenciam no prognóstico do carcinoma basocelular. ...................................................................................................... 39 Figura 5 Força de recomendação e qualidade de evidência das indicações clínicas da terapia fotodinâmica tópica em Dermatologia5 ............ 51 Figura 6 Estrutura química 5-metil aminolevulinato.................................... 57 Figura 7 Classificação etiológica de 184 pacientes portadores de 228 lesões neoplásicas de pele submetidas a MAL-PDT. ............................... 62 Figura 8 Seta: protocolo de tratamento com realização da biópsia de pele, seguida por 2 sessões de MAL-PDT com intervalo de 7-15 dias. Círculo: protocolo de seguimento: 3, 6 e 9 meses e uma vez por ano até completar 5 anos. ............................................................. 63 Figura 9 Descrição dos 84 pacientes portadores de 112 lesões de CBC com resumo dos dados clínicos, localização das lesões e subtipos histológicos.................................................................................... 76 Figura 10 Fotos da paciente RAMM (Caso 66) ............................................. 78 Figura 11 Fotos do paciente DV (Caso 69) durante MAL-PDT. .................... 79 Figura 12 Fotos da paciente JOGM (Caso 31) .............................................. 80 Figura 13 Proteção ocular durante sessão de MAL-PDT. ............................. 81 Figura 14 Fotos da paciente SB - sequência da técnica.................................82 Figura 15 Fotos do paciente LFS (Caso 81)....................................................83 Figura 16 Fotos do paciente MLOS (Caso 80)................................................84 Figura 17 Fotos do paciente MDB (Caso 70)..................................................85 Figura 18 Fotos do paciente GF (Caso 41).....................................................86 Figura 19 Fotos do paciente JXN (Caso 36)....................................................87 Figura 20 Fotos do paciente APF (Caso 16)...................................................88 Figura 21 Distribuição da intensidade da dor ao longo dos diferentes momentos de avaliação................................................................. 92 Figura 22 Dor durante a fase de iluminação de cada sessão da MAL-PDT no tratamento do carcinoma basocelular............................................ 92 Figura 23 Gráficos de ocorrência da dor durante a MAL-PDT para cada um dos momentos de avaliação. ......................................................... 93 Figura 24 Distribuição dos graus de ocorrência de prurido ao longo dos diferentes momentos de avaliação. .............................................. 94 Figura 25 Números total de casos avaliados em cada um dos diferentes momentos no período de 5 anos (07/2007 a 07/2013). Legendas: M1=mês 1; M3=mês 3; M6=mês 6; M12=mês 12; A2=ano 2; A3=ano 3; A4=ano 4; A5=ano 5. ................................................... 95 Figura 26 Números total de casos avaliados em cada um dos diferentes momentos (mês 1, mês 3, mês 6, mês 12, ano 2) durante os 2 primeiros anos do estudo. ............................................................. 96 Figura 27 Distribuição do resultado do exame clínico e videodermatoscopia (em % de casos) nos diferentes momentos (mês 1, mês 3, mês 6, mês 12 e ano 2). Em destaque a recidiva começou a surgir após o mês M9.......................................................................................... 97 Figura 28 Distribuição dos 11 pacientes com recidiva de CBC após MAL-PDT entre os pacientes com lesões únicas ou múltiplas....................... 98 Figura 29 Detalhe das recidivas pós MAL-PDT de acordo com a localizaçãoo das lesões de CBC........................................................................ 98 Figura 30 Localização e evolução dos 11 casos de recidiva de CBC após MALPDT. .............................................................................................. 99 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Guias e consensos internacionais de tratamento do carcinoma basocelular com PDT ...........................................................................40 Tabela 2 Estudos de terapia fotodinâmica no tratamento do carcinoma basocelular ...........................................................................................48 Tabela 3 Força (Grau) de recomendação e qualidade (Nível) de evidência .......52 ABREVIATURAS E SIGLAS ALA: ácido 5-aminolevulínico (5-aminolevulinic acid) Anvisa: Agência Nacional de Vigilância Sanitária BAD: Brithish Association of Dermatology Cm: centímetro(s) CBC: carcinoma basocelular CEC: carcinoma espinocelular CEP-USC: Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Sagrado Coração DNA: ácido desoxirribonucleico EMEA: European Medicines Agency FDA: Food and Drug Administration FS: fotossensibilizante IUPAC: International Union of Pure and Applied Chemistry LED: diodos emissores de luz MAL: metil 5-aminolevulinato (ou ALA-éster) PDT: terapia fotodinâmica (do inglês, photodynamic therapy) PVC: inglês polyvinyl chloride, polivinilclorida, policloroeteno (IUPAC), policloreto de polivinila, policloreto de vinil, policloroetano de vinila, (C2H3Cl)x. RCT: randomized controlled trial INCA: Instituto Nacional do Câncer de Pele PTCH: do inglês: the transmembrane receptor protein; receptor proteico transmembrana SNBC: Síndrome do Nevus (Nevo) Basocelular SMO: proteína transmembrana Smoothened SUFU: supressor of fused SUMÁRIO AGRADECIMENTOS.................................................................................................................... RESUMO........................................................................................................................................ ABSTRACT ................................................................................................................................... LISTA DE ILUSTRAÇÕES ........................................................................................................... LISTA DE TABELAS .................................................................................................................... ABREVIATURAS E SIGLAS ........................................................................................................ SUMÁRIO ...................................................................................................................................... 1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................... 17 2 REVISÃO DE LITERATURA .............................................................................................. 21 2.1 CARCINOMA BASOCELULAR ................................................................................................. 21 2.1.1 Definição ...........................................................................................................................................................21 2.1.2 Epidemiologia, incidência e etiopatogenia .....................................................................................23 2.1.2.1 Genética do Carcinoma Basocelular Esporádico........................................................................... 26 2.1.2.2 Genética da Síndrome do Nevus Basocelular (Síndrome Gorlin-Goltz) ................................ 28 2.1.2.3 Detecção (Screening), Prevenção Primária e Quimioprevenção............................................. 28 2.1.3 Diagnóstico e Classificação .....................................................................................................................30 2.1.4 Fatores de risco ................................................................................................................................................. 34 2.1.4.1 Exposição solar ................................................................................................................................... 34 2.1.4.2 Outros Fatores ambientais.............................................................................................................. 35 2.1.4.3 Imunossupressão ............................................................................................................................... 36 2.1.4.4 Histórico Familiar e Pessoal ........................................................................................................... 36 2.1.4.5 Tipo e Cor de Pele .............................................................................................................................. 37 2.1.5 Tratamento.....................................................................................................................................................38 2.2 TERAPIA FOTODINÂMICA ..................................................................................................... 40 2.2.1 Histórico ...........................................................................................................................................................40 2.2.1.1 A origem da PDT ...................................................................................................................................... 41 2.2.1.2 O termo “Fotodinâmica”........................................................................................................................ 42 2.2.1.3 O termo “Fototerapia”............................................................................................................................ 42 2.2.1.4 A Fotoquimioterapia .............................................................................................................................. 43 2.2.2 Definição ...........................................................................................................................................................44 2.2.3 Embasamento ................................................................................................................................................44 2.2.4 Técnica de aplicação ...................................................................................................................................46 2.2.5 Regulamentação ...........................................................................................................................................48 2.2.6 Indicações e contra-indicações .............................................................................................................49 2.2.7 Efeitos adversos............................................................................................................................................49 2.2.8 Medicina baseada em evidências.........................................................................................................51 2.3 METIL 5-AMINOLEVULINATO .............................................................................................. 55 2.3.1 Definição ...........................................................................................................................................................55 2.3.2 Mecanismo de ação .....................................................................................................................................55 2.3.3. Nomenclatura e farmacologia ..............................................................................................................56 2.3.4 Histórico do desenvolvimento do fármaco.....................................................................................57 2.3.4.1 Histórico da Photocure .......................................................................................................................... 57 2.3.4.2 Produtos da Photocure .......................................................................................................................... 58 2.4 AS FONTES LUMINOSAS ......................................................................................................... 59 3 OBJETIVO............................................................................................................................. 59 3.1 OBJETIVO GERAL ..................................................................................................................... 59 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ....................................................................................................... 59 4 CASUÍSTICA E METODOLOGIA ....................................................................................... 61 4.1 DESENHO DO ESTUDO ............................................................................................................ 61 4.1.1 Casuística (Pacientes e lesões)..............................................................................................................61 4.1.2 Critérios de seleção dos pacientes (inclusão e exclusão)........................................................63 4.1.2.1 Recrutamento ........................................................................................................................................... 63 4.1.2.2 Critérios de inclusão............................................................................................................................... 64 4.1.2.2. Critérios de exclusão ............................................................................................................................. 64 4.1.3 Critérios diagnósticos e de avaliação clínica..................................................................................64 4.1.4 Critérios de avaliação da efeitos adversos do tratamento......................................................66 4.1.4.1 Segurança e critérios de exclusão ...................................................................................................... 67 4.1.5.2 Segurança e histórico pessoal ............................................................................................................. 67 4.1.5.3 Segurança e recidiva............................................................................................................................... 67 4.1.5.4 Segurança e histórico familiar............................................................................................................. 67 4.1.5.5 Segurança e nível de recomendação ................................................................................................. 68 4.1.5 Estudo da casuística....................................................................................................................................68 4.1.5.1 Parâmetros da análise............................................................................................................................ 68 4.1.6 Sítio de estudo ...............................................................................................................................................68 4.2 MÉTODOS................................................................................................................................... 69 4.2.1 Protocolo de tratamento ..........................................................................................................................69 4.2.2 Grupo com carcinoma basocelular......................................................................................................69 4.2.3 Curetagem e shaving ..................................................................................................................................70 4.2.4 Aplicação do fotossensibilizante..........................................................................................................70 4.2.5 Aplicação do curativo oclusivo e período de incubação ..........................................................71 4.2.6 Período de incubação e fluorescência pré-tratamento ............................................................71 4.2.7 Irradiação da lesão ......................................................................................................................................71 4.2.8 Sessões de tratamento...............................................................................................................................72 4.2.9 Cuidados pós-tratamento ........................................................................................................................72 4.3 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ....................................................................................................... 73 4.3.1 Consentimento ..............................................................................................................................................73 4.3.2 Riscos e desconfortos.................................................................................................................................73 4.3.3 Compensação terapêutica e custos .....................................................................................................74 4.3.4 Alternativas .....................................................................................................................................................75 4.3.5 Confidencialidade dos registros ...........................................................................................................75 5 RESULTADOS ...................................................................................................................... 76 5.1 ACHADOS CLÍNICOS E HISTOPATOLÓGICOS .................................................................... 77 5.1.1 Idade ...................................................................................................................................................................81 5.1.2 Sexo .....................................................................................................................................................................89 5.1.3 Fototipo .............................................................................................................................................................89 5.1.4 Número de lesões.........................................................................................................................................89 5.1.5 Localização ......................................................................................................................................................90 5.2 TÉCNICA ..................................................................................................................................... 90 5.2.1 Primeira sessão e segunda sessão.......................................................................................................90 5.2.2 Terceira sessão ..............................................................................................................................................91 5.3 TOLERABILIDADE ................................................................................................................... 91 5.4. SEGUIMENTO CLÍNICO (FOLLOW UP) ............................................................................... 95 5.5. EVOLUÇÃO CLÍNICA (RECIDIVAS E NOVOS CARCINOMAS PRIMÁRIOS)................... 97 5.5.1 Recidivas...........................................................................................................................................................97 5.5.2. Novos carcinomas primários ................................................................................................................99 6. DISCUSSÃO ....................................................................................................................... 100 7 CONCLUSÃO ...................................................................................................................... 109 8 CONSIDERAÇÃO FINAL................................................................................................... 110 GLOSSÁRIO ........................................................................................................................... 111 REFERÊNCIAS ...................................................................................................................... 112 BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTAR:.................................................................................. 121 ANEXOS ................................................................................................................................. 124 Apêndice ............................................................................................................................... 131 17 1 INTRODUÇÃO O carcinoma basocelular (CBC) é uma neoplasia maligna de origem epidérmica que cresce lenta e persistentemente na pele, com invasividade predominantemente local, que afeta com mais frequência indivíduos caucasianos (fototipos 1 a 3 de Fitzpatrick) após os 40 anos, com predileção evidente por áreas fotoexpostas como cabeça e pescoço, devido a ação danosa crônica e cumulativa dos danos produzidos pela radiação ultravioleta (UV) sobre a pele causando fotoenvelhecimento solar.1,2 O objetivo do tratamento é remover o câncer completamente da pele com margem de segurança provocando o menor dano estético possível, examinar e comparar criticamente o sucesso terapêutico de cada modalidade avaliando, o índice de cura, taxa de recorrência, custo de tratamento, efeitos adversos, intensidade da dor e grau de desconforto. Múltiplas modalidades terapêuticas cirúrgicas e não cirúrgicas confiáveis estão disponíveis no tratamento do CBC, incluindo tratamento clínico medicamentoso com imiquimod ou 5-fluorouracil, quimiocirugia (cauterização química), eletrocirugia, criocirurgia (CO2 ou N2), radioterapia, cirurgia convencional e micrográfica de Mohs, assim como, mais recentemente, a terapia fotodinâmica e o laser.3,4 As diversas opções terapêuticas do CBC raramente foram comparadas em estudos controlados e randomizados, mas em pacientes selecionados apropriadamente e previamente não tratados o índice de cura de cada modalidade foi de aproximadamente 90%.1,2,3,4 A terapia fotodinâmica (PDT, do inglês photodynamic therapy) é um procedimento minimamente invasivo, que consiste em provocar uma reação de foto-oxidação controlada, cujo efeito fotodinâmico tem finalidade terapêutica.5 Esta reação envolve 3 componentes essenciais: o oxigênio, o fotossensibilizante e a luz (Figura 1 e Figura 2). 18 O2 FS LUZ Efeito Fotodinâmico (PDT) Figura 1- Efeito fotodinâmico: resultado da reação de foto-oxidação que é dependente dos três componentes essenciais demonstrados: o oxigênio (O2), o agente fotossensibilizante (FS) e a fonte de energia luminosa (Luz). Na reação de foto-oxidação da PDT o agente fotossensibilizante (FS) é um precursor da protoporfirina IX (PpIX), que penetra e acumula-se preferencialmente nos tecidos pré-malignos e malignos, cujas células alteradas exibem metabolismo mais “acelerado”. Ao serem irradiados pela fonte de energia luminosa (luz) acumulam PpIX, uma porfirina excitada, fluorescente e fotodinamicamente reativa (Figura 2), através do efeito fotodinâmico induz à liberação de oxigênio singleto (ou singlet, conforme Glossário, página 100) e, por conseguinte, ao acúmulo acentuado de radicais livres danosos no interior das células pré-malignas e malignas (metabolicamente mais ativas), o que resulta em intensa atividade citotóxica que, a seguir, irá destruir seletivamente o tecido previamente alterado. Há evidências de a PDT estimular tanto respostas imunossupressoras como imunoestimulantes.6 Estudos demonstram que durante a fase inflamatória aguda de resposta à PDT são liberados mediadores pró-inflamatórios que atraem polimorfonucleares circulantes e células mononucleares para a área tratada. O mecanismo complexo pelo qual a PDT induz resposta imunoestimulantes para 19 destruir células neoplásicas permanece sob investigação e incluem a geração de espécies reativas ao oxigênio (radicais livres), a infiltração de células neutrofílicas e a alteração da resposta imune de expressão celular as várias citocinas imunomodulatórias.6,56 Um esquema simplificado do mecanismo de ação e dos efeitos principais da PDT está representado na Figura 2. O2 OXIGÊNIO SINGLETO Efeito citotóxico Porfirina (FS) PORFIRINA ATIVADA LUZ Efeito antivascular Efeito próinflamatório Figura 2 - Esquema representativo (à esquerda) do mecanismo de ação da PDT (efeito fotodinâmico): reação de foto-oxidação na presença de luz e o oxigênio que agem sobre o agente fotossensibilizante (porfirina, FS) e (à direita) dos efeitos antineoplásicos da PDT: citotóxico, antivascular e pró-inflamatório. Em essência, a PDT consta de dois estágios principais: 1) aplicação prévia (3 a 6 horas antes) do agente FS tópico sobre a área a ser tratada e previamente preparada; 2) exposição a fonte adequada de energia luminosa, cujo comprimento 20 de onda corresponde ao equivalente pico de absorção do FS (banda de absorbância do FS) e que, portanto, ao ativar o FS acumulado na lesão préneoplásica ou neoplásica, durante o estágio anterior, resulta na intensa atividade destrutiva (citotóxica) antitumoral seletiva. Em essência, conforme demonstrado na Figura 2, admite-se que a PDT atue através dos seguintes mecanismos: 1) efeito citotóxico direto (produção de oxigênio singleto e acúmulo de radicais livres no interior das células pré-malignas e malignas); 2) efeito antivascular (com microtromboses na microvasculatura tecidual e necrose tecidual); 3) efeito próinflamatório (indução da imunidade antitumoral e apoptose).6 Somados, tais danos irreparáveis às macromoléculas celulares levam à morte das células pré-malignas e malignas (tumorais) através de mecanismos apoptótico, necrótico ou autofágico e reação inflamatória aguda, com participação na remoção das células mortas e restauração da homeostasia tecidual, conservando a integridade anatômica e funcional das áreas tratadas e com resultados cosméticos superiores.7 O quadro clínico global do paciente, sua história clínica, sua idade e suas expectativas podem influenciar na escolha da opção terapêutica ideal. Acredita-se que o CBC superficial e nodular fino passou a ser mais frequentemente tratado com PDT devido à resposta favorável ao tratamento com elevada eficácia e ao ótimo resultado cosmético propiciado por esta técnica.1-8 A PDT pode ser alternativamente indicada antes ou depois das demais modalidades terapêuticas para o CBC, sem prejuízo considerável dos resultados. Por essa razão, pretende-se com esse estudo prospectivo, avaliar clínica e cronologicamente os resultados da utilização da técnica de PDT com a incubação do fotossensibilizante metil 5-aminolevulinato (MAL-PDT) seguido pela exposição a luz vermelha de 633nm com o objetivo de tratar pacientes portadores de CBC. 21 2 REVISÃO DE LITERATURA 2.1 CARCINOMA BASOCELULAR 2.1.1 DEFINIÇÃO Neoplasia é a proliferação celular autônoma, anormal, exagerada (tumoral) e irreversível que persiste mesmo depois de cessada a causa que a iniciou. O carcinoma basocelular (CBC), ou basalioma ou epitelioma basocelular, é uma neoplasia epitelial maligna que se origina nas células basais da epiderme e nos apêndices cutâneos, devido a deficiência na maturação e ceratinização celular, e que progride lentamente com crescimento indolente e persistente a partir da camada basal da epiderme, formando uma massa nodular de células basalóides, que ao invadir por contiguidade a derme papilar e reticular gera projeções digitiformes tridimensionais9 (microtumores irregulares), progressivamente maiores e mais profundos. Admite-se que o CBC seja composto por células germinativas foliculares aberrantes, chamadas de tricoblastos, pois apresenta similaridade morfológica e imunoistoquímica com as estruturas do folículo piloso. O CBC ao crescer pode causar localmente a destruição significativa dos tecidos, principalmente na cabeça e no pescoço, inclusive com a invasão de cartilagens e ossos, com desfiguramento ou perda da função de estruturas anatômicas importantes, mas que dificilmente gera metástase.10,11 Ainda que as metástases para linfonodos ou órgãos internos sejam extremamente raras, com incidência variável entre 0,0028% e 0,1%, se não tratadas podem ser fatais.12,13,14 Várias classificações morfológicas foram adotadas por diferentes autores e organizações para descrever os tipos clínicos e subtipos histopatológicos do CBC, 22 com ênfase especial para o fato de que os CBCs classificados como tipos superficial e nodular geralmente apresentam um curso clínico menos agressivo e de evolução indolente ou lenta (Por favor, veja detalhes no item 2.1.3 e Figura 3). Quanto à topografia, os CBCs nodulares e morfeiformes afetam a cabeça e o pescoço em 90-95% dos casos, enquanto 46% das lesões de CBC do tipo superficial atingem o tronco.13-16 O CBC afeta mais frequentemente as áreas de pele crônica ou intensamente expostas à radiação ultravioleta (UV) em indivíduos caucasianos (fototipos 1 a 3) após os 40 anos, com predileção evidente por áreas fotoexpostas devido ao dano solar cumulativo, como ocorre na cabeça e no pescoço (70%-83% dos casos, independentemente do tipo ou subtipo do tumor), mais especificamente no nariz (37%), com predomínio no ápice nasal e nas asas nasais. As demais áreas da face podem representar até 46% dos casos. Outras áreas do corpo são menos comumente afetadas (em torno de 18%), embora haja variação no percentual de acometimento de regiões como no tronco, o que pode corresponder a até 25% dos casos. As áreas genitais costumam ser menos comumente atingidas, mas podem ser responsáveis até por 5% dos casos de CBC.13,14 Como observado acima, o fator etiológico e de risco mais significativo para CBC é a exposição solar crônica a radiação UV, evidenciado pelo predominante envolvimento de áreas expostas da pele. Outros fatores de risco incluem idade avançada, sexo masculino, pele clara, olhos claros e outras características étnicas e genéticas, antecedentes pessoais e familiares de CBC, coexistência de imunossupressão e exposição a outros fatores ambientais nocivos (Vide detalhes no item 2.1.2). O CBC é a neoplasia mais comum entre os seres humanos e nas últimas décadas a sua incidência vem aumentado gradativa e continuamente entre a população de pele clara de diversos países, inclusive no Brasil, enquanto entre os afro-descendentes e orientais a ocorrência seja considerada rara e a incidência do CBC permaneça muito baixa.15,16,17 23 2.1.2 EPIDEMIOLOGIA, INCIDÊNCIA E ETIOPATOGENIA O câncer de pele é o câncer mais comum do organismo humano. Dentre os cânceres de pele o CBC é indubitavelmente o mais comum e corresponde a cerca de 80% de todos os cânceres de pele, notadamente entre caucasianos da Europa, América do Norte e Austrália. A incidência do CBC aumenta em média 10% ao ano em todo o mundo, sugerindo que a prevalência deste câncer logo irá igualar a de todos os outros tipos de câncer combinados. A exata incidência, contudo, é difícil de ser medida, haja vista que os muitos cânceres de pele não melanoma são subnotificados (não notificados) ou tem os dados usualmente excluídos dos registros. Estima-se que nos Estados Unidos sejam diagnosticados anualmente cerca de 3,5 milhões de lesões de câncer de pele que ocorrem em mais de 2 milhões de pessoas1, sendo 2,8 milhões de casos novos de CBC18 e outros 700.000 casos de CEC, com cerca de 3.170 mortes por estes tipos de câncer de pele em 2013 somente nos Estados Unidos.18,19 Durante a vida, provavelmente 1 em cada 5 americanos deverá desenvolver pelo menos uma lesão de câncer de pele nãomelanoma.19 O risco médio estimado para CBC durante toda a vida entre caucasianos é de 30%. No Brasil as estimativas para 2012 foram de 134.170 casos novos de câncer de pele e a estimativa do Ministério da Saúde para 2014 é de mais de 182.000 casos novos. Sobrepondo-se a outros tipos de câncer, tornou-se alarmante o aumento das taxas de incidência do câncer de pele, inclusive dobrando a frequência nos últimos 30 anos entre mulheres com menos de 40 anos de idade, embora continue predominando em homens de idade avançada. Os custos com tratamentos para o câncer de pele não-melanoma só nos Estados Unidos somam aproximadamente US$ 1,5 bilhão (de dólares americanos). Se 24 forem computados os custos com os tratamentos de pacientes com ceratoses actínicas os custos de tratamento sobem para US$ 2,3 bilhões.20 A ceratose actínica é a forma de pré-câncer de pele mais comum e afeta mais de 58 milhões de norte-americanos. Aproximadamente 65% dos CECs e 36% dos CBCs desenvolvem-se a partir de lesões diagnosticadas previamente como ceratoses actínicas.21 Cerca de 90% dos cânceres de pele não melanoma estão associados a exposição solar. 22 Nos Estados Unidos estima-se que 40-50% dos indivíduos com mais de 65 anos terão CBC ou CEC pelo menos 1 vez.23 Estima-se que no Reino Unido em 2010 ocorreram cerca de 100.000 casos de câncer de pele não-melanoma com 546 óbitos; em contraste, no mesmo ano ocorreram 12.818 casos de melanoma com 2.203 óbitos. No Canadá em 2013 estima-se que ocorram 81.700 novos casos de câncer de pele não melanoma. A incidência de câncer de pele na Austrália é das mais elevadas do mundo, com 434.000 casos tratados por ano, sendo 3 vezes maior que no Canadá, nos Estados Unidos e no Reino Unido. Em 2011, 543 pessoas morreram de câncer de pele não melanoma na Austrália, enquanto no mesmo ano 1.544 pessoas morreram devido a melanoma. Na Nova Zelândia ocorreram 67.000 casos de câncer de pele (em contraste com 16.000 casos de outros cânceres), gerando um custo de tratamento de US$ 33 milhões por ano.23 Mais de 90% das alterações visíveis comumente atribuídas ao envelhecimento da pele são causadas pelo sol.24 A exposição solar é o fator de risco conhecido que mais se correlaciona com o desenvolvimento de todos os tipos do câncer de pele. Podemos classificar a exposição solar em (1) intermitente intensa e (2) cumulativa crônica. A literatura aponta que o tipo de exposição solar intermitente é a comumente relacionada a incidência de CBC, da mesma forma que no melanoma. Portanto, o CBC está relacionado a exposição solar recreacional e a exposição solar ocupacional (também relacionada ao desenvolvimento de CEC).25 Outros fatores ambientais podem contribuir para a formação do câncer de pele: produtos derivados do petróleo (como por exemplo: asfalto, alcatrão, fuligem, 25 parafina), compostos organofosforados e arsênio.26,27 Os imunossupressores também contribuem para o aparecimento do câncer de pele não-melanoma, pois pacientes órgão-transplantados apresentam um risco 65 a 250 vezes maior do que a população geral de desenvolver CEC e um risco 10 vezes maior para o CBC.28 Câncer de pele não-melanoma em pacientes imunossuprimidos ocorre em pacientes mais jovens, geralmente mais agressivos e com maior risco de metástases e disseminação quando comparados com a população geral. Nessa população o risco ainda aumenta em áreas com maior incidência de irradiação solar.28 As características fenotípicas associadas a maior risco de CBC incluem a presença de sardas antes dos 15 anos de idade, pele clara com dificuldade de bronzear e que queima com facilidade, olhos azuis e cabelos loiros ou ruivos. Ao que tudo indica, é a queimadura solar aguda que tem maior impacto na incidência do CBC. O período cumulativo dos efeitos da exposição solar depois dos 60 anos de idade, isoladamente, também é um fator de relevância no risco de CBCs múltiplos. Estima-se que uma história pregressa de períodos de férias de sete semanas ou mais passadas na praia anualmente, durante toda a vida, esteja relacionada à maior incidência do CBC.25,26,27 Em 2009, demonstrou-se que somente 23% da exposição solar acumulada durante a vida ocorre até os 18 anos, contrariando o conceito, então vigente, de que 80% da exposição solar cumulativa durante a vida ocorre antes dos 18 anos.29 Em indivíduos de pele negra (afro-descendentes) e nos asiáticos (orientais) o CBC é raro e sua incidência pode estar diminuída em pessoas com história pregressa de acne. Por outro lado, história prévia de tratamentos radioterápicos, puvaterapia, assim como exposição a substâncias carcinogênicas, como arsênio, organofosfatados e coaltar, constituem fatores de risco. Também tem sido observada uma incidência aumentada de CBC em fumantes, portadores de AIDS e pacientes em uso de imunossupressores.28 Indivíduos com CBCs relatam com grande frequência outros familiares com lesões do mesmo tipo. A importância desse achado ainda não está esclarecida. Além da ocorrência familiar de outro câncer de pele ser importante na incidência 26 do CBC, alguns artigos científicos chamam a atenção para a maior frequência de outros tumores malignos em pacientes portadores de CBC em comparação a população geral. Uma revisão com metanálise reuniu 7 estudos sobre o risco de ocorrência de novos CBCs e concluiu que o risco cumulativo em 3 anos de um paciente portador de CBC apresentar um outro CBC varia entre 33% e 70%, com média, de 44%, ou seja, 10 vezes maior do que o esperado para a população geral.4,16,18 Logo, parece imprescindível que todo o paciente diagnosticado com CBC continue sob acompanhamento periódico para detectar-se precocemente a possível ocorrência de novas lesões. Quanto maior o número de CBCs maior o risco de novas lesões. Em contraste, pacientes que permacem livres de doença por mais de 3 anos aparentam ter uma redução do risco de novos CBCs.4,16,18 2.1.2.1 Genética do Carcinoma Basocelular Esporádico Os CBCs podem ocorrer de forma isolada (CBC esporádico) ou associados a síndromes. Dentre as síndromes com predisposição ao CBC estão: síndrome do CBC nevoide (Síndrome de Gorlin-Goltz), síndrome de Rombo, síndrome de Bazex-Dupré-Christol, síndrome de Brooke-Spiegler, síndrome de Schopf-ScultzPassarge, síndrome de Dowling-Meara (epidermólise bolhosa simples), carcinoma basocelular infundibulocístico múltiplo hereditário.30 Há evidências de que mutações genéticas influenciam na patogênese e aumentam o risco de ocorrência de CBCs, como mutações nos genes do PTCH1, PTCH2, SMO e SUFU. Em 30-70% dos CBCs esporádicos foi identificada a presença de mutações na proteína do receptor transmembrana PTCH resultante da exposição acentuada à radiação ultravioleta. Em 10-20% dos CBCs esporádicos foi identificada a presença de mutações no gen da proteína transmembrana Smoothened (SMO), que desregula o bloqueio de fatores de 27 crescimento tumoral. A proteína SMO ativa os fatores de transcrição (GLI1, GLI2), os gens de proliferação celular (ciclina D, ciclina E, myc) e os reguladores da angiogênese. Assim, o balanço entre o PTCH (inibidor) e o SMO (ativador) resulta no manejo essencial dos sinais de transcrição. A perda de função por mutações do PTCH ou o ganho de função por mutações do SMO pode desequilibrar este sistema e ativar mecanismos necessários para uma potencial transformação neoplásica.30 PTCH 1: Mutações com deleção fina no braço longo do cromossoma 9 (9q22), que codifica a proteína do receptor transmembrana humano (PTCH1), sugerem a potencial presença de um gen supressor tumoral e cujas alterações (mutações) levam a diminuição da função inibitória (antineoplásica) da PTCH, demonstrando associação no carcinoma basocelular esporádico e na síndrome do carcinoma basocelular nevóide de Gorlin-Goltz. PTCH2: Mutações no cromossoma 1 (1p32.1-32.3) que codifica a proteína do receptor transmembrana humano 2 (PTCH2), que possui 57% de homologia com a PTCH1, foram demonstradas no carcinoma basocelular e no meduloblastoma.31 Um pequeno número de CBCs esporádicos exibem mutações do gen do PTCH2 e do gen do “supressor of fused” (SUFU).30 Há outros gens de importância no risco do CBC: Gen P53 que codifica a proteína 53, conhecida como o “guardião do genoma”; detecta injúrias genotóxicas e impede a divisão celular para permitir que o reparo do DNA ocorra antes da replicação celular. No caso de dano severo ao DNA, a P53 induz a apoptose para eliminar células defeituosas e potencialmente malignas. As mutações no P53 ocorrem em vários tipos de câncer, mas destaca-se que 44-100% dos pacientes com CBC apresentaram mutações da P53, provavelmente resultantes da exposição a radiação UV ou, mais raramente, a exposição arsênica, que induz a metilação do DNA pela via da P53, contribuindo para a formação de CBCs.30,31 O gen do receptor de Melanocortina-1 (MC1R) expressa a proteína homônima MC1R na superfície do melanócito. Sob estímulo do hormônio estimulante de melanócito-alfa (aMSH), ocorre a produção de melanina na pele e nos cabelos. O gen MC1R leva a produção de eumelanina, contudo variantes de 28 MC1R podem levar a produção de feomelanina resultando em pele e cabelos ruivos, sardas e maior susceptibilidade a melanoma e câncer de pele nãomelanoma.33 Há ainda outros gens que podem predispor ao CBC esporádico: Glutathione-S-transferase gene, P 450 CYP enzyme gen, DNA repair gene XRCC3, Cyclin-dependent kinase inhibitor genes CDKN2A, CDKN2B, Basal keratinocyte K5 gene, BRM gene.31 2.1.2.2 Genética da Síndrome do Nevus Basocelular (Síndrome Gorlin-Goltz) A síndrome do nevus basocelular (SNBC) ou síndrome do carcinoma basocelular nevóide ou síndrome Gorlin-Goltz é uma manifestação sindrômica de herança autossômica dominante, de penetrância completa e expressividade extremamente variável, cuja prevalência foi estimada de 1:57.000 indivíduos. As mutações na SNBC estão localizadas no cromossomo 9q22.3-q31, com máxima score de 3.597 e 6.457 nos marcadores D9S12 e D9S53.31 O diagnóstico da SNBC é tipicamente baseado nos achados clínicos e radiológicos. Em 60-85% dos pacientes com os critérios diagnósticos clínicos são encontradas mutações do PTCH1.32 2.1.2.3 Detecção (Screening), Prevenção Primária e Quimioprevenção Não há recomendação para screening regular para detecção precoce de cânceres de pele, segundo a US Preventive Services Task Force. Contudo, após um CBC ser diagnosticado, a National Comprehensive Cancer Network 29 recomenda exames físicos de pele a cada 6-12 meses para o resto da vida. (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Basal cell and squamous cell skin câncer, 2012).33 A prevenção primária envolve evitar a exposição solar excessiva esporádica e/ou cumulativa para reduzir o risco de CBC e outras neoplasias cutâneas.34 Evitar atividades ao ar livre nas horas de pico da radiação UV, usar roupas com proteção solar (preferencialmente superior a FPS 30), chapéus, bonés, guarda-sóis e fotoprotetores. Evitar o bronzeamento deliberado, os banhos de sol (e as câmaras de bronzeamento são medidas razoáveis) para minimizar o risco futuro do câncer de pele. Para pacientes com susceptibilidade genética evitar as radiações ionizantes é essencial para prevenir futuro surgimento de tumores. A quimioprevenção com o uso de isotretinoína tem sido descrita para prevenir o surgimento de CBCs múltiplos em portadores da síndrome do CBC nevóide de Gorlin-Goltz.34,35 Tratamentos experimentais baseados na genética do CBC estão no estágio inicial de desenvolvimento: 1.) cyclopamine: um derivado vegetal alcaloide que reverte os efeitos das mutações gênicas do PTCH1 e SMO; 2.) GDC 0449: bloqueador da proteína SMO em pacientes com mutações de PTCH1. Estudos de fase 1 foram realizados em portadores de CBCs metastáticos ou localmente avançados; 3.) CUR 61414: molécula sintética inibidora da proteína SMO em pacientes com mutações de PTCH1, cuja penetração percutânea deverá melhorar. O quimioterápico vismodegib (Erivedge, Genentech, Estados Unidos) é um novo medicamento indicado em CBCs múltiplos e principalmente para os CBCs metastáticos na dose diária de 150mg. Pacientes tratados com esse medicamento tiveram regressão visível dos tumores, mas, a análise das biópsias de controle demonstraram células malignas residuais ao exame microscópico e os tumores novamente progrediam após interrupção do tratamento.36 30 2.1.3 DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO Em busca de definir a opção terapêutica ideal para o CBC deve-se considerar 4 fatores: (1) diâmetro do tumor (baixo risco: <1cm na face e <2cm no corpo); (2) localização do tumor; (3) subtipo histopatológico do tumor; (4) histórico do tumor (recorrente vs. primário). Ao confrontar-se com um CBC, o clínico deve considerar essas 4 variáveis no contexto de cada paciente individualizadamente.37 Os CBCs são diagnosticados, em sua maioria, como tumores primários, e ainda medem menos de 1 cm de diâmetro; em geral, tumores com menos de 1 cm na face e 2 cm no corpo são considerados de baixo risco. A citologia do CBC não varia, ou seja, todos os CBCs possuem populações celulares relativamente monomórficas e bem diferenciadas e, portanto, os CBCs não são classificadas da mesma forma que outras neoplasias. Entretanto, o padrão de crescimento histológico dos CBCs é variável e, como fator distinto, faz grande diferença na escolha do tratamento. O exame histopatológico permite a distinção entre o tumor que apresenta um padrão de crescimento localizado (ou circunscrito) do padrão de crescimento não-localizado (multicênctrico ou difuso).38 Tipicamente o CBC exibe um padrão de crescimento histológico nodular, caracterizado como circunscrito e coesivo, embora o CBC nodular possa exibir diferenciação parcial com relação às demais estruturas, como por exemplo, no CBC cístico ou CBC ceratósico, mas essas variantes não possuem significado terapêutico, porque o padrão de crescimento ainda é nodular. Há variantes de CBC que exibem o padrão de crescimento difuso, caracterizado como não coesivo e multicêntrico, tal como observado no CBC esclerosante (esclerodermiforme ou morfeiforme), CBC micronodular, CBC infiltrativo e CBC de disseminação superficial.39 Assim, torna-se mais provável que estas lesões com padrão de crescimento difuso sejam recorrentes devido a extensão subclínica de seu crescimento e ao seu comportamento tumoral mais 31 agressivo. Apesar da importância do padrão de crescimento neoplásico do CBC, anteriormente era frequente o laudo histopatológico da biópsia de pele limitar-se simplesmente a relatar “carcinoma basocelular”, sem maiores informações acerca do referido padrão de crescimento tumoral, quer seja nodular ou difuso (multicêntrico), bem como ausência da profundidade ou espessura tumoral. Atualmente tornou-se mais frequente a descrição do tipo de diferenciação (caracterizado pela presença de componente escamoso muito atípico ou maligno), da presença de invasão perineural, da medida da espessura do tumor (distância das margens de excisão até a periferia ou “margens laterais”), bem como da profundidade do tumor (“margem profunda”). A aparência clínica e a apresentação morfológica do tumor pode ser diversificada, permitindo a classificação do CBC em variantes clínicas distintas: 1. Nodular: é o tipo mais comum e normalmente manifesta-se como uma pápula hemisférica, rósea, com telangiectasias na superfície. 2. Cístico: é uma variação do nodular, cujo centro é cístico. 3. Ulcerativo: também denominado ulcerado ou mais remotamente ulcus rodens (úlcera roedora), é uma variante do nodular que, tendo crescido, ulcera-se no centro e mantém suas bordas elevadas. 4. Pigmentado: é uma variante do nodular que apresenta pigmentação negra. 5. Esclerosante: também chamado esclerodermiforme, morfeiforme ou morfeico, aparenta ser uma cicatriz devido à deposição de grande quantidade de colágeno. 6. Superficial: é uma placa eritematosa fina, bem delimitada e descamativa. As apresentações histopatológicas mais comuns do CBC, que refletem o padrão de crescimento do tumor, envolvem os seguintes subtipos: 1. Nodular-ulcerativo: é o mais comum e consiste de blocos ou ilhas tumorais redondas ou ovais que invadem e distribuem-se na derme. 2. Cístico: blocos tumorais e cavidades císticas preenchidas por glicoproteínas. 3. Micronodular: semelhante ao nodular, porém as ilhas tumorais são muito menores. É uma forma considerada agressiva pela facilidade de disseminação. 4. Pigmentado: possuem ilhas tumorais redondas ou ovais com grandes depósitos de melanina. 32 5. Morfeico (esclerodermiforme, esclerosante, morfeiforme): formado por células basaloides alongadas com tecido conjuntivo denso e rico em fibras colágenas. 6. Superficial: formado por células basaloides na derma papilar ou reticular superficial aderidas à epiderme. 7. Infiltrativo: é um tipo comum e agressivo, considerado uma variante esclerodermiforme, cujas células basalóides infiltram-se entre o colágeno dérmico. O quadro abaixo (Figura 3) apresenta uma comparação de várias classificações morfológicas de subtipos histológicos de CBC, segundo Vantucha e Curik.3 Classificação por Autores de Subtipos Histológicos de Carcinoma Basocelular Sloan, Sexton, Rippey, Weedon, Rosai, WHO, Patterson, 1977 1990 1998 2002 2004 2006 2006 Nodular Nodular Nodular Nodular Nodular Nodular Nodular Superficial Superficial Superficial Superficial Superficial Superficial Superficial Infiltrativo Infiltrativo Infiltrativo Infiltrativo Infiltrativo Infiltrativo Infiltrativo Micronodular Micronodular Micronodular Micronodular Micronodular Fibroepitelial Fibroepitelial Fibroepitelial Fibroepitelial Baso- Baso- Baso- Baso- escamoso escamoso escamoso escamoso Ceratósico Ceratósico Ceratósico Ceratósico Pigmentado Pigmentado Infundibulo- Infundibulo- Diferenciação Cístico Cístico Anexial Adenoide Adenoide Cístico Cístico Esclerosante Esclerosante Esclerosante Metatípico “clear cell” Metatípico Nodular, com margem infiltrative Esclerosante Misto Misto Pigmentado Adenoide Misto Figura 3 – Quadro comparativo das principais propostas de classificação dos subtipos histopatológicos de carcinoma basocelular, segundo diferentes autores e entidades, conforme proposto por Vantucha e Curik.3 33 Nos CBCs mistos, que se compõem de dois ou mais tipos histológicos, procura-se determinar o tipo histológico predominante em mais de 50% do tumor. Outras variantes incomuns incluem o CBC ceratósico, CBC basoescamoso, CBC adamantoide, CBC de células granulosas (granular-cell), CBC de células claras (clear-cell), CBC com diferenciação matrical e fibroepitelioma de Pinkus.1 Em contraposição, um estudo com 47 pacientes asiáticos, fototipos 4 e 5, portadores de 95 lesões de CBC demonstrou que a espessura do tumor, independentemente do subtipo analisado, é o fator mais importante para predizer a resposta terapêutica à PDT.40 Foram propostos 3 tipos de resposta de acordo com a profundidade: resposta absoluta (<1,3mm), resposta relativa (1,3 - 1,8mm) e sem resposta (>1,8mm). Embora o índice de recorrência (24%) tenha sido mais alto na PDT do que na excisão cirúrgica convencional, a superioridade cosmética foi muito maior na PDT, com 90,3% dos pacientes satisfeitos com o resultado cosmético.40 A localização também é uma variável importante na escolha da estratégia terapêutica. O CBC tende a ocorrer em locais cronicamente expostos à luz solar, especialmente, cabeça e pescoço. A área centro-facial tem a mais elevada incidência de CBCs, com estruturas anatômicas de importância tanto funcionais e estéticas, como olhos, nariz e boca, altamente vulneráveis aos efeitos destrutivos do CBC ou do tratamento indicado ao tumor. Aproximadamente 37% dos CBCs ocorrem no nariz, enquanto 46% afetam as demais áreas da face, cabeça e pescoço; as demais áreas do corpo somam 18% dos CBCs.14 Tumores na área conhecida como “zona H” (região centro-facial e dos pavilhões auriculares em forma de H) têm maior incidência de CBC, contêm estruturas mais vulneráveis e apresentam alto percentual de recorrência, portanto merecem atenção especial na estratégia terapêutica. Tumores situados na zona H e próximos do conduto (canal) auditivo externo são particularmente preocupantes pelo risco de que tais tumores possam ter acesso facilitado às estruturas intracranianas e ao cérebro, justificando-se, portanto, para estes casos, uma terapia particularmente mais agressiva. Como a 34 distribuição anatômica do CBC parece correlacionar-se com os planos de fusão embrionária, cuja ocorrência é 4 vezes mais provável em tais planos de fusão embrionários do que em outras áreas da face, aventou-se a possibilidade de um componente embriônico entre os fatores envolvidos na patogênese do CBC. Finalmente, a história do tumor é muito importante, pois devido ao comportamento tumoral com tendência de crescimento mais acelerado, parece ser mais difícil e complexo tratar os CBCs recorrentes e os CBCs múltiplos (mesmo que primários) dada a subsequente necessidade de optar-se por escolher aqueles métodos terapêuticos que sejam também mais abrangentes e complexos, em relação aos métodos terapêuticos disponíveis para os CBCs primários. 2.1.4 Fatores de risco Embora a exata etiologia do CBC seja ainda desconhecida, existem vários fatores de risco bem estabelecidos, com ênfase aos fatores ambientais, principalmente a exposição solar, histórico pessoal, tipo de pele, imunossupressão, mais detalhadamente descritos abaixo. 2.1.4.1 Exposição solar Os CBCs desenvolvem-se predominantemente em áreas de pele expostas. O DNA de certos genes geralmente está danificado em pacientes com CBC. Fatores hereditários podem influenciar, mas muitas das alterações de DNA resultam de danos causados pela radiação da luz solar. 35 A radiação UV promove alterações principalmente em 2 genes supressores de tumores (P 53 e PTCH) que estão implicados no aparecimento precoce dos CBCs.41 Estudos demonstraram forte associação entre o consumo abusivo de álcool e a maior incidência de queimaduras solares com a ocorrência de câncer de pele. 2.1.4.2 Outros Fatores ambientais Em alguns pacientes há fatores ambientais de risco para CBC, como contato prévio com arsênio, parafina, alcatrão (“tar”, proveniente de carvão, madeira ou petróleo), carvão (“coal”, proveniente de antracite ou carvão mineral e de carvão betuminoso), certos tipos de óleos industriais e exposições a radiações.26,27 O CBC pode ocorrer em áreas de cicatrizes de queimaduras, traumas prévios, vacinações e tatuagens.42 Estão associados a formação de CBCs, as radiações ionizantes utilizadas no tratamento da psoríase e eczemas, os raios-X e os raios-grenz. Estão historicamente associadosao CBC a ingestão de arsênio na água contaminada e antigos agentes medicinais (com arsenito de potássio) usados para asma e psoríase.26,27 A prevalência de CBCs aumenta em áreas de altitude muito alta ou muito baixas e está crescendo, potencialmente devido a alterações atmosféricas, bem como pela popularização da exposição solar (“banhos de sol”) e das câmeras de bronzeamento artificial. O uso de protetores solares de “amplo espectro” (UVA, UVB) com FPS de pelo menos 15 (preferencialmente 30) regularmente após os 18 anos reduz em 40% a incidência de câncer de pele comparado aos casos que não usam protetor solar.18,22,25 A aplicação regular diária e várias reaplicações é recomendada, em particular antes de exposição solar intencional prolongada. Acredita-se que os indivíduos apliquem apenas ¼ da dose ideal do protetor solar, a qual corretamente aplicada seria: 1 colher de sopa para a face e o pescoço; 1 colher de sopa para 36 cada braço, 1-3 colheres para o tronco e 1 colher para cada perna. A aplicação deve ocorrer 15 a 30 minutos antes da exposição solar. Mesmo com protetor solar, o bronzeamento deve ser evitado. Estima-se que a utilização intensiva de protetores solares antes dos 18 anos pode reduzir em 78% a ocorrência de cânceres de pele não-melanoma. O uso de roupas e óculos com proteção UV é recomendado como estratégia primária para trabalhadores em ambiente externo e para a população geral, assim como evitar exposição solar entre 10 e 15 horas.43 O autoexame mensal de pele em busca de mudanças inexplicáveis nas últimas 4 semanas faz parte da educação dos pacientes para detecção precoce de lesões suspeitas. Para aqueles sem história prévia de cânceres de pele, exames dermatológicos são recomendados a cada 3 anos em pessoas entre 20 e 40 anos. Após os 40 anos, recomenda-se o exame anual da pele. Anualmente, a partir do dia 27 de novembro (Dia Nacional de Controle do Câncer), a Sociedade Brasileira de Dermatologia promove a “Campanha do Câncer de Pele” visando a educar a população e a promover a necessidade de detecção precoce de cânceres de pele. 2.1.4.3 Imunossupressão Aumento no risco de CBC foi observado em pacientes cronicamente imunossuprimidos, como receptores de órgãos, transplantados de medula óssea (“steem cells”) e pacientes com AIDS. A incidência de câncer de pele em transplantados renais aumentou 10 vezes. Estima-se que 16% dos transplantados renais desenvolvem CBC. Até 75%dos pacientes cronicamente imunossuprimidos desenvolvem câncer de pele e alguns deles podem desenvolver até 100 lesões de câncer de pele por ano.28,29 2.1.4.4 Histórico Familiar e Pessoal 37 Indivíduos previamente diagnosticados com câncer de pele não-melanoma tem risco aumentado para outros tumores no futuro. O risco de desenvolvimento de outro câncer de pele não-melanoma após diagnóstico inicial é de 35% em 3 anos e de 50% em 5 anos.43 Segundo uma revisão com metanálise de 7 estudos um portador prévio de CBC terá, após 3 anos, um risco cumulativo para ocorrência de novos CBCs entre 33% e 70% (média: 44%).4,16,18 Os pacientes portadores de algumas síndromes também aumentam seu risco para CBCs, como demonstrado nos casos a seguir: a) Xeroderma Pigmentoso: esta doença autossômica recessiva resulta na incapacidade de reparar o DNA danificado pela radiação ultravioleta, facilitando o desenvolvimento de carcinomas e melanomas; b) Epidermodisplasia Verruciforme: esta doença autossômica recessiva caracteriza-se pelo desenvolvimento de carcinomas (CBC e CEC) a partir de lesões verrucosas virais (HPV, Human Pappillomavirus); c) Síndrome Bazex: esta síndrome inclui atrofoderma folicular, múltiplos CBCs e anidrose; d) Síndrome Rombo: esta síndrome autossômica dominante caracterizase por atrofoderma vermiculado, tricoepiteliomas, milia, hipotricose e vasodilatação periférica com cianose e CBCs; e) Síndrome do nevo basocelular múltiplo, síndrome do carcinoma basocelular nevóide ou síndrome de Gorlin (Gorlin-Goltz): esta síndrome autossômica dominante (mutação: patched gene) resulta na formação precoce de múltiplos cistos odontogênicos, depressões (pittings) palmoplantares, calcificações intracranianas, costelas anormais e CBCs múltiplos. 2.1.4.5 Tipo e Cor de Pele A radiação UV eleva o risco dos 3 principais tipos de câncer de pele. O CBC é o câncer de pele mais comum na população de pele clara (branca) e ocorre 38 infrequentemente na pele escura. A ocorrência de CBC em africanos e indianos com albinismo é aumentada, devido a falta de pigmento protetor, a melanina. A pele pode ser classificada em categorias cutâneas de acordo com a sensibilidade a radiação ultravioleta. A escala de 6 tipos de pele de Fitzpatrick (1974) varia de muito clara (tipo I) até muito escura (tipo 6) e está baseada na tendência dos indivíduos em queimar ou bronzear após 15 a 30 minutos de exposição ao sol do meio-dia. A escala de Fitzpatrick é considerada um fator preditivo do risco relativo de CBC entre indivíduos de pele clara (tipos 1, 2 e 3); e o albinismo parece estar particularmente implicado no CBC. Em albinos, há um defeito na síntese da tirosinase, que catalisa a hidroxilação da tirosina em dioxifenilalanina, precursor da melanina. Consequentemente com a falta da melanina perde-se a proteção essencial contra os danos causados pela radiação UV na pele, aumentando o risco de câncer cutâneo.44 2.1.5 TRATAMENTO Muitas técnicas foram propostas para o tratamento do CBC, abrangendo tratamentos clínicos com imiquimod ou 5-fluoruracil, cirurgia convencional e cirurgia micrográfica de Mohs, eletrocirurgia (em suas modalidades: eletrocoagulação, eletrofulguração, eletrodessecação), criocirurgia (crioterapia com dióxido de carbono ou nitrogênio líquido), lasercirurgia, radioterapia e terapia fotodinâmica. A escolha terapêutica depende do tipo, tamanho e topografia da lesão, do quadro clínico global do paciente, sua história clínica e sua idade, influenciados pelas preferencias pessoais de cada profissional.45 Classicamente, a decisão sobre a melhor opção terapêutica para o CBC deveria considerar 4 fatores: (1) diâmetro do tumor (baixo risco: <1cm na face e <2cm no corpo); (2) localização do tumor; (3) subtipo histopatológico do tumor; (4) 39 histórico do tumor (recorrente vs. primário). Estes e outros fatores importantes para o prognóstico do CBC encontram-se reunidos na Figura 4. Fatores Prognósticos do CBC Interpretação do Fator de Risco 1. Tamanho Face: lesão >1cm Corpo: lesão >2cm 2. Localização Área periorificial, nasal, orbicular ou auricular 3. Idade Ocorrência de câncer abaixo de 40 anos 4. Margens de segurança Margens comprometidas ou exíguas 5. Morfologia - Subtipo histológico Tipo esclerosante 6. Padrão de crescimento Tipo Infiltrativo 7. Falha de tratamento prévio Recorrência ou recidiva do tumor prévio 8. Imunossupressão crônica Transplantados e imunossuprimidos 9. Imunocomprometimento prolongado Glicocorticóides orais a longo prazo 10. Antecedente de câncer de pele Qualquer câncer de pele anteriormente 11. Fototipo Pior na pele clara (olhos claros) 12. Radiação ionizante Tratamento prévio para psoríase ou eczema Figura 4 - Fatores que influenciam negativamente o prognóstico do CBC. A curetagem e o dimetil sulfóxido (DMSO) são para ajudar a melhorar a penetração do agente fotossensibilizante. Em estudo com preparação por curetagem e desbastamento (citorredução) de 119 CBCs nodulares e tratamento tópico, primeiro com DMSO e em seguida ALA a 20% houve apenas 5% de recorrência durante um acompanhamento médio de 17 meses. Contudo, argumenta-se que o objetivo evidente da PDT é evitar a cirurgia; assim, se o tumor já foi submetido à curetagem ou citorredução para alguns autores não fica claro como a técnica pode constituir-se em avanço importante em relação à cirurgia convencional. Do mesmo modo, também devemos avaliar a porcentagem de recorrência depois de 5 anos, quando esse dado estiver disponível.46 Várias revisões sistemáticas, consensos e guias (guidelines) abrangentes e bem elaborados compilam os estudos mais relevantes sobre o tratamento do CBC 40 com PDT e representam importante fonte de conhecimento e atualização. A tabela 1 reúne os principais guias e consensos internacionais da literatura sobre o emprego da PDT no tratamento do CBC. Tabela 1 – Consensos internacionais de tratamento do CBC com PDT. Autor Principal Ano Entidade Patrocinadora do Consenso Telfer 1999 Associação Britânica de Dermatologia Br J Dermatol1 Morton 2002 Grupo Britânico de Fotodermatologia Br J Dermatol2 Braathen 2007 Consenso Internacional JAAD3 Telfer 2008 Associação Britânica de Dermatologia Br J Dermatol4 Morton 2008 Grupo Britânico de Fotodermatologia Br J Dermatol5 Christensen 2010 Consenso Europeu JEAVD47 Braathen 2012 Consenso Internacional JEAVD44 Skaria 2013 Consenso Europeu JEADV82 CBC= carcinoma basocelular Referência PDT= terapia fotodinâmica 2.2 TERAPIA FOTODINÂMICA 2.2.1 HISTÓRICO Uma das mais recentes opções terapêuticas do CBC aprovadas no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) em 200748 é a terapia fotodinâmica (photodynamic therapy - PDT - ou quimioterapia fotodinâmica tópica), indicada para o tratamento de carcinoma basocelular e espinocelular, chamados 41 de câncer de pele não melanoma. O estudo-piloto de PDT data de 1978, no Instituto de Câncer Roswell Park, em Bufallo, NY, nos Estados Unidos com 113 lesões malignas de pele tratadas obtendo-se sucesso (parcial ou total) em 111 delas com PDT por derivados benzoporfirínicos.49 Desde então foram publicados mais de 200 ensaios clínicos de PDT para diferentes tipos de câncer que demonstram que a PDT pode ser curativa, principalmente nos estágios iniciais de vários tipos de câncer.6 2.2.1.1 A origem da PDT O começo do grupo alemão que iniciou os estudos com a PDT deve-se ao estudante Oscar Raab que, em 1900, acidentalmente detectou a importância da luz na atividade fotodinâmica durante uma tempestade com relâmpagos em que realizava seus experimentos com Paramecium sp e acridina, cujo resultado alterado deveu-se a energia luminosa dos relâmpagos sobre o seu material de pesquisa. Hermann von Tappeiner, seu professor, publicou os achados do estudo e o grupo realizou, então, as primeiras tentativas da aplicação da PDT no tratamento de tumores e outras doenças de pele entre 1903 e 1905. Este grupo alemão descobriu a importância do oxigênio na PDT e sumarizou os resultados em um livro publicado em 1907 chamado “Untersuchungen Uber die photodynamische Erscheinung”. Eles experimentaram vários corantes, incluindo eosina, fluoresceína, dicloroantraceno e magdalene vermelho. Estes corantes geralmente eram aplicados topicamente, mas injeções intratumorais também foram descritas. Resultados favoráveis foram publicados e logo esquecidos devido ao surgimento da radioterapia para o tratamento de câncer. 42 2.2.1.2. O termo “Fotodinâmica” O termo ação fotodinâmica (“photodynamische wirkung”) foi introduzido por Tappeiner, em 1904, um dos pioneiros da fotobiologia, aparentemente com a intenção de distinguir o fenômeno biológico do fotográfico, descoberto poucos anos antes. Tappeiner, em artigo de 60 páginas (“Uber die wirkung der photodynamischen (fluorescierenden) stoffe auf protozoen und enzyme”), 50 descreve reações fotossensibilizantes que requerem oxigênio. Em busca de um termo mais descritivo e mais adequado, em 1992 propos-se a substituição do termo PDT por fotoquimioterapia.51 A proposta, bem sustentada e articulada, ainda não teve sucesso por receber pouca adesão e o termo antigo persiste. 2.2.1.3. O termo “Fototerapia” Fototerapia pode ser definida como o “uso da luz (isoladamente) com finalidades terapêuticas”. Contudo, acredita-se que a fototerapia envolve sensibilizantes endógenos e, portanto, baseia-se em processos fotodinâmicos (endógenos). A fototerapia tem sido usada há 3 milênios, sendo conhecida pelos egípcios, indianos e gregos. O grego Herodotes a denominava de helioterapia. O fundador da fototerapia moderna é Niels Finsen, que tratou varíola (“smallpox”) com luz vermelha e recebeu o prêmio Nobel de 1903 pela cura da tuberculose cutânea (“lupus vulgaris”) com luz de arco carbônico ou arco voltaico de Davy, que infelizmente também emitia UV-C. A disseminação da fototerapia ocorreu quando, em 1950, o médico inglês Richard Cremer, considerando as observações de uma enfermeira, introduziu a fototerapia para o tratamento da icterícia neonatal. 43 2.2.1.4. A Fotoquimioterapia Atualmente o termo fotoquimioterapia é empregado para descrever diferentes situações de tratamento tal como: a) na fotoforese extracorpórea indicada no linfoma cutâneo de células T helper (CTCL ou linfoma não-Hodgkin tipo “micose fungoide”); b) na fototerapia com uso de substâncias psoralênicas fotossensíveis conhecidas há milênios e já descritas no livro indiano sagrado Atharava-veda (1400 a.C.) sobre o tratamento de vitiligo com sementes de Psoralea corylifolia. Próximo do rio Nilo, egípcios usavam, também no tratamento do vitiligo, extratos de uma planta umbelífera posteriormente denominada Ammi majus, por Giovanni Gussone (1753), pertencente a família das apiáceas, ricas em furocumarínicos (especialmente a xantotoxina metoxaleno), que é cosmopolita no mundo todo e, portanto, conhecida por vários nomes locais, tais como espuma del mar, aneo bastardo, bishop’s flower, false queen Anne’s lace. No Brasil a utilização de uma planta umbelífera da família Moraceae, rica em furocumarínicos (metoxaleno e bergapteno), o Brosimum gaudichaudii, regionalmente conhecido como mama-cadela, mamica-de-cadela, amoreira-domato ou ipê-do-sertão, que pode ser utilizado em infusão ou decocção da casca das raízes e folhas em banhos a cada 2 dias para vitiligo ou em apresentações comerciais (Viticromin, Sauad Industria Farmaceutica Ltda) disponíveis em comprimidos (caixa com 30 cp de 400mg cada), pomada (bisnaga de 30g) e solução tópica (frasco de 60ml).52 Em 1925 o dermatologista americano William Goeckerman (1884-1954) descreveu um regime terapêutico tópico para psoríase combinando coaltar (alcatrão de hulha) com radiação ultravioleta artificial (UV-B), que continua a ser utilizado pela sua eficácia e segurança, embora atualmente receba atualizações tecnológicas como o uso de UVB narrowband (311nm) e a denominação de terapia “ultra Goeckerman moderna modificada”.53,54 44 Em 1953 o dermatologista inglês John Ingram acrescentou a pasta de antralina tópica (ditranol) ao regime de Goeckerman, tornando-o conhecido como método de Ingram. Em 1974, foi descrita a PUVA (com psoralênico metoxalen e radiação UVA) para o tratamento da psoríase.55 Foram descritos há mais de 3.500 atrás, o uso da radiação da luz natural do sol para obter benefícios terapêuticos, conhecido como helioterapia, assim como a climatoterapia (explora os benefícios da luz solar e também da temperatura, umidade e pressão barométrica), a balneoterapia, aquaterapia ou hidroterapia (que explora os benefícios terapêuticos dos banhos de água). Particularmente os banhos nas águas hipersalinas (salinidade de 33.7%) do Mar Morto, conhecida como talassoterapia. 2.2.2 DEFINIÇÃO A PDT é um procedimento terapêutico, clinicamente aprovado e minimamente invasivo, baseado numa reação de foto-oxidação de materiais biológicos, induzida por um agente fotossensibilizante (FS) precursor da protoporfirina IX (PpIX) que penetra e acumula-se mais rápida e preferencialmente nas células alteradas (displásicas e neoplásicas) e nos tecidos pré-malignos e malignos, de forma que, ao serem irradiados na dose suficiente por uma luz de comprimento de onda adequado (equivalente ao pico de absorção do agente fotossensibilizante), induz ao acúmulo de uma substância altamente fluorescente e fotodinamicamente muito reativa, a PpIX, que exerce intensa atividade citotóxica e resulta na destruição seletiva do tumor ou do “tecido alterado”, em prolifereção. 2.2.3 EMBASAMENTO 45 A PDT baseia-se no efeito fotodinâmico de uma reação de foto-oxidação (Figura 1) que requer a presença de 3 elementos: o oxigênio, o fotossensibilizante e a luz. O procedimento de PDT envolve dois estágios principais: 1) o primeiro estágio consiste na aplicação do agente FS tópico por 3 a 6 horas sobre a lesão de pele previamente submetida a citorredução cirúrgica (em inglês, debulking ou cytoreduction surgery), por curetagem ou afinamento (aplanamento) por corte rente a pele com lâmina de bisturi ou lâmina de barbear (em português denominada barbirese; em inglês shaving; em espanhol afeitado). Pode-se intensificar a curetagem da lesão na segunda sessão porque o sangramento é menor. 2) o segundo estágio consiste na exposição a uma dosagem calculada de energia luminosa, cujo comprimento de onda corresponde a uma banda de absorbância do FS, que ao ativar o FS absorvido e acumulado na lesão (“tumor”), foram descritos há mais de 3.500 atrás durante o estágio anterior, produz sua atividade citotóxica seletiva, ou seja, um efeito antitumoral por destruição tecidual “tumoral” seletiva.6,56 Não ocorre acúmulo do agente FS no núcleo das células, limitando o dano ao DNA que poderia ser carcinogênico ou levar ao desenvolvimento de clones resistentes. A PDT pode ser usada antes ou depois de quimioterapia, radioterapia ou cirurgia sem comprometer quaisquer destas modalidades terapêuticas. Assim, a preexistência de radiorresistência ou quimiorresistência não afetam a sensibilidade da PDT. Os excelentes resultados cosméticos, com insignificantes alterações na temperatura tecidual e a preservação do tecido conectivo, com mínima fibrose e manutenção da anatomia funcional e integridade mecânica das áreas submetidas a PDT, fazem desta uma técnica de destaque no tratamento de cânceres de pele não melanoma, em particular o CBC. Atribui-se à PDT os seguintes mecanismos de ação (Figura 2): (I); efeito citotóxico direto pela produção e acúmulo de radicais livres no interior das células malignas (formação de oxigênio singlet), (II): efeito antivascular, danoso a microvasculatura (formação de microtrombos), (III): efeito pró-inflamatório (indução da imunidade antitumoral e de apoptose).6 Os danos irreparáveis às 46 macromoléculas celulares levam à morte das células tumorais através de mecanismo apoptótico, necrótico ou autofágico, acompanhado de indução à reação inflamatória aguda, que participa da remoção das células mortas, restauração da homeostasia do tecido normal e, algumas vezes, na melhoria da imunidade sistêmica.7 2.2.4 TÉCNICA DE APLICAÇÃO A PDT pode ser indicada para tratar queratoses actínicas, carcinoma “in situ” (doença de Bowen), CBCs superficiais e CBCs nodulares finos, seguindo os protocolos internacionais de tratamento fornecidos pelos fabricantes do medicamento fotossensibilizantes. São indicados para o tratamento destas lesões 2 sessões de PDT com intervalo de 7 a 14 dias. Devido a grande vantagem de possuir mais seletividade pelas células tumorais e maior lipofilia, o agente fotossensibilizante mais utilizado atualmente na PDT é o metil 5-aminolevulinato – MAL (Metvix creme, cloridrato de aminolevulinato de metila 16%, 2g, Penn Pharmaceutical, Reino Unido; distribuído por Galderma, Brasil) cujo procedimento é denominado MAL-PDT. Após a aplicação tópica do creme Metvix, com espessura média de 1mm e margem de segurança de 5-10mm, este deve permanecer incubado durante 3 horas sob curativo de tríplice camada: 1) plástico oclusivo (filme de PVC Wyda Indústria de Embalagens, Sorocaba, SP, Brasil; largura 28cm, comprimento 15m, esterilizado 220oC por 24h, norma ABNT NBR 14.761); 2) papel alumínio laminado (folha de alumínio em rolo, Rollominio, Mult Usos Indústria e Comércio de Embalagens, Colombo, PR, Brasil; largura 30cm, comprimento 7,5m) para proteção contra a luz ambiental; 3) fita hipoalergênica de micropore bege (micropore Nexcare 3M bege; largura 25mm, comprimento 4,5m). Após a retirada do curativo, observa-se a lesão com lâmpada de Wood (Spectroline E-series Hand-Held UV Lamp, Model EA-240, 365nm, Spectronics 47 Corporation, Westbury, NY, Estados Unidos), para detectar a fluorescência alaranjada das áreas acometidas (fotodiagnóstico), o que pode se tornar ainda mais relevante por permitir a detecção mais precisa da extensão das lesões iniciais não diagnosticadas previamente durante o exame clínico. Consequentemente, o tratamento precoce destas lesões aumenta a eficácia e diminui potencialmente os riscos de complicações do câncer de pele. A luz de Wood, conhecida popularmente como luz negra, está na região do espectro ultravioleta A (UV-A, 320-400nm; UV de ondas longas). As fontes artificiais de radiação UV-A são lâmpadas de vapor de mercúrio de baixa pressão úteis em análise de fluorescência, inspeção e controle de qualidade (vazamentos), diagnósticos dermatológicos (fotodiagnóstico) e tratamentos médicos (fototerapia). Portanto, após a remoção do curativo oclusivo e do fotodiagnóstico com lâmpada de Wood, deve-se proceder ao tratamento propriamente dito, cuja irradiação ou iluminação utiliza superLEDs vermelhos (633 nm, Multiwaves, Industra, São Carlos, Brasil) com fluência (dose total de energia) de 37,8 J/cm2, com distância de aproximadamente 8 cm durante 7 minutos. Caso após este período, ao repetir-se a técnica de fotodiagnóstico com lâmpada de Wood, houver fluorescência residual detectável, procede-se a irradiação luminosa complementar até atingir a eliminação total da fluorescência. As luzes vermelhas não coerentes de LEDs e super LEDs são mais estáveis e mais fáceis de operar, menos onerosas, requerem menos manutenção e permitem uma área mais extensa de iluminação do que os laseres. Estudos demostram que a luz não coerente dos LEDs é mais efetiva, menos dolorosa e melhor tolerada que a luz coerente dos lasers. Em 2012 um pequeno estudo piloto (tipo metade-metade) com 6 casos de CBC superficial demonstrou a luz vermelha de LED como mais eficaz que o laser (pulsed dye laser 595nm).57 A seguir confecciona-se o curativo oclusivo para fotoproteção, que deve permanecer por 48 horas. Reforça-se enfaticamente a necessidade de uso diário e contínuo do fotoprotetor após o tratamento, preferindo-se aqueles de amplo espectro e com FPS superior a 30. 48 Por se tratar de uma técnica sem incisões cirúrgicas, a PDT é muito bem indicada para áreas de difícil tratamento cirúrgico, como o centro da face, nariz e pavilhões auriculares, podendo a aplicação estender-se mais facilmente para áreas maiores quando comparada às margens cirúrgicas recomendadas para os carcinomas basocelulares.1-5 A tabela abaixo destaca os principais estudos de PDT no tratamento do CBC superficial e nodular (Tabela 2). Tabela 2 - Estudos de terapia fotodinâmica no tratamento do carcinoma basocelular.5 Autor Amostra Incubação Luz (nm) Sessões Cura (%) Seguimento CBC Superficial Basset-Seguin 103 3h 570-670 1-3 78,0 5 anos Soler et al 131 3-24h 570-670 1-4 91,0 2-4 anos Surrandi et al 94 3h 634 >8 87,2 1 ano CBC Nodular Foley et al 75 3h 570-670 2-4 73,0 3-9meses Soler et el 168 3-24h 570-670 1-4 89,0 2-4 a Surrandi et el 24 3h 634 >8 52,5 1 ano Soler et el 350 3-24h 570-670 1-4 79,0 2-4 a 2.2.5 REGULAMENTAÇÃO O uso da PDT é regulamentado e aprovado para o tratamento de carcinomas não-melanocíticos por entidades reguladoras nacionais e internacionais, tais como a Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária, Brasil), EMEA (European Medicines Agency, União Europeia), FDA (Food and Drug Administration, Estados Unidos), FMBA (Federal Medical-Biological Agency, Rússia) e HSA (Health Sciences Authority, China). Considera-se que a PDT 49 apresenta resultados estéticos excelentes e seus índices de cura mostram-se promissores principalmente para casos de CBCs primários, superficiais, pequenos ou iniciais. No tratamento de CBCs com MAL-PDT a recidiva varia (de acordo com o tempo de seguimento) entre 8 a 10%. Por outro lado, no tratamento cirúrgico de CBCs a recidiva alcança 10%, embora atualmente resultados muito melhores sejam obtidos com cirurgias mais complexas, como a cirurgia micrográfica de Mohs (1%). 2.2.6 INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES Como vantagem, a indicação da PDT pode extender-se a casos de pacientes com contra-indicações cirúrgicas, como cardiopatas, hipertensos, portadores de marcapasso cardíaco, diabéticos (diabetes mellitus), idosos, portadores de múltiplas neoplasias, pacientes em uso de anticoagulante e imunocomprometidos. O diagnóstico prévio e o controle pós-procedimento podem ser feitos mediante a realização de curetagens ou biópsias de pele e de exames citológicos ou histopatológicos. Como desvantagem, a PDT ainda é considerada terapia de alto custo de execução em nosso país e como qualquer outro método de tratamento para lesões malignas, requer acompanhamento periódico dos pacientes durante os 3 a 5 anos subsequentes ao tratamento. Até o momento, a PDT é geralmente descrita como uma técnica amplamente empregada no tratamento de carcinomas (CBC e CEC), chamados cânceres de pele não-melanocíticos (NMSC, do inglês non melanoma skin cancer) e cuja indicação permanece continuamente aumentando, devido a boa tolerância, fácil aplicação e aos resultados estéticos favoráveis, na qual o principal efeito adverso consiste em dor. 2.2.7 EFEITOS ADVERSOS 50 Ibbotson58,60, em 2011, revisou o perfil de segurança da PDT e classificou os efeitos adversos em 4 grupos: (1) efeitos adversos agudos (dor, prurido, desconforto, eritema, edema, urticária, exsudação, crostas); (2) efeitos adversos de curto prazo (infecção, celulite, pústulas estéreis, púrpura, equimose, imunodepressão, dermatite de contato fototóxica, dermatite de contato fotoalérgica, dermatite de contato irritativa, dermatose pustular erosiva, penfigóide bolhoso adquirido); (3) efeitos adversos de médio prazo (cicatriz hipertrófica, cicatriz atrófica, milia e cistos epidérmicos, foto-onicólise, hiperpigmentação, hipopigmentação, hipertricose, hipotricose); (4) Risco carcinogênico (improvável). Atualmente não existem dados na literatura para sugerir alguma participação a longo prazo da PDT como efeito causal, aditivo ou sinérgico da PDT sobre futuro aumento da incidência de câncer de pele em indivíduos previamente submetidos a este tratamento, embora isto requeira observação continua e prolongada.58,59,60 Também são citados outros efeitos agudos da PDT-MAL que cessam imediatamente após o término da sessão, como: coriza, lacrimejamento, cefaléia, fadiga, sudorese, náuseas e parestesias.47 Em geral a PDT é bem tolerada e realizada em nível ambulatorial (OB, do inglês, outpatient basis), embora a dor possa ser um fator significante e, às vezes, limitante para a continuidade do tratamento. Isto pode ser contornado com o uso de jatos ou “sprays” de água ou uso de aparelhos de resfriamento (e.g., Siberian e Freddo), regimes de baixa irradiância, analgesia prévia, anestesia local ou bloqueio nervoso. Outro efeito adverso agudo, geralmente esperado, resulta da ação fototóxica imediata da PDT. Não obstante, em pacientes que recebem repetidos tratamentos deve-se atentar para o potencial efeito fotoalérgico tardio. Este risco foi calculado na ordem de 1% após uma média de 7 sessões em um grupo de 9 pacientes submetidos a testes epicutâneos de contato (em inglês, patch testing) com o creme de MAL a 16% (Metvix, Galderma).61,62,63 51 2.2.8 MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIAS Várias revisões sistemáticas, consensos, guias (guidelines) estão disponíveis na literatura médica (Tabela 1). Baseados nos conceitos atuais de força de recomendação e qualidade dos níveis de evidência de pesquisas em ciências médicas (Tabela 3) posiciona-se a PDT frente aos demais tratamentos disponíveis (Figura 5), como a seguir: 1) A PDT é um tratamento bom para o CBC superficial (força de recomendação A, qualidade de evidência I); 2) A PDT é um tratamento razoável para o CBC nodular primário de baixo risco (força de recomendação B, qualidade de evidência I). Força da Qualidade da Indicação Recomendação Evidência A B I I Ceratose actínica fina a moderada Doença de Bowen Carcinoma basocelular superficial Carcinoma basocelular nodular fino Epidermodisplasia verruciforme em transplantados Acne inflamatória na face ou dorso Verrugas virais, principalmente em mãos e pés B II-iii C II- iii Leishmaniose cutânea Fotorejuvenescimento Linfoma cutâneo de células T localizado Neoplasia intraepitelial vaginal C III Doença de Paget extramamária C IV Prevenção do câncer de pele 52 Força da Qualidade da Indicação Recomendação Evidência D I Psoríase D II- iii CEC invasivo Figura 5 - Força de recomendação e qualidade de evidência das indicações clínicas da terapia fotodinâmica tópica em Dermatologia5 Tabela 3 - Força (grau) de recomendação e qualidade (nível) de evidência Força (Grau) de Recomendação A Há boa evidência para apoiar o uso do procedimento B Há evidência limitada para apoiar o uso do procedimento C Há evidência pobre para apoiar o uso do procedimento D Há evidência limitada para apoiar a rejeição do procedimento E Há boa evidência para apoiar a rejeição do procedimento Qualidade (Nível) de Evidência I Evidência obtida de pelo menos 1 estudo randomizado controlado adequadamente desenhado (RCT, do inglês randomized controlled trial) II-i Evidência obtida de pelo menos 1 estudo controlado bem desenhado sem randomização II-ii Evidência obitida de um estudo de coorte bem desenhado ou um estudo analítico caso-controlado or caso–controlado, preferencialmente multicêntrico ou de um grupo de pesquisa. II-iii Evidência obitida de várias séries temporais com ou sem intervenção. Resultados dramáticos em experimentos não-controlados também podem fazer parte desse tipo de evidência. III Opiniões de autoridades respeitadas baseada em experiência clínica, descritas em estudos ou comunicados de comitês especializados. IV Evidência inadequada devido a problemas de metodologia (tamanho da amostra, tempo de seguimento ou conflitos em evidência) 53 Desde os primeiros protocolos de PDT publicados usando o ácido 5aminolevulínico (ALA)1 os estudos evoluíram e demostraram que o seu derivado éster (MAL) é mais lipofílico e apresenta maior penetração na pele (2-3mm) e maior seletividade tumoral, com mais alta especificidade pelas células do CBC em comparação com as células sadias.64 Até 2008 poucos trabalhos comparavam os dois fotossensibilizantes e não demostravam diferença quanto a resposta tumoral. Em um estudo de pacientes com CBCs nodulares, 22 receberam ALA-PDT e 21 com MAL-PDT, todos com mesma preparação prévia com desbastamento cirúrgico da metade do tumor.4,5 MAL-PDT é a única PDT tópica aprovada no tratamento de CBCs superficiais e nodulares (Tabela 1 e Tabela 2). O uso da MAL-PDT foi comparado com crioterapia e cirurgia convencional para o tratamento de CBC. A cura clínica com 3 meses é de 97% dos 102 CBCs supercificiais tratados com MAL-PDT comparado com 95% das 98 lesões tratadas com crioterapia em um estudo randomizado multicêntrico, descrito num consenso internacional de 2007.3 Os resultados cosméticos eram superiores no grupo tratado com PDT, com resultados de ótimo a excelente em 89% dos casos tratados com PDT e 50% dos casos com crioterapia. Durante um seguimento de 48 meses, as recorrências foram 22% no grupo PDT e 19% com crioterapia. Em outro estudo, 91% de 131 CBCs superficiais fora curados com MALPDT, com 9% de recorrência em 35 meses de seguimento.64 Esse mesmo estudo demonstra em CBCs nodulares previamente preparados com curetagem, com cura inicial de 89% de 168 lesões. Subsequentemente, 12 tumores espessos e 6 tumores finos (14 e 7%, respectivamente) recorreram durante 35 meses de seguimento. O tratamento com MAL-PDT (precedida por curetagem superficial não dolorosa ou preparação da superfície com bisturi) comparada com a excisão cirúrgica (margem > 5mm), no tratamento de 105 CBCs nodulares não faciais, em estudo randomizado multicêntrico, demonstrou que o índice de cura após 3 meses foi de 91% (PDT) e 98% (cirurgia) e o índice de resultado cosmético foi bom/excelente em 83% (PDT) e 33% (cirurgia). Os mesmos pesquisadores 54 relataram seus resultados de longo prazo (60 meses) com índice de recorrência 14% (PDT) e 4% (cirurgia).65 Um estudo multicêntrico com MAL-PDT para pacientes considerados de alto risco de complicações, resultado cosmético pobre e desfiguração e/ou recorrência relatou índice de cura inicial (3 meses) histologicamente confirmado de 85% (40/47) para CBCs superficiais e 75% (38/51) para CBCs nodulares, com índice de recorrência de longo prazo (24 meses) de 22% e 18%, respectivamente.65 Em um estudo multicêntrico similar, 148 CBCs superficiais e CBCs nodulares descritos pelos autores como “difficult-to-treat” (definido como lesões grandes e/ou centro facial, ou pacientes com alto risco de complicações cirúrgicas) receberam MAL-PDT.66 Índice de cura histologicamente confirmado após 3 meses foi de 93% (CBCs superficiais) e 82% (CBCs nodulares). Os autores estimaram índices sustentados de cura da lesão de 82% (CBCs superficiais) e 67% (CBCs nodulares) após 24 meses. Tais dados sugerem que a MAL-PDT pode ser uma opção para doença de alto risco quando outros tratamentos mais eficazes estão pcontra-indicados ou são inaceitáveis pelo paciente. Alguns pacientes com síndrome do nevo basocelular múltiplo de Gorlin responderam a PDT usando fonte de luz vermelha (630nm) ou azul (417nm), mas essa experiência está limitada a relatos de caso.67,68 Convém observar que a PDT nesta síndrome, devido ao elevado número de lesões, pode ser um procedimento mais prolongado, especialmente se realizado em múltiplas ocasiões. O guia BAD (British Association of Dermatology guideline 2008),4 afirma que não há boa evidência para apoiar o uso da PDT para CBC infiltrativo ou recorrente. A dor durante a fase de iluminação é significante para alguns pacientes e varia de uma sensação de pinicação ou queimação até ocasionalmente ao severo desconforto.59,60 As medidas para reduzir essa dor incluem resfriamento (ventiladores e ar condicionado direcionado), analgesia simples (analgésico 1 hora antes da irradiação), anestésico local infiltrativa ou bloqueio anestésico. Manter uma conversação durante o tratamento com o paciente oferece uma distração que acalma. Água termal e gel calmante também podem ser usados após a 55 irradiação.47 Após a PDT a área tende a edemaciar e formar crostas que demoram poucas semanas para se destacar. 2.3 METIL 5-AMINOLEVULINATO 2.3.1 DEFINIÇÃO Metil 5-aminolevulinato (MAL) usado na PDT é uma pró-droga antineoplásica de uso tópico, aprovada e licenciada em muitos países para o tratamento do carcinoma basocelular, inclusive no Brasil, pela Anvisa. Está comercialmente disponível com o nome de Metvix (cloridrato de aminolevulinato de metila (16%, 2g, Penn Pharmaceutical, Reino Unido; distribuído por Galderma, Brasil), sob a forma de creme a 16%, em tubos de 2 gramas. O MAL é um éster do ALA e considerado mais lipofílico que o ALA, portanto com melhor e mais rápida penetração na pele, permitindo o encurtamento do tempo de incubação. Admite-se que a dor no momento da iluminação tornou-se menor com o MAL, em comparação com o ALA.13 Estudos mostram que a luz não-coerente dos LEDs é mais efetiva, menos dolorosa e melhor tolerada do que a luz coerente dos lasers. Em 2012 um pequeno estudo-piloto (tipo metade-metade) com 6 casos de CBC superficial demonstrou a luz vermelha de LED como mais eficaz que o pulsed dye laser (595nm) ao tratar metade das mesmas lesões com cada um destes tipos de luzes e lasers.57 2.3.2 MECANISMO DE AÇÃO 56 Ao ser aplicado na lesão e na pele normal ao redor (5 mm) o MAL é preferencial ou seletivamente absorvida pelas células anormais (neoplásicas e displásicas “pré-malignas”). O MAL é incorporado diretamente na via sintética das porfirinas, portanto metabolizado e convertido a protoforfirina IX, que possui propriedade fotossensibilizante, quando irradiada por luz vermelha com pico de absorção em 630nm (e.g., Aktilite Photocure) ou 633nm (e.g., MultiWaves Industra). 2.3.3. NOMENCLATURA E FARMACOLOGIA A empresa norueguesa Photocure desenvolveu a apresentação comercial do MAL denominada Metvix. Metvix e Aktilite tiveram seus direitos adquiridos pela Galderma, uma “joint-venture” entre Nestlé e L’Oreal (*Observe-se a ausência de conflito de interesse da autora). Nome IUPAC: metil 5-amino-4-oxo-pentanoato (segundo a sistemática IUPAC - International Union of Pure and Applied Chemistry) Sigla: MAL (metil 5-aminolevulinato) Sinônimos: metil 5-amino-4-oxovalerato. Metil delta-aminolevulinato. Éster do ácido metil 5-aminolevulínico. ALA metil éster. Massa molecular: 145,156 g/mol. Fórmula: C6H11NO3 (Figura 6) Nome da apresentacao comercial: Metvix. Nome em inglês: methyl aminolevulinate (hydrocloride). Concentração da apresentação comercial: 16% (cloridrato aminolevulinato de metila). Forma da apresentação comercial: tubo de 2g de creme. Fabricante: Photocure, Galderma. Aprovação no Brasil: ANVISA (09/2010), Galderma do Brasil. de 57 Temperatura de estocagem: 2 a 8oC. Sensibilidade: sensível a luz; higroscópico. Validade: 12 meses Composição (ingredientes): Água, Caprylic/Capric Triglyceride, Cetyl Alcohool, Ceteryl Alcohool e Ceteareth-20, Behentrimonium Methosulfate (e) Cetyl Alcohool (e) Butylene glycol, 1.2 Hexanediol (e) Caprylyl glycol, Phenoxyethanol, Hexyl Aminolevulinate, HCl, Sclerotium gum. Figura 6 – Estrutura química 5-metil aminolevulinato 2.3.4 HISTÓRICO DO DESENVOLVIMENTO DO FÁRMACO 2.3.4.1 Histórico da Photocure Photocure foi fundada em 1993 pela Norwegian Radium Hospital Research Foundation, de Olso, Noruega, com o objetivo de comercializar as tecnologias fotodinâmicas desenvolvidas pelo Radiumhospitalet-Norwegian Radium Hospital, o maior centro de tratamento de câncer do norte da Europa, que tem o seu próprio centros de pesquisa. O Radiumhospitalet-Norwegian Radium Hospital uniu-se em 2005 ao Rikshospitalet-National Hospital para criar o Rikshospitalet- 58 Radiumhospitalet HF. Em 2009, o Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF uniu-se a outros 12 hospitais para criar o Oslo University Hospital. 2.3.4.2 Produtos da Photocure A companhia Photocure dedica-se ao desenvolvimento de produtos (pródrogas) precursoras do potente agente fotossensibilizante PpIX. 1) Metvix: em 1997 a Photocure concentrou-se em estudos clínicos com Metvix. Em 2001 obteve a autorização para comercializar o Metvix e Aktilite e em 2009 os direitos de comercialização foram vendidos a Galderma. 2) Hexvix e Cysview: em 2000 a Photocure iniciou os estudos clínicos com o hexil 5-aminolevulinato (sinônimos: hexaminolevulinato, hexil aminolevulinato, 5ALA hexilester, Hexvix, Hexvix PDT. Em inglês: Hexyl aminolevulinate, aminolevulinic acid hexyl ester) indicado para o diagnóstico de câncer e tratamento de bexiga durante o exame de cistoscopia, combinado a biópsia e ao exame de urina. Na Europa é comercializado como Hexvix (desde 2006) e nos EUA como Cysview (desde 2010). Os direitos de comercialização foram inicialmente licenciados a GE Healthcare, contudo em 2011 a Photocure iniciou uma nova estratégia comercial: a Photocure continuará a comercializar o Hexvix nos países nórdicos, porém assume diretamente comercialização do Cysview no mercado dos EUA e amplia o comércio para os demais países através da companhia francesa Ipsen.67 3) Lumacan: em 2010 o Lumacan (hexil 5-aminolevulinato, HAL), desenvolvido pela Photocure para a detecção, durante a colonoscopia, de câncer colorretal e lesões pré-malignas, licenciado a Salix Pharmaceuticals Inc. em todo o mundo, exceto nos países nórdicos.68 4) Visonac: metil 5-aminolevulinato (MAL) em desenvolvimento para o tratamento de acne moderada a severa. Os estudos clínicos de fase 3 foram iniciados em 2013. 59 5) Cevira: hexil 5-aminolevulinato (HAL) ainda está na fase de desenvolvimento para tratamento do vírus do papiloma humano (HPV, human papilloma virus) e lesões pré-cancerosas (displasia) do colo uterino pela PDT.69 6) Allumera: metil 5-aminolevulinato indicado para fotorejuvenescimento cutâneo (HAL-PDT e IPL), mas que foi retirado do mercado. 2.4 AS FONTES LUMINOSAS Múltiplas fontes luminosas podem ser usadas na PDT com bons resultados.70 Comparadas aos laser, as luzes vermelhas não-coerentes de diodos emissores de luz (LEDs e superLEDs) são mais fáceis de operar, mais estáveis, menos onerosas, mais simples, requerem menor manutenção e comportam uma área de iluminação mais ampla.71-79 3 OBJETIVO 3.1 OBJETIVO GERAL O objetivo geral do presente estudo foi avaliar clínica e cronologicamente o resultado do emprego da técnica de PDT com metil 5-aminolevulinato (MAL-PDT) e luz vermelha de 633nm, no tratamento de pacientes portadores de carcinomas basocelulares, cujas lesões de pele foram confirmadas previamente por exame histopatológico. 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 60 Apresentar os estudos mais recentes no diagnóstico e tratamento do carcinoma basocelular (CBC); Identificar e analisar novos e mais importantes estudos sobre o tratamento do CBC com terapia fotodinâmica (PDT); Avaliar a importância, as vantagens e as desvantagens do tratamento com MAL-PDT; e Discutir os resultados (eficácia e segurança) dos estudos nacionais e internacionais do tratamento de CBC com PDT aos resultados da avaliação clínica do tratamento MAL-PDT obtidos no seguimento temporal pelo presente estudo. 61 4 CASUÍSTICA E METODOLOGIA 4.1 DESENHO DO ESTUDO Característica do presente estudo: trata-se de um estudo clínico terapêutico, prospectivo, aberto, observacional, não-comparativo (sem grupo controle), não aleatório e com amostra de conveniência. 4.1.1 CASUÍSTICA (PACIENTES E LESÕES) Pacientes com indicação para tratamento com terapia fotodinâmica (MALPDT), foram consecutivamente recrutados no período de julho de 2007 a julho de 2013 na Unidade de Terapia Fotodinâmica do Centro de Dermatologia e Laser, em Bauru, noroeste de São Paulo, Brasil. Dentre os 184 pacientes portadores de 228 lesões de pele com suspeita de algum tipo de neoplasia de pele (Figura 7) e em que havia indicação de MAL-PDT, foram incluídos neste estudo, 84 pacientes portadores de 112 lesões de CBC superficial ou CBC nodular fino, após fornecerem o consentimento previamente informado por escrito e terem sido confirmados clinicamente por exame dermatológico e depois comprovados por exame histopatológico de biópsia de pele retirada preferencialmente da parte mais espessa da lesão ou incluindo toda a superfície da lesão, no caso das lesões menores que 1cm de diâmetro (Figura 8). Todos os 84 pacientes portadores de CBC foram entrevistados, examinados, analisados, fotografados (lesões pré e pós-tratamento; exame de fluorescência pré e pós-tratamento), tratados e acompanhados quanto a presença de efeitos adversos (biossegurança), quanto a resposta de cura (eficácia 62 terapêutica) e ao possível surgimento de novas lesões ou mesmo de eventuais recorrências (falha terapêutica), com seguimento durante todo o período de duração do estudo (por até 5 anos) pela mesma dermatologista (VBAT), segundo o protocolo do estudo (Figura 8). Diagnóstico Número de pacientes (N=184) Carcinoma basocelular 84 (incluídos) Queratose actínica* 66 (excluídos) Carcinoma espinocelular 14 (excluídos) Queilite actínica 9 (excluídos) Queratoacantoma 8 (excluídos) Doença de Bowen 3 (excluídos) Figura 7 - Classificação etiológica de 184 pacientes portadores de 228 lesões neoplásicas de pele submetidas a MAL-PDT e seleção da casuística do estudo. É importante salientar que na Figura 7 demonstram-se 66 pacientes portadores de queratoses actínicas exclusivamente (marcadas com asterisco [*]). Contudo se considerarmos os casos que envolviam lesões combinadas de queratoses actínicas assiciadas a outras lesões pré-malignas ou malignas, iríamos totalizar, então, 91 pacientes. Para maiores detalhes da classificação das lesões deve-se recorrer a Figura 9 (item 5), que sumariza os dados dos 84 pacientes (n=84) portadores de 112 lesões de CBC que foram submetidos a tratamento com MAL-PDT, e incluídos ou excluídos do estudo, conforme estabelecido em protocolo (item 4.1.2 e item 5). 63 V 1,2,3,4,5 ANOS BIOPSIA DE PELE PDT SESSÃO (1a.) PDT SESSÃO (2a.) IV 12 MESES III 9 MESES I 3 MESES II 6 MESES Figura 8 – Na seta maior: fases do protocolo de estudo que se inicia com a realização da biópsia de pele para confirmação de CBC, seguido-se o tratamento constituído de 2 sessões de MAL-PDT com intervalo de 7-15 dias. No círculo: protocolo de seguimento: 3, 6 e 9 meses e uma vez por ano até completar 5 anos. 4.1.2 CRITÉRIOS DE SELEÇÃO DOS PACIENTES (INCLUSÃO E EXCLUSÃO) Os critérios de inclusão e exclusão empregados na seleção dos pacientes recrutados para este estudo prospectivo estão definidos a seguir: 4.1.2.1 Recrutamento 64 Foram recrutados consecutivamente pacientes (n=84) por busca indireta para tratamento no Centro de Dermatologia e Laser, em Bauru, SP. 4.1.2.2 Critérios de inclusão Os critérios para inclusão dos pacientes foram: a) idade superior a 18 anos; b) fornecer consentimento pré-informado por escrito; c) confirmação diagnóstica histopatológica de CBC; d) ausência de tratamento prévio ou e) tratamento anterior há mais de 3 meses, sem sucesso. 4.1.2.3. Critérios de exclusão Os critérios para exclusão de pacientes foram: a) ser portador de qualquer doença com hipersensibilidade à luz; b) uso de medicamentos fotossensibilizantes nas 4 semanas antes; c) doença neurológica concomitante ou ser muito sensíveis à dor; d) necessidade de terapia antineoplásica concomitante; e) ser incapaz de cooperar com as exigências deste estudo; f) estar gestante ou lactante. 4.1.3 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS E DE AVALIAÇÃO CLÍNICA 65 Na avaliação clínica e histopatológica dos pacientes antes e depois do tratamento procedeu-se como descrito abaixo: a) A história e o exame clínico foram anotados antes do tratamento conforme o protocolo de inclusão no formulário anexo (Anexo 2) visando a definir o perfil dos indivíduos recrutados, incluindo idade, sexo, fototipo, forma clínica, localização, tempo de evolução e tratamentos anteriores. b) Exame vídeodermatoscópico (convencional 2D ou tridimensional 3D) em todos os pacientes envolvidos no estudo (Videodermatoscópio polarizado, Firefly DE 350, Zoom 200x, wireless, EUA, Brightwell, China). c) Fotografias das lesões de todos os pacientes antes e após o tratamento (Sony 14.1mpx, 7x oz, China). d) Coleta de amostras (biópsias) das lesões para exames histopatológicos. e) Os pacientes foram orientados a evitar exposição solar por 48 horas após cada sessão de PDT. f) A tolerabilidade ao tratamento com PDT e os efeitos adversos foram documentados. g) Na avaliação imediata ao procedimento e nos retornos após 48 horas, 1 semana, 2 semanas e 4 semanas após o procedimento foram avaliados os graus de eritema, descamação, dor, pustulização ou exulceração/exsudação. h) A cada retorno, uma avaliação do quadro neoplásico foi efetuada (0: ausente, 1: suspeito, 2: evidente e 3: acentuado). i) Uma avaliação da tolerabilidade à terapia (PDT) foi realizada a cada retorno: 1 para pobre, isto é, efeitos adversos severos, 2 para efeitos adversos moderados, 3 para efeitos adversos leves e 4 para muito boa (sem efeitos adversos). 66 j) Agruparam-se prospectivamente todos os pacientes (n=184) submetidos a tratamento com terapia fotodinâmica (MAL-PDT) em clínica privada (Centro de Dermatologia e Laser) e desse total foram incluídos no estudo os 84 pacientes com diagnóstico clínico e histopatológico de carcinoma basocelular (Tabela 4) que foram submetidos a realização da terapia fotodinâmica (PDT) com a aplicação do metil 5-aminolevulonato (MAL-PDT, Metvix, Penn Pharmaceutical, Reino Unido; distribuído por Galderma, Brasil) sob oclusão por 3 horas e iluminação com um aparelho nacional de superLED de luz vermelha de 633nm (Multiwaves, Industra, Brasil) com energia de 37,8 J/cm2 durante 7 minutos ou extendido até a eliminação da fluorescência à lâmpada de Wood. k) Para avaliação de efeitos adversos e eficácia imediata os pacientes foram acompanhados até um mês da segunda sessão. Terapia (D0), após 2 dias (D2), 1 semana (S1), 2 semanas (S2) e 4 semanas (M1) após cada uma das 2 sessões. l) Para avaliação clínica dos resultados do tratamento com PDT os pacientes foram acompanhados e o período de seguimento (follow up) para cura oncológica foi dividido em 2 etapas: 1) primeiro período ou recente: após 3 meses (M3), 6 meses (M6) e 12 meses (M12). No segundo período ou tardio: uma vez ao ano até completar 3 anos (A2, A3), podendo ser extendido até 5 anos (A4, A5). 4.1.4 CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO DA EFEITOS ADVERSOS DO TRATAMENTO Para avaliação de efeitos adversos da PDT os pacientes foram avaliados imediatamente após a terapia (D0), após 2 dias (D2), 1 semana (S1), 2 semanas (S2) e 4 semanas (S4) após cada uma das 2 sessões. 67 4.1.4.1 Segurança e critérios de exclusão Para maior segurança, pacientes tinham pelo menos 18 anos de idade e obedeciam a outros critérios de exclusão como: gravidez, lactância, síndrome de Gorlin-Goltz, estado de sáude debilitado, antecedente de outro tratamento para CBC a menos de 6 meses, não cooperação com o estudo ou pouca assiduidade aos retornos. 4.1.5.2 Segurança e histórico pessoal Como a probabilidade de um doente ter outro CBC dentro de 3 anos é de 44% e a história pessoal de CBC aumenta em 10 vezes o risco de nova lesão de CBC71, os pacientes foram acompanhados até um mês da segunda sessão e o seguimento para cura oncológica com 3 meses, 6 meses e uma vez ao ano até completarem 3 ou 5 anos. 4.1.5.3 Segurança e recidiva A recidiva de carcinomas basocelulares tratados com MAL-PDT pode atingir 10% o equivalente a recidiva de carcinomas basocelulares tratados cirurgicamente que também pode alcançar os 10%.72,73 4.1.5.4 Segurança e histórico familiar 68 A história familiar positiva para câncer de pele aumenta o risco de desenvolver um CBC em 2,2 vezes, enquanto a história pessoal positiva aumenta o risco em 10 vezes. 4.1.5.5 Segurança e nível de recomendação A aplicação tópica com ALA e MAL é eficaz em PDT cutânea com nível de recomendação A e com qualidade de evidência I.5 Enquanto para o CBC superficial primário a PDT foi um bom tratamento (Nível de recomendação A; qualidade da evidência I), para o CBC nodular primário a PDT foi considerada um tratamento razoável (Nível de recomendação B; qualidade da evidência I)4, exigindo criteriosa avaliação de eficácia e segurança (Figura 5 e Tabela 3). 4.1.5 ESTUDO DA CASUÍSTICA 4.1.5.1 Parâmetros da análise Os resultados foram apresentados com estatística descritiva observacional em números absolutos (n) ou percentagens (%). Devido ao tipo de estudo, as análises estatísticas descritivas utilizaram apenas os percentuais e forma construídos gráficos para melhor vizualização de resultados e discussões. 4.1.6 SÍTIO DE ESTUDO 69 Este estudo foi conduzido numa clínica privada (Centro de Dermatologia e Laser), na cidade de Bauru, São Paulo, sudeste do Brasil, cuja investigadora responsável é a Dra Valeria B. A. Taborda, que contou com o auxílio do Dr. Paulo Taborda no momento da coleta das biópsias de 112 lesões de pele dos 84 pacientes (n=84; 112 lesões) que foram incluídos prospectivamente neste estudo. 4.2 MÉTODOS Este foi um estudo clínico, observacional, prospectivo, aberto, nãocomparativo (sem grupo controle), não aleatório (não randomizado), unicêntrico. 4.2.1 PROTOCOLO DE TRATAMENTO A técnica de aplicação ou procedimento de tratamento dos pacientes que aderiram ao protocolo de inclusão (item 4.1.2.2), após consentimento préinformado e preenchimento do formulário anexo (Anexo 2), obedeceu à técnica de aplicação da terapia fotodinâmica tópica convencional (MAL-PDT) adotada na Unidade de Terapia Fotodinâmica do Centro de Dermatologia e Laser, em Bauru, noroeste de São Paulo, Brasil, de acordo com a técnica descrita em detalhes no item 2.2.4 e conforme os objetivos estabelecidos (nos itens 3.2.3 até 3.2.9). 4.2.2 GRUPO COM CARCINOMA BASOCELULAR 70 Um grupo de 84 pacientes adultos com confirmação clínica e histopatológica de carcinoma basocelular (superficial ou nodular fino), não tratados (primários) ou cujo tratamento anterior ocorreu há mais de 3 meses, sem sucesso. Estes 84 pacientes eram portadores de CBC e foram selecionados (conforme critérios do item 4.1.2) entre um total de 184 pacientes portadores de 228 lesões neoplásicas de pele (Figura 7) que foram consecutivamente submetidos a MALPDT na Unidade de Terapia Fotodinâmica do Centro de Dermatologia e Laser, Bauru, São Paulo, no período compreendido entre julho de 2007 (07/2007) e julho de 2013 (07/2013), obedecendo ao fluxograma/cronograma estabelecido (Apêndice 1). 4.2.3 CURETAGEM E SHAVING As lesões previamente diagnosticadas como CBC através de exames histopatológicos foram preparadas e superficializadas por curetagem ou aplanamento e saucerização (shaving ou debulking), conforme seu tamanho e estimativa clínica de profundidade. 4.2.4 APLICAÇÃO DO FOTOSSENSIBILIZANTE Após a curetagem ou aplanamento e saucerização das lesões de CBC de pele, seguiu-se a aplicação do creme fotossensibilizante de metil 5- aminolevulonato (Metvix, Penn Pharmaceutical, Reino Unido; Galderma, Brasil) sobre a lesão com cuidado para que a espessura seja de pelo menos 1mm e cujo diâmetro envolva aproximadamente 2 cm ao redor dessa, compatível com uma margem de segurança. 71 4.2.5 APLICAÇÃO DO CURATIVO OCLUSIVO E PERÍODO DE INCUBAÇÃO Para melhor penetração e para proteção contra a luz ambiental, na etapa seguinte a lesão foi ocluída durante 3 horas (período de incubação) por uma camada tríplice de curativo oclusivo, constituída de: (1) plástico oclusivo (filme de PVC Wyda Indústria de Embalagens, Sorocaba, SP, Brasil; largura 28cm, comprimento 15m, esterilizado 220oC por 24h, norma ABNT NBR 14.761); (2) papel alumínio laminado (folha de alumínio em rolo, Rollominio, Mult Usos Indústria e Comércio de Embalagens, Colombo, PR, Brasil; largura 30cm, comprimento 7,5m); (3) fita hipoalergênica de micropore bege (micropore Nexcare 3M bege; largura 25mm, comprimento 4,5m). 4.2.6 PERÍODO DE INCUBAÇÃO E FLUORESCÊNCIA PRÉ-TRATAMENTO Após 3 horas da incubação procedeu-se a retirada do curativo e observouse a lesão com lâmpada de Wood (Spectroline E-series Hand-Held UV Lamp, Model EA-240, 365nm, Spectronics Corporation, Westbury, NY, Estados Unidos), detectou-se a presença e o grau da intensidade da fluorescência alaranjada. A fluorescência pré-tratamento sempre era positiva. Se após a irradiação com luz vermelha o teste de Wood ainda registrasse alguma fluorescência, a irradiação da lesão teria de ser repetida até o desaparecimento completo da fluorescência anteriormente detectada. 4.2.7 IRRADIAÇÃO DA LESÃO 72 Procedeu-se a irradiação da área a ser tratada com luz vermelha de LED (superLEDs de 633 nm, “head” PDT, Multiwaves, Industra, São Carlos, Brasil), com fluência de 37,8 J/cm2, durante 7 minutos, verificando-se sempre o desaparecimento da fluorescência com auxílio da lâmpada de Wood. Durante a iluminação (irradiação) todos os pacientes usaram óculo de proteção (da Kentek Co., Estados Unidos) ou protetor para os olhos adesivo e descartável (Sperian, disposable eye shield non laser, Germany) adequados ao tratamento MAL-PDT com superLEDs. 4.2.8 SESSÕES DE TRATAMENTO Após 1 semana (preferencialmente) ou até 2 semanas após a primeira sessão de MAL-PDT, realizou-se uma nova sessão de tratamento (segunda sessão), cuja técnica de aplicação é similar a primeira (item 2.2.4. e 4.2.1). Nos pacientes cujas lesões tinham diâmetro superior a 3cm ou com histórico de lesão recidivada cujo tratamento anterior ocorreu há 3 meses ou mais, padronizou-se a indicação de realização da 3a sessão, com intervalo de 15 dias da 2a sessão. Para o tratamento do CBC a maioria dos pacientes (n=57/84; 67,86%) recebeu 2 sessões de MAL-PDT, enquanto 27 (n=27/84; 32,14%) pacientes completaram 3 sessões. Aos 11 (11/84; 13,08%) pacientes que apresentaram falha terapêutica (resposta parcial ou recidiva) foi indicada a complementação com um grupo de mais 3 sessões ou permitiu-se que optassem por uma nova modalidade de tratamento. 4.2.9 CUIDADOS PÓS-TRATAMENTO 73 Os pacientes receberam as orientações pós-procedimento verbais e impressas (Ficha de Orientação ao Paciente [Anexo 3]; Ficha de Dicas e Cuidados [Anexo 4]), com ênfase ao cuidado de preservar intacto o curativo local e para evitar a exposição solar direta por 48 horas, quando retornaram para remoção do curativo. 4.3 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS 4.3.1 CONSENTIMENTO O projeto desse estudo foi previamente aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa da USC, conforme pareceres em anexo (Anexo 1). Todos os indivíduos do estudo receberam a Ficha de Consentimento Pré-informado e assinaram o Termo de Consentimento Pós-informado (Anexo 3). 4.3.2 RISCOS E DESCONFORTOS Todos os indivíduos do estudo receberam a Ficha de Orientação ao Paciente (Anexo 3) e a Ficha de Dicas e Cuidados (Anexo 4). Não havia riscos detectáveis. A PDT é considerada um procedimento simples por não necessitar de anestesia, sedação, ventilação mecânica ou incisão cirúrgica. No caso da biópsia prévia da lesão de pele empregou-se anestesia local infiltrativa com pequenas quantidades (1 a 2 mL) de lidocaína 2%, sem vasoconstritor (porte anestésico zero), eventualmente com uso de dispositivo vibratório para minimizar a dor da punctura e da infiltração anestésica. 74 O desconforto restringiu-se a dor durante a irradiação da fonte de iluminação (Multiwaves, Industra, Brasil), a qual foi sistematicamente amenizada com um aparelho de analgesia temporária por resfriamento (Siberian, Industra, Brasil), associado à administração oral subsequente de analgésico (paracetamol, 750mg). A tolerância a dor foi avaliada pelos pacientes por uma escala de 0 a 3, sendo zero inexistente, 1 leve, 2 moderada e 3 intensa. Quanto à fluorescência: houve o desaparecimento da fluorescência ao final de todas as sessões, sendo inclusive o critério para aumento do tempo de iluminação, caso a fluorescência permanescesse visível à luz de Wood após os 7 minutos da irradiação luminosa. Os sinais e sintomas pós-procedimento envolveram: eritema, edema, vesiculação, pustulização (pústulas assépticas), descamação, prurido e dor. Posteriormente a área tratada desenvolveu temporariamente alterações de cor (discromia cutânea: hipocromia ou hipercromia). Todos os procedimentos de tratamento, documentação fotográfica e seguimento foram realizados pela dermatologista responsável Dra. Valeria Taborda, com o auxílio do Dr. Paulo Taborda para a coleta das biópsias de lesões de pele antes da 1a sessão de PDT. 4.3.3 COMPENSAÇÃO TERAPÊUTICA E CUSTOS Não houve compensação financeira para os participantes do estudo. A PDT é considerada um procedimento de alto custo, porém a participação no estudo não excluiu e nem adicionou quaisquer custos extras aos participantes, em função da sua concordância ou discordância de inclusão no presente estudo, comparativamente aos demais pacientes não participantes do estudo que foram tratados com MAL-PDT no Centro de Dermatologia e Laser de Bauru pela autora. 75 4.3.4 ALTERNATIVAS Qualquer paciente poderia optar por não ingressar no estudo. Ademais, ele poderia retirar-se do estudo a qualquer tempo, sem com isso afetar a continuidade dos cuidados médicos oferecidos. 4.3.5 CONFIDENCIALIDADE DOS REGISTROS Todos os documentos materiais e digitais referentes ao estudo (incluindo prontuários, termos, autorizações e fotografias) estão protegidos e conservados em arquivo organizado pela investigadora (VBAT). O anonimato dos pacientes foi garantido e está preservado, conforme os princípios de ética em pesquisa e os preceitos estabelecidos no Código de Ética Médica. 76 5 RESULTADOS Baseados nos critérios de avaliação da casuística (item 3.1.1), os dados mais relevantes obtidos na história clínica dos 84 indivíduos portadores de 112 lesões de CBCs foram descritos e compilados como parte dos resultados na Figura 9. Número de pacientes 84 Masculino (%) X Feminino (%) Idade média (variação) em anos Fototipos Número de lesões 37 (44%) X 47 (56%) 62,7 anos (31-87 anos) Fototipo 1-3 = 83/84 (98,80%) Fototipo 4 = 1/84 ( 1,20%) 112 Localização das lesões Frontal 11 Nasal 34 Zigomático, malar, mento 21 Pescoço 3 Couro cabeludo 4 Auricular, pré-auricular, retroauricular 11 Periorbital 7 Peribucal 2 Tórax 11 Membros superiors 5 Membros inferiors 3 Subtipos histológicos CBC superficial 38 (45,24%) CBC nodular 42 (50%) CBC pigmentado 2 (2,38%) CBC multicêntrico não especificado 2 (2,38%) Figura 9 - Descrição dos 84 pacientes portadores de 112 lesões de CBC com resumo dos dados clínicos, localização das lesões e subtipos histológicos. 77 5.1 ACHADOS CLÍNICOS E HISTOPATOLÓGICOS No período de julho de 2007 a julho de 2013 um total de 228 lesões neoplásicas pré-malignas e malignas de pele de 184 pacientes foram submetidos a MAL-PDT na Unidade de Fototerapia do Centro de Dermatologia e Laser de Bauru, São Paulo. Foram incluídos no presente estudo apenas os 84 pacientes adultos com confirmação clínica e histopatológica de CBC, não tratados previamente (primários) ou cujo tratamento anterior ocorreu sem sucesso há mais de 3 meses. Estes 84 pacientes formaram a casuística deste estudo (n=84) ao preencherem adequadamente os critérios de inclusão para ingressar neste estudo terapêutico prospectivo, observacional, não-comparativo, unicêntrico. No protocolo do estudo prospectivo, os demais 100 pacientes (184 total – 84 com CBCs = 100 pacientes com outros diagnósticos) que não preencheram os critérios estabelecidos e que, portanto fizeram a MAL-PDT por outras indicações e tiveram que ser excluídos, pois eram portadores de outras lesões que não CBCs, como pode ser observado no item 4.11 – Casuística. A Figura 10 (Caso 66) demonstra as fases do preparo de um CBC paranasal esquerdo para ser submetido a MAL-PDT que resultou em sucesso terapêutico após 2 anos de seguimento. A Figura 11 (Caso 69) evidencia a fluorescência intensa de um CBC frontal após 3 horas de incubação com MAL, seguido da irradiação luminosa dom superLEDs e concomitante analgesia por resfriamento. Este caso tratado com MAL-PDT mantém sucesso terapêutico após 2 anos de seguimento. A Figura 12 (Caso 31) comprova o sucesso terapêutico da MAL-PDT com o exames histopatológicos da lesão prévia e da cicatriz 3 anos após o tratamento. A Figura 13 enfatiza a necessidade de proteção ocular adequada durante as sessões de terapia fotodinâmica, em especial para lesões perioculares. As Figuras 14 a 20 demonstram outros casos anedóticos de pacientes pertencentes ao grupo de portadores de CBC tratados com MAL-PDT. 78 1. Lesão prévia 2. Lesão pós curetagem 3. Fluorescência préirradiação luminosa 4. Após 15 dias da MAL-PDT Figura 10 - Fotos da paciente RAMM (Caso 66): 1. Vista da lesão de CBC paranasal esquerda previamente ao tratamento. 2. Preparo da lesão por curetagem. 3. Fluorescência da lesão com lâmpada de Wood imediatamente após 79 3 horas de aplicação do MAL e antes da irradiação luminosa com LEDs. 4. Resultado clínico após 15 dias do tratamento com MAL-PDT (2 sessões). 1. Fluorescência após 3horas 2. Aplicação da luz e resfriamento 3. Pós irradiação luminosa Figura 11 - Fotos do paciente DV (Caso 69) durante MAL-PDT de CBC frontal: 1. Fluorescência após 3 horas de incubação oclusiva por MAL. 2. Fase de irradiação 80 luminosa (aplicação da luz e concomitante resfriamento para analgesia). 3. Aspecto da lesão após a irradiação luminosa. 1. CBC pré-PDT 3. Cicatriz pós-PDT (3anos) 2. Fotomicrografia de CBC 4. Fotomicrografia de cicatriz Figura 12 - Fotos da paciente JOGM (Caso 31): 1. Lesão de CBC de couro cabeludo pré-tratamento. 2. Fotomicrografia de CBC: Coloração clássica pela hematoxilina e eosina demonstrando o aspecto típico de distribuição das células 81 basaloides com núcleos em paliçada. 3. Resultado clínico após 3 anos (cicatriz). 4. Fotomicrografia da cicatriz 3 anos após MAL-PDT. 1. Lesão periorbital 2. Proteção ocular 3. Destruição tecidual 4. Cicatrização após 1 mês Figura 13 – Proteção ocular durante sessão de MAL-PDT: 1. Lesão periorbital de canto interno de olho direito. 2. Colocação e posicionamento do protetor 82 ocular. 3. Remoção do protetor ocular após a sessão de MAL-PDT, com ênfase para a destruição tecidual de lesão de CBC sem dano ocular. 4. Aspecto da cicatriz periorbital após 1 mês. 1. Paciente SB – M6 3. Fluorescência 2. Preparo da lesão: shaving (biópsia) 4. Cicatrização em M6 Figura 14: Fotos da paciente SB - sequência da técnica: 1. Demarcação da lesão de CBC de asa nasal direita. 2. Preparo da lesão após biópsia (“shaving”). 3. Demonstração da extensa área de comprometimento através da fluorescência 83 com lâmpada de Wood. 4. Aspecto da lesão 6 meses após 2 sessões de MALPDT (cura). 1. PRÉ-PDT Jan 2013 2. 2a sessão 3. 1 mês após 4. Cura - Nov 2013 - 10 mesesM11 Figura 15 – Fotos do paciente LFS (Caso 81): 1. Demarcação de CBC nasal para biósia pré-tratamento da MAL-pdt 01/2013. 2. Aspecto da lesão ulcerada 84 após 2a. sessão de MAL-PDT. 3. Aspecto em cicatrização após 1 mês do tratamento. 4. Cicatriz nasal 10 meses após mal-pdt (11/2013). 1. CBC antes 2. pós-curetagem 3. Cura após 18 meses Figura 16 – Fotos da paciente MLOS (Caso 80): 1. Demarcação de CBC de ápice nasal antes da biópsia. 2. Aspecto da lesão após curetagem. 3. Aspecto da cicatriz 18 meses após MAL-PDT (cura clínica). 85 1. Caso 70: 23 Meses de Seguimento – Cura (M23) 2. 2a sessão - Fluorescência 3. Semana 4 Figura 17 – Fotos do paciente MDB (Caso 70): 1. Lesão ulcerada de ápice nasal submetida a biópsia. 2. Área de comprometimento neoplásico extensa demonstrada pela fluorescência com lâmpada de Wood antes da 2a. sessão de MAL-PDT. 3. Aspecto cicatricial 4 semanas após MAL-PDT. 4. Aspecto cicatricial 23 meses após MAL-PDT (cura clínica). 4. 23 meses 86 1. Segunda sessão: Março 2010 3. Abril 2010 : após 3 sessões 2. Segunda sessão 4. Maio 2010 Figura 18 – Fotos da paciente GF (Caso 41): 1. Lesão nasal ulcerada extensa de CBC imediatamente antes da 2a. sessão de MAL-PDT (06/03/2010). 2. Aspecto imediatamente após a 2a. sessão de MAL-PDT. 3. Cicatrização após a 3a. sessão de MAL-PDT (26/04/2010) 4. Cicatrização completa após 8 semanas (19/5/2010). Mantém-se curada após 3 anos de seguimento. 87 1. PRÉ-PDT - Dez 2009 2. Nov 2013 - M58 Cura Figura 19 – Paciente JXN (Caso 36): 1. CBC nodular ulcerado de ápice nasal antes do tratamento (dezembro 2009). 2. Cicatriz hipocrômica levemente atrófica em novembro de 2013 (cura clínica – 5 anos de seguimento). 88 2008 1. CBC antes 2013 2. Após 1a sessão 2008 4. CBC pré-tratamento 3. Nov 2013 - A5 - Cura 2013 5. Após 1a sessão 6. Nov 2013 – A5 - Cura Figura 20 – Fotos do paciente APF (Caso 16): 1. Paciente portador de CBCs múltiplos, com evidência para CBC ulcerado malar direito (primário) e malar esquerdo (recidiva de cirurgia) 2. Aspecto imediatamente após a 1a. sessão de MAL-PDT. 3. Aspecto da cicatriz hipocrômica e atrófica malar esquerda (cura clínica) após 5 anos da MAL-PDT. 4. Lesão de CBC malar direita antes da 1a. sessão de MAL-PDT. 5. Aspecto da lesão malar direita imediatamente após a 1a. sessão de MAL-PDT. 6. Cicatriz hipocrômica (cura clínica) após 5 anos (11/2013). 89 5.1.1 IDADE A idade dos 84 pacientes portadores de CBC incluídos neste estudo variou entre 31 e 87 anos de idade, com média de 62,7 anos (Figura 9). 5.1.2 SEXO Entre os 84 pacientes com CBC houve predomínio do sexo feminino, com 47 mulheres (56%) e 37 homens (44%), conforme demonstra a Figura 9. 5.1.3 FOTOTIPO Os indivíduos caucasianos de pele clara, com fototipos de 1 a 3 prevaleceram, exceto pelo único indivíduo amarelo com fototipo 4 (Figura 9). 5.1.4 NÚMERO DE LESÕES Os 84 pacientes eram portadores de 112 lesões de CBC. Quanto ao número de lesões presentes em cada indivíduo formavam-se 2 grupos: portadores de lesões únicas (63/84; 75%) e portadores de lesões múltiplas (21/84; 25%). 90 5.1.5 LOCALIZAÇÃO Previamente, durante e após o tratamento com MAL-PDT, fotografias clínicas e da fluorescência dos 84 pacientes foram tomadas. A Figura 9 mostra detalhes da distribuição das lesões de acordo com a localização, com predomínio na cabeça (90/112), seguido pelo tórax (11/112), membros superiores (8) e pescoço (3). 5.2 TÉCNICA Os 84 pacientes foram submetidos a MAL-PDT de acordo com a técnica descrita no item 2.2.4 e a metodologia detalhada nos itens 4.2.1 a 4.2.9. As Figuras de números 10 a 20 incluem alguns casos representativos de sequências de tratamento de CBC com PDT com sucesso terapêutico. Embora a técnica de aplicação utilizada em todas as sessões de MAL-PDT não tenha sofrido variação, houve diferença no tempo de intervalo entre a realização das sessões como descrito abaixo: 5.2.1 PRIMEIRA SESSÃO E SEGUNDA SESSÃO Submeteram-se a 2 sessões 57 (57/84; 67,85%) pacientes. O intervalo entre as sessões foi exatamente de 7 dias em 37 (37/84; 44,05%) pacientes; nos demais 47 (47/84; 55,95%) pacientes o intervalo de tempo foi superior a 1 semana, com variação entre 8 e 14 dias. 91 5.2.2 TERCEIRA SESSÃO A terceira sessão foi indicada para 27 (27/84; 32,14%) pacientes, cujas lesões possuíam diâmetro superior a 2 cm ou que para aqueles com antecedentes de recidivas tratadas anteriormente sem sucesso pelo menos 3 meses antes. 5.3 TOLERABILIDADE Os efeitos adversos da MAL-PDT no tratamento do CBC, especificamente para a amostra estudada, foram constatados através dos resultados e anotados em diferentes momentos ao longo do período de seguimento imediato e tardio, como observados na sequência de figuras abaixo (Figuras 21 a 24). 92 90 80 70 60 0 50 1 40 2 3 30 20 10 0 s1 s2 s3 2s 4s Figura 21 - Distribuição da intensidade da dor ao longo dos diferentes momentos de avaliação.Legendas: - S1= 1a sessão, S2= 2a sessão, S3= 3a sessão, 2s=2 semanas, 4S= 4a semana. - 0=ausente, 1=leve, 2=moderada, 3=intensa INTENSIDADE DA 1a sessão (n=84) 2a sessão (n=84) 3a sessão (n=27) DOR LEVE (1) 14 CASOS (16,67%) 11 CASOS (13,09%) 5 CASOS (18,52%) MODERADA (2) 57 CASOS (67,86%) 34 CASOS (40,47%) 20 CASOS (74,07%) INTENSA (3) 13 CASOS (15,48%) 39 CASOS (46,43%) 2 CASOS (7,41%) Figura 22 - Dor durante a fase de iluminação de cada sessão da MAL-PDT no tratamento do carcinoma basocelular. 93 dor - s1 dor - s2 0% 19% 0% 13% 15% grau 0 grau 1 grau 0 grau 1 48% grau 2 grau 2 39% grau 3 grau 3 66% dor - 4s dor - 2s 1% 0% 0% 1%0% 0% 99% grau 0 grau 0 grau 1 grau 1 grau 2 grau 2 grau 3 99% grau 3 Figura 23 – Gráficos de ocorrência da dor durante a MAL-PDT para cada um dos momentos de avaliação. Legendas: - S1= 1a sessão, S2= 2a sessão, S3= 3a sessão, 2s=2 semanas, 4S= 4a semana. - 0=ausente, 1=leve, 2=moderada, 3=intensa. 94 90 80 70 60 o 50 1 40 2 3 30 20 10 0 s1 s2 s3 2s 4s Figura 24 - Distribuição dos graus de ocorrência de prurido ao longo dos diferentes momentos de avaliação. Legendas: - S1= 1a sessão, S2= 2a sessão, S3= 3a sessão, 2s=2 semanas, 4S= 4a semana. - 0=ausente, 1=leve, 2=moderada, 3=intensa. Não houve relato de efeitos adversos sérios, além de efeitos de fase aguda como dor, eritema e pustulização na área tratada. Nenhum efeito adverso local ou sistêmico grave relacionado a PDT foi observado ou relatado pelos pacientes nos períodos de seguimento imediato ou tardio. No período de 5 anos do estudo 4 pacientes foram à óbito por condições não relacionadas a pele ou ao tratamento dermatológico realizado (casos números 5, 20, 22 e 29). 95 5.4. SEGUIMENTO CLÍNICO (FOLLOW UP) A adesão dos pacientes e acompanhamento durante o longo tempo seguimento deste estudo representou uma preocupação constante. No decorrer deste estudo o período de seguimento dos 84 pacientes com CBC submetidos a MAL-PDT permitiu avaliações em diferentes momentos, desde o 1o mês (M1) até o 24o mês (A2), conforme observado nos gráficos de coluna das figuras a seguir (Figuras 25, 26 e 27). 90 84 82 80 66 70 57 60 46 50 40 28 30 19 20 11 10 0 M1 M3 M6 M12 A2 A3 A4 A5 Figura 25- Números total de casos avaliados em cada um dos diferentes momentos no período de 5 anos (07/2007 a 07/2013). Legendas: M1=mês 1; M3=mês 3; M6=mês 6; M12=mês 12; A2=ano 2; A3=ano 3; A4=ano 4; A5=ano 5. 96 90 84 82 80 66 70 57 60 46 50 40 30 20 10 0 M1 M3 M6 M12 A2 Figura 26 - Números total de casos avaliados em cada um dos diferentes momentos (mês 1, mês 3, mês 6, mês 12, ano 2) durante os 2 primeiros anos do estudo. Aparentemente, o tratamento é muito efeitivo até M3. Porém após M12 constata-se a recidiva 3,5% (2/57), que com o passar do tempo vai crescendo, e atinge 13,04% (6/46) no A2. Os percentuais foram calculados com a amostra (n) disponível em cada periodo de seguimento (Figura 20). Os pacientes foram incluídos prospectivamente e o estudo terapêutico permaneceu aberto para novas entradas (“in takes”) durante todo o longo período do estudo, o que explica a queda no número de pacientes seguidos conforme os momentos mais tardios são atingidos, portanto, a queda não se deve predominantemente a desistências ou abandonos (“drop offs”). Se houver maior período de acompanhamento individualmente o número de casos a atingir os momentos mais tardios irá provavelmente elevar-se substancialmente. 97 100 100 100 100 96,5 90 86,96 80 70 60 50 40 30 20 13,04 10 0 0 M1 3,5 0 M3 M6 M12 A2 Figura 27 - Distribuição do resultado do exame clínico e videodermatoscopia (em % de casos) nos diferentes momentos (mês 1, mês 3, mês 6, mês 12 e ano 2). Em destaque a recidiva começou a surgir após o mês M9. 5.5. EVOLUÇÃO CLÍNICA (RECIDIVAS E NOVOS CARCINOMAS PRIMÁRIOS) 5.5.1 RECIDIVAS Foram observadas recidivas de CBC em 11 pacientes (11/84: 13,09%), envolvendo os casos (pacientes) identificados pelos números 1, 6, 7, 14, 29, 42, 44, 46, 50, 52 e 57. Estes 11 casos que não tiveram boa resposta ao tratamento e que tiveram as suas lesões recidivadas foram detectadas durante o seguimento após os meses M9 (1%), M12 (3,5%) e após o 2o ano (A2=15,2%). O quadro da Figura 28, sumariza as recidivas de acordo com o número de lesões de cada 98 paciente (única ou múltiplas) e o quadro da Figura 29 detalha as recidivas de acordo com a localização das lesões de CBC. Pacientes com Lesão Única Pacientes com Lesões Múltiplas Número de pacientes 63 21 Número de recidivas 6 (9,52%) 5 (23,81%) Figura 28 - Distribuição dos 11 pacientes com recidiva de CBC após MALPDT entre os pacientes com lesões únicas ou múltiplas. LESÃO ÚNICA Localização CURA MÚLTIPLA RECIDIVA CURA Total=112 RECIDIVA Total por área Frontal 4 - 5 2 11 Nasal,paranasal 21 7 4 2 34 Malar, 11 - 10 - 21 7 - 3 1 11 Periorbital 3 - 4 - 7 Perioral 1 - 1 - 2 Couro cabeludo 3 - 1 - 4 Pescoço - - 2 1 3 Membro superior 1 - 4 - 5 Membro inferior - - 3 - 3 Tórax 3 - 8 - 11 zigomática, mento Auricular, pré- auric,retroauric Figura 29 – Detalhe das recidivas pós MAL-PDT de acordo com a localização das lesões de CBC. 99 Paciente # Local / recidiva* (meses) Retratamento Resposta Novo instituído terapêutica retratamento 1 – ASG Nariz 33 PDT Positiva ----- 6 – RFA Paranasal 21 PDT Nova recidiva PDT 7 – HSD Auricular 10 PDT Nova recidiva Mohs 14-GGS Frontal 14 PDT Positiva ------ 29-MAOB Nariz 24 Eletrocoagulação Positiva Óbito*** 42-MLL Nariz 18 ND** ------ ------ 43-LAMG Nariz 9 PDT ND** ------ 46-CP Nariz 32 Cirurgia Recente ------ 50-RSV Paranasal 31 Cirurgia Recente ------ 52-RLS Nasal 18 PDT Nova recidiva Cirurgia 57-MSS Frontal 17 PDT Nova recidiva Gravidez*** Figura 30 – Localização e evolução dos 11 casos de recidiva de CBC após MAL-PDT. *Mês da recidiva calculado conforme referido pelo paciente, portanto não corresponde ao momento do seguimento em que o paciente foi avaliado. **ND: dado não disponível (perda de seguimento clínico, abandono do estudo) ***Exclusão do estudo (#29: por óbito e #57: por gravidez) 5.5.2. NOVOS CARCINOMAS PRIMÁRIOS Observaram-se 16 pacientes com novas lesões de CBC, chamados de CBCs primários, em outras locais da pele (16/84; 19,05%) em até 5 anos de seguimento clínico após MAL-PDT. 100 6. DISCUSSÃO Estudar e entender o câncer de pele possui significância prática e relevância estatística, pois o câncer de pele é o tipo de câncer de maior incidência no mundo, estimando-se para 2014, no Brasil, 182.000 casos novos, com 134.170 casos novos no Brasil em 2012 (62.680 em homens e 71.490 em mulheres, segundo dados do Instituto Nacional do Câncer -INCA) e com até 3,5 milhões de casos estimados anualmente nos Estados Unidos. Significativamente o CBC representa 70% deste total de casos de câncer de pele, portanto o tipo de câncer de pele mais frequente em humanos (ou seja, cerca de 2,8 milhões de casos estimados de CBC nos EUA anualmente). Apesar desta incidência elevada, a mortalidade do CBC é extremamente baixa, girando entre 0,0028% e 0,1%. Em contraste com o CBC, o melanoma é um câncer de pele com baixa incidência (4 a 5% dos casos ou 76.690), mas que responde pela maioria dos óbitos (estimativa de 9.480 óbitos em 2013).18 O presente estudo terapêutico prospectivo, monocêntrico, com 84 casos brasileiros de CBC justifica-se para avaliar cronologicamente a resposta clínica à PDT de luz vermelha (633nm) com o fotossensibilizante MAL (metil 5aminolevulinato), um tratamento não cirúrgico devidamente aprovado e comercialmente disponível para uso médico no Brasil. Para o seguimento (followup), os pacientes são acompanhados e fotografados com agendamentos periódicos pela mesma dermatologista como segue: após 1 mês do procedimento, após 3, 6 e 12 meses (M1, M3, M6 e M12) e uma vez por ano até completarem 2 anos, podendo estender-se a uma visita anual até completar 5 anos (A2, A3, A4 e A5). Portanto, com o objetivo de avaliar clínica e cronologicamente o resultado da PDT com metil 5-aminolevulinato (MAL-PDT) e luz vermelha no tratamento do CBC, envolveu consecutivamente 84 pacientes portadores de carcinoma basocelular em um estudo terapêutico prospectivo, monocêntrico, realizado por 101 uma dermatologista (a autora VBAT) em uma Unidade de Terapia Fotodinâmica de Bauru, noroeste de São Paulo, sudeste do Brasil, entre julho de 2007 e julho de 2013, com seguimento imediato e tardio (de curto, médio e longo prazos), variando de 3 meses até 5 anos. Os 84 pacientes portadores de CBC atendidos prospectivamente eram procedentes de Bauru e regiões próximas, do noroeste de São Paulo, com indicação de tratamento na Unidade de Fototerapia do Centro de Dermatologia e Laser de Bauru, que a seguir foram submetidos a PDT com creme a 16% de metil 5-aminolevulinato (MAL-PDT), cujas lesões neoplásicas foram mantidas sob oclusão por 3 horas, seguindo-se a irradiação por fonte luminosa de luz vermelha durante 7 minutos (superLEDs 633nm, 37,8 J/cm2, 7min). Os pacientes realizaram 2 sessões de PDT, com intervalo de 1 a 2 semanas, com avaliação da resposta clínica imediata. Subsequente avaliação da resposta clínica e do índice de cura nos meses 1, 3, 6 e 12 (M1, M3, M6 e M12) e anualmente até completarem 2 anos a 5 anos de seguimento após o tratamento (A2, A3, A4 e A5). Previamente ao tratamento, foram tomadas fotografias das lesões e da fluorescência emitida sob luz de Wood (365nm) após o período de incubação (3h). Durante a fase de irradiação luminosa com luz vermelha (superLEDs 633nm, 7 minutos), a área foi resfriada por um dispositivo de analgesia temporária por resfriamento intenso, com a finalidade de diminuir o desconforto térmico e a dor causados pela PDT. Após as sessões os pacientes recebiam as orientações por escrito, sendo primordial evitar exposição da área tratada à luz solar ou artificial; para isso davase a preferência por manter o curativo oclusivo durante as 48 horas subsequentes a cada sessão. Outras medidas incluíam: elevar a cabeça para evitar edema matutino (quando as lesões estavam localizadas próximas a órbita ocular), analgésicos sob demanda, antibióticos tópicos e sistêmicos via oral (no caso de haver exulcerações na pele), uso de sabonetes suaves e indispensavelmente o uso de protetores solares (FPS>50). No pré-tratamento a fluorescência pela luz de Wood era sempre positiva. Se após os 7 minutos de irradiação com a luz de superLEDs vermelha um novo 102 exame da área da lesão com a lâmpada de Wood detectasse fluorescência residual, a aplicação era extendida até ocorrer o completo desaparecimento da fluorescência. Dos 84 pacientes portadores de CBC superficial e nodular, 81 eram primários, isto é, previamente não tratados (81/84). Três pacientes tinham recidivado nos últimos meses, (3/84), porém sem tratamento nos últimos 3 meses. Todos pacientes com diagnóstico histopatológico comprovado por biópsia incisional de pele foram incluídos neste estudo terapêutico prospectivo, não comparativo, observacional de avaliação clínica do tratamento com MAL-PDT. Oitenta e três pacientes foram classificados como caucasianos (fototipos 1 e 3) e 1 como amarelo (fototipo 4). A idade variou de 31 a 87 anos (média de 62,37 anos), sendo 47 mulheres (55,95%) e 37 homens (44,05%), cujos exames histopatológicos confirmaram 112 lesões de CBC. Os detalhes clínicos relevantes (como número de lesões, localização) encontram-se reunidos na Figura 9. Dos 84 pacientes, 80 (80/84; 95,24%) mantiveram assiduidade de comparecimento pelo menos uma vez ao ano, e o índice de resposta completaIRC (cura clínica e videodermatoscópica) em todo o período do estudo foi de 86,91%, ou seja, dos 84 pacientes com CBC houve 18 casos de recorrência (18/84; 21,41%). No mês 12, dois pacientes apresentaram recorrência, sendo que as formas foram nodulares e de localização nasal e outra pavilhão auricular. Aparentemente, essas recorrências tendem a aparecer com mais frequência nas áreas faciais. Resultados similares foram observados nos demais meses até A2. Aos casos de recorrência foi-lhes oferecida a possibilidade de novo tratamento com PDT ou terapias alternativas. Não houve relato de efeitos adversos sérios, além de efeitos de fase aguda como dor, eritema e pustulização na área tratada. Lesões primárias novas de CBC em outras regiões não contíguas de pele foram relatadas em 18 casos (78/18; 18,75%) no período de 3 a 24 meses. Em 78 casos tratados o índice de cura para os meses de seguimento M6, M12, A2 foram respectivamente de 100%, 96,5% e 84,8% (Figura 27). 103 Enquanto 37 pacientes receberam as 2 sessões com intervalo exato de 7 dias, para outros 47 o intervalo variou de 8 a 15 dias. Outros 27 pacientes foram tratados com 3 sessões, sendo que da 2a para a 3a sessão o intervalo estabelecido era de 15 dias. A taxa de cura não mostrou variação entre os pacientes cujas sessões tiveram diferentes intervalos (7 a 15 dias de intervalo). Entre os 84 pacientes com CBC, 63 eram portadores de lesões únicas (63/84=75%) e 21 eram portadores de lesões múltiplas de CBC (21/84=25%). Ao longo do período de seguimento, 11 pacientes (11/84: 13,08%) não apresentaram boa resposta ao tratamento, portanto com recidiva de CBC em 11 lesões dentre as 112 lesões tratadas (11/102: 10,72%). Dentre os pacientes com recidiva (11/84=13,08%) observamos que 6 casos (6/84=7.14%) apresentavam lesões únicas de CBC e 5 casos (5/84=5,94%) possuíam múltiplas lesões de CBC de pele. Ao analisarmos os 11 casos de recidiva constatamos que ocorreram em 9,52% (6/63) em portadores de lesões únicas e em contraste, ocorreram em 23,8% (5/21) dos portadores de lesões múltiplas. Portanto, pacientes com lesões múltiplas de CBC parecem ser mais propensos às recidivas após MAL-PDT. Pacientes com lesões múltiplas de CBC ou com CBC associado a ceratoses actínicas e a outras lesões neoplásicas actínicas mostraram-se mais propensos a buscar tratamento através de MAL-PDT, embora possam não ser candidatos ideiais para inclusão em estudos clínicos. Lesões recorrentes (recidivas) ou resistentes ao tratamento com 2 sessões de PDT, tiveram indicação de retratamento com PDT ou mudança para outra modalidade cirúrgica de tratamento (excisão cirúrgica e cirurgia micrográfica de Mohs). Quanto ao resultado cosmético (cosmesis) a maioria dos pacientes (73/84; 86,91%) com cura complete estavam satisfeitos com o resultado cosmético a partir do mês 2 (M2) até o momento de seguimento clínico atual. Os resultados das avaliações objetiva pelo dermatologista e subjetiva pelo paciente foi semelhante e os resultados foram classificados entre ótimos e excelentes. 104 As áreas anatômicas mais comumente afetada foram a cabeça e o pescoço, que juntos totalizaram 83 lesões (83 /112; 74,10%), sendo a área nasal acometida em 34 pacientes, totalizando 37 lesões (37/112; 33,03%) (Figura 9) A duração do período de seguimento pós-tratamento com PDT variou de 6 meses a 60 meses. Como não houve seguimento equânime dos 84 casos, em termos temporais, apenas podemos verificar que a taxa de cura foi de 100% aos 3 e 6 meses (84 /84). Foram observadas falhas terapêuticas ou recorrência em 11 pacientes. As recorrências foram em média detectadas após 20 meses de tratamento, sendo o período mais curto após os 6 meses da MAL-PDT e o mais longo entre 24 e 48 meses (calculado em 33 meses), após a MAL-PDT. Dos 57 pacientes avaliados aos 12 meses somente 2 pacientes (2/57; 3,50%) apresentaram recidiva. No seguimento de 2 anos, foram encontrados 6 pacientes com recidiva (6/46; 13,04%). E no seguimento de 3 anos mais 3 pacientes (3/28; 10,71%) apresentaram recidiva, completando o total de 11 pacientes com recidiva durante o seguimento clínico de até 5 anos. A mais frequente localização das recorrências após 9 meses foram o nariz (n= 8), seguido da região frontal (n=2) e um pavilhão auricular. A taxa de recidiva a longo prazo foi de 13,09% (11/84). Estudos internacionais de longo prazo reforçam os conhecimentos e as “garantias” sobre a segurança do uso repetido da PDT. Essa técnica pode ainda reduzir o número de novas lesões em desenvolvimento nos doentes com risco elevado de câncer da pele e pode ter importante função como terapia preventiva na pele propensa ao desenvolvimento de câncer de pele, o chamado “campo cancerizável”. Todos os tratamentos para o CBC tem suas vantagens e desvantagens e a escolha terapêutica geralmente depende de fatores como localização, tamanho e número de lesões, capacidade de cicatrização do indivíduo, risco de alteração funcional, resultado cosmético e qualidade estética. Atualmente o tratamento mais efetivo para o CBC é a cirurgia micrográfica de Mohs. O índice de recidiva da técnica está em torno de 1%. Esta técnica 105 cirúrgica, porém, exige treinamento de capacitação mais rigoroso e prolongado, bem como, equipamentos mais sofisticados para a cirurgia e avaliação histopatológica per operatória do espécimen removido. Isto pode tornar mais difícil a sua execução atualmente, principalmente no Brasil. Estudos clínicos randomizados e consensos descrevem a alta eficácia da MAL-PDT no CBC superficial e moderada eficácia no CBC nodular, confirmando a superioridade do resultado estético quando comparado com a criocirurgia, eletrocirurgia e cirurgia convencional. Estudos sugerem que a longo prazo a MALPDT tem taxas de recorrência equivalentes a outras terapias no CBC superficial, porém no CBC nodular a MAL-PDT demonstrou menor eficácia que a cirurgia convencional e micrográfica. Os índices de cura clínica de CBC publicados para MAL-PDT são de 87% com 3 meses e a cura histológica cai para 77% nesse período. Após 2 anos, a taxa de recorrência foi de 22%, sendo que 84% dos pacientes consideraram a resposta cosmética (resultado estético) de ótima a excelente.5 O Consenso Britânico de 2008 (British Guideline) lista as evidências para o manejo do CBC com opções de tratamento que envolvem imiquimod tópico, criocirurgia, curetagem e eletrocoagulação, excisão cirúrgica, radioterapia, lasercirurgia e PDT com ALA ou MAL. Múltiplos estudos demostraram que a eficácia da MAL-PDT no tratamento do CBC é equivalente ou superior a crioterapia com nitrogênio líquido.4 Neste estudo o índice de cura clínica e videodermatoscópica aos 3 meses foi de 100,0% (82/82 casos), diferindo da literatura. Com 12 meses de seguimento, caiu para 96,5% (55/57 casos) (na literatura 84,0%). A pior resposta clínica ocorreu com pacientes portadores de lesões múltiplas de CBC nodulares finos ou com antecedentes de recidivas após tratamentos cirúrgicos anteriores (pacientes número: 7, 14 e 43). Aparentemente houve menor índice de cura com as lesões de maior diâmetro (maior ou igual a 2 cm) quando comparadas as de diâmetro de até 1,9cm. Por isso, se fez importante a indicação de pelo menos uma terceira sessão nas lesões de maior diâmetro. Estes casos, portanto, não parecem constituir, do ponto de vista clínico, os pacientes ideais para a indicação de MALPDT. 106 A cidade de Bauru, no noroeste de São Paulo, recebeu no final do século 19 e início do século 20 muitos imigrantes europeus, principalmente portugueses, espanhóis e italianos, que se dedicaram a atividades agrícolas e a pecuária, com intensa e extensa exposição a radiação solar, justificando o predomínio de caucasianos na casuística deste estudo (fototipo n=83 de pele tipos 2 e 3 de Fitzpatrick). Posteriormente ocorreu a imigração japonesa que se concentrou em outras cidades da região, inicialmente dedicadas a avicultura e agricultura. A MAL-PDT é geralmente bem tolerada. O principal efeito adverso associado a MAL-PDT é a dor, que é tipicamente em queimação, ardência, latejante ou com sensação de pinicação, predominantemente durante a fase de iluminação, com duração média de 7 minutos, cujo efeito residual habitualmente se extinge totalmente após cerca de 4 horas. Assim, os pacientes experimentaram sintomas dolorosos durante o tratamento e em grau muito menor nas 4 horas seguintes. Para diminuição da dor o uso de equipamento resfriador cujo ar frio expelido demonstrou ser suficiente para a maioria dos pacientes. Em nenhum caso o paciente precisou interromper indefinidamente ou desistiu e não completou o tratamento devido a dor. Todos os pacientes receberam analgésico previamente ao tratamento e orientação pós-operatória. Quando a sessão era finalizada, a maioria dos pacientes apresentavam transitoriamente a pressão arterial aumentada e que se reduzia rápida ou gradualmente sem nenhuma intervenção. Acredita-se, portanto, que seja relacionada a intensidade da dor e a ansiedade. A ardência e a dor em grau variável de intensidade foram os efeitos adversos observados em 100% dos casos, durante e imediatamente após a irradiação da luz (Figuras 21, 22 e 23). Após o tratamento com a MAL-PDT os principais efeitos adversos observados foram prurido (Figura 24), edema e eritema leves ou moderados que normalmente evoluíram para descamação e ressecamento discreto. A dor em queimação e ardência foram as queixas predominantes e considerados toleráveis geralmente. A dor foi relatada na maioria dos pacientes como sendo mais acentuada na segunda sessão da PDT (Figura 21). Isto poderia ser explicado pela anestesia 107 local aplicada para a biópsia na primeira sessão e pela maior penetração do fotossensibilizante na segunda sessão. Nos casos submetidos à terceira sessão a dor foi menos intensa que nas anteriores, provavelmente devido a existência de um número reduzido de células neoplásicas (“alvo” da PDT) residuais e ao efeito imunoestimulante promovido pelas sessões anteriores. Em 8 pacientes com tratamento realizado na região nasal e uma paciente com sessões realizadas na região esternal foram observadas vesículas e pústulas assépticas. Após a introdução do método de resfriamento com equipamento resfriador (Siberian) na rotina da aplicação da irradiação luminosa, esses sintomas não foram mais observados. Os sintomas dolorosos foram mais intensos nos portadores de lesões localizadas na face, particularmente no nariz, com ocorrência concomitante de lacrimejamento, limitado ao período da irradiação, como melhora acentuada após o término da sessão da MAL-PDT. A ocorrência de hipercromia pós-tratamento mostrou-se transitória e geralmente foi observada nos pacientes com fototipo 3 ou 4. Em outros casos, foi observada a formação cicatriz hipocrômica ou acrômica que pareceu relacionada ao sítio de realização da biópsia de pele. Atualmente recomenda-se a PDT (com MAL ou ALA) com força de remendação A e qualidade de evidência I para o tratamento do CBC. A PDT é particularmente vantajosa para casos com lesões múltiplas ou extensas de CBC superficial e para lesões localizadas em áreas cosmeticamente difíceis ou de difícil cicatrização. Os benefícios da PDT a tornaram uma boa alternativa nas áreas anatomicamente difíceis, ocasionando rápida cicatrização, com bons a ótimos resultados cosméticos e poucos efeitos adversos locais comparados aos da excisão cirúrgica e da crioterapia/criocirurgia. O futuro da PDT na prática clínica e rotina dermatológica dependerá de quando e o quanto será possível minimizar a dor induzida durante a fase de iluminação do tratamento e de como serão disponibilizados os agentes fotossensibilizantes que permitam reduzir o tempo de incubação, tornando-os cada vez mais efetivos, para que os índices de cura demonstrem ser inequivocamente elevados nos seguimentos de longo prazo, o que deverá aliar-se 108 a necessidade sempre imperativa de redução de custos do tratamento, podendo resultar em novas estratégias e abordagens versáteis para a indicação da PDT no futuro.56 109 7 CONCLUSÃO Frente a uma variedade de modalidades terapêuticas disponíveis para o seu tratamento, o CBC atualmente é frequentemente tratado com PDT devido a resposta favorável, com elevados índices de cura, e ao excelente resultado cosmético.5,8 O objetivo deste estudo foi avaliar a evolução clínica, cronologicamente da MAL-PDT no tratamento de lesões de CBC em um grupo de 84 pacientes pertencentes a população do noroeste de São Paulo, Brasil. As lesões foram tratadas com MAL-PDT convencional, com creme de MAL a 16% ocluído por 3 horas e irradiado por luz vermelha (LEDs de 633 nm, 37,8 J/cm2, 7 minutos), repetidas em 2 sessões (n=57) ou 3 sessões (n=27), com intervalos de 1-2 semanas. A resposta de clínica foi avaliada nos 3 a 60 meses após o tratamento (M3, M6, M12, A2, A3, A4 e A5). Em conclusão, o estudo constatou a resposta clínica favorável e boa tolerabilidade da PDT tópica (MAL-PDT) no tratamento do CBC em um grupo de 84 pacientes do interior paulista. O índice de cura de 96,5% (55/57) observado aos 12 meses de seguimento de 57 casos do grupo de pacientes deste estudo, ainda que superior, assemelha-se ao descrito na literatura internacional.5 110 8 CONSIDERAÇÃO FINAL A MAL-PDT reafirma-se como uma modalidade de tratamento útil para CBCs superficiais e nodulares finos, sendo geralmente bem tolerada, cujo principal efeito adverso é a dor em queimação na área tratada predominantemente durante o curto período de irradiação luminosa. Estudos prospectivos controlados e randomizados, com grupos maiores de pacientes com longo prazo de seguimento são esperados no tratamento de CBC com MAL-PDT. A MAL-PDT é considerada uma opção terapêutica não-invasiva, segura, eficaz ou moderadamente eficaz, muito bem tolerada e aceita para tratar CBCs em áreas esteticamente vulneráveis como a face. Embora não seja recomendada como a primeira opção para muitos pacientes, a MAL-PDT é bastante adequada aos pacientes com elevado grau de exigência estética e qualidade de vida ou quando as condições clínicas restringem a indicação cirúrgica. 111 GLOSSÁRIO DEFINIÇÃO DE TERMOS ESPECIALIZADOS Índice de fluorescência (fluorescence rate): número de partículas que interceptam a unidade de área em dado tempo, expresso tipicamente em Watts por m2 (W/m2). Fotossensibilizante: composto que absorve luz e inicia uma reação fotoquímica ou fotofísica. Oxigênio singleto (singlet oxygen): forma energizada ou excitada do oxigênio molecular caracterizada pelo spin oposto de um par de elétrons o qual é menos estável e mais reativo que o oxigênio triplet normal (O2). Estado tripleto (triplet state): estado da molécula ou radical livre com 2 elétrons não pareados. Estado ground (ground state): estado de partícula elementar com menor energia em um sistema físico, usualmente dito estado singlet. Há exceções como o oxigênio, cujo estado ground (triplet) pode ser convertido em singlet de alta energia durante a terapia fotodinâmica. Irradiância: é a potência óptica útil do laser/luz, expressa em W/cm2. Fluência: é a taxa de energia que está sendo aplicada no tecido biológico, expressa em J/cm2. 112 REFERÊNCIAS 1. Telfer NR, Colver GB, Bowers PW. Guidelines for the management of basal cell carcinoma. Br J Dermatol 1999;141:415-23. 2. Morton CA, Brown SB, Collins S, Ibbotson S, Jenkinson H, Kurwa H, et al. Guidelines for topical photodynamic therapy: report of a workshop of the British Photodermatology Group. Br J Dermatol 2002;146:552-67. 3. Braathen LR, Szeimies R-M, Basset-Seguin N, Bissonnette R, Foley P, Pariser D, et al. Guidelines on the use of photodynamic therapy for nonmelanoma skin cancer: an international consensus. J Am Acad Dermatol 2007;56:125-43. 4. Telfer NR, Colver GB, Morton CA. Guidelines for the management of basal cell carcinoma. 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An Bras Dermtol. 124 ANEXOS ANEXO 1 – PARECER DA COMISSÃO DE ÉTICA (APROVAÇÃO) 125 126 ANEXO 2 - PROTOCOLO DE INCLUSÃO (FORMULÁRIO) FICHA DE ATENDIMENTO DERMATOLÓGICO DADOS PESSOAIS Cadastr Particul o ar Nome do Paciente Data de Nascimento / Convêni o Data Idade / Sexo Estado Civil Local de Nascimento / Etnia N.º de Filhos / Endereço (rua, número e bairro) Cidade Local de Peso Altura UF CEP Profissão _ Tel. Residencial Em Emergência Contatar (Nome/Telefone) Tel. Celular E-mail HISTÓRIA MÉDICA (Alguma vez apresentou algum dos seguintes problemas de saúde) 1 – Pressão alta? Sim Não 9 – Inchaço nas pernas? Varizes? 2 – Problema de coração? 10 – Ovários policísticos (mulheres)? Marcapasso? 11 – Algum outro problema médico? Sim Não 3 – Diabetes? 4 – Asma, rinite, ou outras alergias? Qual?__________________________ 5 – Tem alergia a algum 12 – Problemas de estômago ou medicamento? intestino? 13 – Tratamento anterior com laser, Qual?_______________________ peelings ou dermabrasão? Medicações utilizadas atualmente (favor citar nomes) 6 – Herpes ? 14 – Tratamento anterior por cirurgia Anticoncepcional:____________________Analgésicos:______________________Supl. plástica? Antihipertensivo: ____________________Antiinflamatórios: __________________Dietéticos:_________________ Antidiabético:_______________________Vitaminas:________________________Fitoterápicos:________________ Outros: ___ Por favor, resuma o seu problema dermatológico atual: ______________________________________________________________ * No caso de dúvida sobre alguma das questões acima, por favor, deixe em branco e/ou pergunte ao médico ao consultar-se. * Estou ciente de que respostas falsas podem acarretar prejuízos a minha saúde. 127 ANEXO 3 – Termo de Consentimento Pré-Informado 128 129 ANEXO 4 – FICHA DE DICAS E CUIDADOS - TERAPIA FOTODINÂMICA Abaixo estão listadas 12 dicas e cuidados a serem observados após o tratamento pela terapia fotodinâmica que ajudarão a acelerar a recuperação: 1. Evite ao máximo ficar no sol e sob luz artificial até 2 dias após o tratamento. 2. Evite expor-se ao calor do fogão ou forno. 3. Ao lavar a área tratada use água fria. 4. Se o local tratado estiver ardido, poderá tomar o analgésico antes de dormir. 5. Mantenha o curativo ocluído (fechado) por 2 dias. Ao retirar o primeiro curativo (ou seja, na primeira troca), poderá antes molhar no banho para o micropore se soltar facilmente. Pode molhar previamente com soro fisiológico. 6. Normalmente o curativo ficará coberto por micropore durante 2 dias para proteger da luz do ambiente e do sol. Isto pode ocasionar um pouco de coceira local. Se a coceira for moderada, não se preocupe, porque ela será temporária. 7. As áreas tratadas normalmente ficam bastante avermelhadas, devido à reação que ocorre entre o medicamento e a luz. Portanto isto já é esperado. 8. Após retirar o curativo, lavar a área tratada com sabonete suave e aplicar o creme antibiótico, podendo deixar aberto ou cobrir com novo curativo. Ao sair de casa ou para dormir é aconselhável cobrir a ferida com curativo ou equivalente comercial como “Band-Aid, para não machucar ou sangrar. 9. Importante: antes de sair de casa, SEMPRE passe o protetor (filtro) solar sobre o local tratado (assim como no restante da pele exposta). 10. Quando o filtro solar for aplicado e a pele estiver muito sensível, poderá haver ardência. O local, então, pode ser deixado sem o filtro solar caso esteja protegida do sol ou da luz direta dentro da residência. 11. Quando o tratamento é realizado próximo a área dos olhos, poderá ocorrer inchaço no dia seguinte, o que é normal. Para evitar este inchaço, recomenda-se na primeira noite dormir com travesseiro mais alto para elevar a cabeça. 12. Na segunda sessão a área tratada ainda não estará completamente cicatrizada. O ferimento poderá estar úmido, avermelhado, descamando ou apresentar crostas (cascas). Isto é normal e a segunda sessão continuará indicada e inclusive auxiliará a absorver melhor o medicamento do tratamento. 130 Para esclarecimentos de dúvidas ou orientações estarei a disposição para contato pelos telefones ou no endereço abaixo: Dra Valeria Taborda Tel.: (14) 3879-2021 OU (14) 99123-8770 Rua Eng. Saint Martin, 18-19 – Bauru – SP – CEP 17015-351 ANEXO 5 – INFORMAÇÕES DO ESTUDO (DIVULGAÇÃO) DIVULGAÇÃO: TRATAMENTO NÃO-CIRÚRGICO PARA CÂNCER DE PELE (CARCINOMA BASOCELULAR) COM TERAPIA FOTODINÂMICA AGENDAMENTO NO CENTRO DE DERMATOLOGIA E LASER - UNIDADE DE TERAPIA FOTODINÂMICA RUA SAINT MARTIN, 18-1. BAURU - SP TEL. (14) 3879-2021 (14) 3879-2022 131 APÊNDICE Apêndice 1 - Cronograma do estudo. Selecionar Pacientes Conduzir Tratamentos e Avaliações X X X X X X X X X X X X X X 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Processar Resultados/ Avaliações Finais Relato da Pesquisa Inglês/Portuguê s X X X Apêndice 2 – Efeitos adversos Sessão 1 Data: Dor (0 1 2 3) Prurido (0 1 2 3) Eritema (0 1 2 3) Vesiculação/pústulas (0 1 2 3) Edema (0 1 2 3) Exulceracao (0 1 2 3) Crostas (0 1 2 3) Tolerabilidade (efeitos adversos) Discromia (0 1 2 3) Sessão 2 Data: Sessão 3 Data: Semana 2 Data: Semana 4 Data: 132 Terapia (D0), após 2 dias (D2), 1 semana (S1), 2 semanas (S2) e 4 semanas (S4) após cada uma das 2 sessões. Para avaliação de segurança (efeitos colaterais) e eficácia os pacientes serão acompanhados até um mês da segunda sessão. A seguir o seguimento (follow up) para cura oncológica será dividido em 2 períodos: No primeiro período: após 3 meses (M3), 6 meses (M6) e 12 meses (M12). No segundo período: uma vez ao ano até completar 3 anos (A2, A3).
