Câncer de esôfago, da clínica à biologia molecular

Divulgação
câncer de esôfago
Câncer de esôfago, da clínica à
biologia molecular
Croider Franco Lacerda
*Titular de cirurgia oncológica do
aparelho digestivo alto, Hospital
de Câncer de Barretos (HCB/SP);
membro do Comitê Organizador
do Research Institute Against
Digestive Cancer (IRCAD Latin America)
Contato:
[email protected]
Antônio Tavane
Torres de Oliveira
*Cirurgião e chefe do
Departamento de Cirurgia
Oncológica do Aparelho Digestivo
Alto do Hospital de Câncer de
Barretos; diretor do Research
Institute Against Digestive Cancer
(IRCAD - Latin America)
Contato:
[email protected]
Denise Peixoto Guimarães
*Médica endoscopista e
pesquisadora do Centro de
Pesquisa em Oncologia do
Hospital de Câncer de Barretos
Contato:
[email protected]
Rui Manuel Reis
*Coordenador do Centro de
Pesquisa em Oncologia Molecular,
Hospital de Câncer de Barretos;
professor auxiliar convidado,
Instituto de Ciências da Vida e
Saúde (ICVS), Escola de Ciências
da Saúde, Universidade do Minho,
Braga, Portugal
Contato:
[email protected]
26
O
CÂNCER DE ESÔFAGO
(CE)
É A OITAVA CAUSA
MAIS COMUM DE CÂNCER NO MUNDO, SENDO
O SEXTO ENTRE OS HOMENS E O OITAVO ENTRE
as mulheres1. A incidência global aumentou em
50% nas duas últimas décadas, de 316 mil em 1990
para 481 mil em 2008, provocando 406 mil mortes
no mundo1. No Brasil, segundo estimativas do Instituto Nacional de Câncer (Inca) para 2012, o CE
aparece como a décima causa mais comum (sexta
entre os homens e nona entre as mulheres), com
estimativa de 10 mil novos casos para o ano de
20122. O CE acomete indivíduos com idade superior a 50 anos de idade com um pico de incidência
aos 65 anos. O CE exibe uma grande variação geográfica associada ao subtipo histológico e aos respectivos fatores de risco.
Os dois principais subtipos histopatológicos são
o carcinoma de células escamosas (CCE) e o adenocarcinoma (ADC). O CCE de esôfago, cujos principais fatores etiológicos são o consumo de álcool
e de tabaco, tem aumentado em alguns países asiáticos; já no Ocidente, observa-se uma diminuição3.
Nos países ocidentais, o ADC de esôfago representa
hoje o subtipo histológico mais frequente. O aumento significativo da incidência do ADC registrado nas últimas décadas nos EUA (aumento de
400%) e na Europa está associado aos hábitos alimentares e à obesidade4.
Fatores etiológicos
CCE e ADC possuem etiologias distintas e definidas (Tabela 1). O risco para ADC é atribuído a
uma combinação de fatores alimentares em íntima
associação com a obesidade. O IMC maior que 30
aumenta em 40 vezes o risco de desenvolver ADC
novembro/dezembro 2013 Onco&
do esôfago. Esse risco está associado ao aumento
da incidência de hérnia de hiato (7% da população), podendo levar ao refluxo gastroesofágico e ao
esôfago de Barrett. O esôfago de Barrett aumenta
em 100 vezes o risco de desenvolver o ADC de esôfago. Já o refluxo, em apenas 3,1 vezes em comparação com a população geral5.
Em regiões onde o CCE é mais incidente existe
uma associação direta com os hábitos comportamentais e alimentares agressivos ao esôfago, tais
como bebidas consumidas em temperaturas elevadas (>60ºC), como no Sul do Brasil (mate, chimarrão), no Nordeste da China (chá) e na região de
Calvados na França (licores quentes)6,7. Também os
compostos nitrogenados (nitratos, nitritos e amônia) presentes em altas concentrações na água que
é ingerida podem ser um dos responsáveis pelas
elevadas taxas de incidência de CCE em certas regiões da China8.
O tabagismo é o principal fator etiológico associado ao desenvolvimento de CCE de esôfago, aumentando o risco em cerca de 20 vezes
(carcinogênico tipo 1). Estima-se que os carcinógenos da fumaça do tabaco sejam responsáveis por
45% dos casos de CE em homens e 11% em mulheres. O consumo de álcool (carcinogênico tipo 1)9
aumenta o risco de CCE em 13,9 vezes e possui um
efeito multiplicativo de 100 vezes quando em associação com a exposição ao tabaco10. Esse risco relaciona-se com a quantidade (> 80g/dia) e a duração
(> 5 anos)3, 11.
Patologia e quadro clínico
O CCE representa aproximadamente 95% dos
casos, seguido do ADC2. Além desses dois subtipos,
podemos citar outras variantes de origem epitelial menos frequentes,
como carcinoma verrucoso, carcinoma epidermoide basaloide, carcinoma de células fusiformes, assim como neoplasias não epiteliais, tais
como GIST, sarcoma e melanoma maligno12.
Fatores de risco
ADC
CCE
+
-
+
+
+
-
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
P
?
-
+
+
+
+
Comportamentais:
Tabaco
Álcool
Consumo frequente de bebidas muito quentes
Alimentares:
Nitrosaminas – defumados/conservas
Água potável contaminada com nitrogenados
Alimentos contaminados com fungos
Baixa ingestão de micronutrientes (vitaminas A, C, E,
riboflavina, zinco e selênio)
Socioeconômico:
Má nutrição
Pobreza
Doenças associadas:
Megaesôfago
Esôfago de Barrett
Obesidade
Nonepidermolytic palmoplantar keratoderma (tilose)
Sintomas semanais de refluxo
Síndrome de Plummer-Vinson
Hérnia de hiato
Divertículo de Zenker
Histórico de câncer de cabeça e pescoço
Histórico de câncer de mama pós-radioterapia
Agentes infecciosos e físicos:
HPV
HIV e fungos
Helicobacter pylori
- bloqueadores, anticolinérgicos e aminofilinas
Injúria cáustica no esôfago
(+) presença de risco; (-) ausência de risco; (P) fator protetor; (?) resultados
conflitantes; ADC – Adenocarcinoma; CCE – Carcinoma de células escamosas;
HPV – Papilomavírus humano; HIV – Vírus da imunodeficiência humana.
Tabela 1 Principais fatores etiológicos associados ao CE
O CCE surge do epitélio escamoso de revestimento esofágico. Os
aspectos histológicos do CCE são muito variáveis (Figura 1-C). A lesão
no CCE de esôfago inicia-se com espessamento da parede do esôfago,
como lesão in situ ou neoplasia intraepitelial (displasia escamosa), e
progride para massa tumoral polipoide ou exofítica que se projeta para
o lúmen do esôfago, podendo infiltrar a parede esofágica, sendo a sua
localização mais comum no terço médio1,13 (Figura 1-A).
O ADC é uma neoplasia epitelial com diferenciação de células glandulares decorrente de epitélio colunar metaplásico intestinal especializado (também chamado de esôfago de Barrett), que se forma na
região distal do esôfago ou na transição esofagogástrica (TEG). Esses
tumores produzem mucina e formam glândulas semelhantes ao tipo
intestinal, e menos frequentemente são compostos de células infiltrativas difusas, em “anel de sinete”14.
A disseminação do carcinoma de esôfago pode ocorrer por contiguidade, por via linfática, hematogênica ou ainda intramural. A rede
linfática do esôfago presente na submucosa é rica, promovendo a disseminação circunferencial e longitudinal, mesmo para regiões distantes
do tumor principal. Os locais de metástase dependem muito da localização do tumor primário. Tumores no terço proximal disseminam
para os linfonodos cervicais; aqueles no terço médio, para os linfonodos mediastinais, paratraqueais e traqueobronquiais; e os tumores de
terço inferior (distal), para os linfonodos paraesofágicos, gástricos, celíaco e do hilo esplênico (Figura 1-B). A disseminação hematogênica
ocorre nas fases mais tardias da doença, e os principais locais são fígado
e pulmão. Contudo, qualquer outro órgão ou tecido pode ser acometido por ela15.
Estadiamento e tratamento
O CE em sua fase inicial não apresenta sintomatologia, sendo sua
detecção apenas incidental quando o paciente é submetido à endoscopia digestiva alta de rotina. Os sintomas só aparecem em estágios
avançados. Nesses casos, o principal sintoma é a disfagia, presente em
95% dos pacientes, seguido pela perda de peso em 40-50% e por odinofagia em 20%3. Em 50% dos indivíduos sintomáticos, o tumor é geralmente irressecável ou metastático no momento do diagnóstico. Os
sintomas tardios, como caquexia, tosse, rouquidão, pneumonia, choque hemorrágico, dor óssea, convulsão, cefaleias, insuficiência respiratória e icterícia6, poderão ocorrer em decorrência da invasão
mediastinal pelo tumor ou por metastatização para outros órgãos.
Em 1997, o AJCC e o UICC definiram o sistema de estadiamento
TNM para o câncer esofágico baseado em uma classificação anatomopatológica, universalmente utilizada16, em que “T” corresponde à invasão tumoral, “N” à presença de metástases em linfonodos regionais
e “M” a órgãos sólidos. Atualmente, o parâmetro N é considerado mais
importante que a invasão tumoral no estadiamento da neoplasia16. O
estadiamento define se a intenção do tratamento é paliativa ou curativa,
além de refletir no prognóstico16,17.
Onco& novembro/dezembro 2013
27
Arquivos dos autores
A
B
C
Figura 1 A) Tomografia computadorizada de tórax em perfil, demonstrando
uma neoplasia (seta branca) no esôfago médio. B) Peça cirúrgica (produto
de esofagectomia com linfadenectomia), com tumor no esôfago médio (seta).
C) Caso representativo de CCE de esôfago, corados pela hematoxilina e
eosina. CCE de esôfago, com alguns linfonodos paraesofágicos (seta preta)
de aspecto comprometido pela neoplasia
Orientações e diretrizes do NCCN, de 2012, para o CE e ADC na
TEG consideram a ressecção radical como tratamento de escolha para
os pacientes com doença locorregional ou estadio I (T1 a N0), excluindo o tumor na região cervical17,18. Para tumores mais avançados
(T1-3 N0-1 M0) e sem evidência de metástases à distância com boa
performance clínica, a ressecção cirúrgica radical é atualmente o tratamento preferencial, seja por via aberta, videocirurgia ou, mais recentemente, robótica17,19. Com relação à quimioterapia neoadjuvante, há
controvérsias. Alguns defendem a quimioterapia neoadjuvante como
tratamento primário preferencial para T2-T4a, em qualquer N, podendo aumentar a sobrevida dos pacientes e facilitar a posterior ressecção cirúrgica radical, apesar do aumento da morbidade e da
mortalidade desses pacientes18. Outros afirmam que a adjuvância com
radioterapia e quimioterapia é indicada em ressecções R0 (T2N0M0),
micrometástases, pacientes com margens positivas ou doença residual
(após ressecção). Entretanto, não há efeitos satisfatórios quanto à sobrevida17,18. O tratamento do câncer recorrente do esôfago deverá ser
individualizado, podendo-se utilizar qualquer forma de tratamento
ainda não utilizada para o paciente, ou inseri-lo dentro de protocolos
de pesquisa vigentes na instituição19. Os pacientes com câncer disseminado sintomático (disfagia) podem ser paliados dos sintomas com
rádio e quimioterapia4. Os pacientes com fístula traqueoesofágica
podem ser tratados com próteses metálicas autoexpansíveis parcialmente recobertas ou através da interposição com o cólon ou estômago,
transposto por via retroesternal, para melhorar a sintomatologia e a
qualidade de vida.
Biologia tumoral
Os mecanismos moleculares da carcinogênese do CE estão diretamente relacionados com duas grandes classes de genes que codificam
proteínas que controlam os processos neoplásicos, promovendo-os
(oncogenes) ou impedindo-os (genes supressores tumorais). Os estudos
moleculares têm mostrado diversas alterações genéticas que levam ao
CE20. Essas alterações genéticas incluem mutações nos genes TP53, p16
e p15, deleção do RB, amplificação de Ciclina D1 e c-myc, perdas alélicas
28
novembro/dezembro 2013 Onco&
em diversos cromossomos e alterações das proteínas como COX-2, BCl2, HER-2, EGFR, E-caderina21. Além dos genes descritos, trabalhos recentes que sequenciaram o genoma completo desses tumores
evidenciaram a existência de mutações em novos genes, tais como SPG20,
TLR4, ELMO1 e DOCK2, que não estavam anteriormente associados à
tumorigênese do CE22,23. A sequência de ocorrência dessas alterações genéticas em relação à progressão do tumor é muito importante para diferenciar a etiopatogenia, além de poder definir e diferenciar as alterações
moleculares envolvidas nas vias de carcinogênese dos dois principais tipos
histológicos de câncer do esôfago (CCE e ADC) (Figura 2).
Epitélio
normal
Metaplasia
de Barrett
Baixo grau
Alto grau
ADC
Superexpressão
TP53
Mutações
TP53
Esofagite
Hiperplasia
Mutação TP53
Perda alélica 17p
Aumento da fração
da fase S e G1
Perda alélica 13q14
Superexpressão de
ciclina D1 / COX-2
Hipermetilação e
deleção de CDKN2A
Mutações do
gene TP53
Perda alélica
3p21.3 e 9q31
Hipermetilação
de CDKN2A
Amplificações de
MYC, EGFR e CCDN1
Mutações:
TP53, CDKN2A,
SMAD4, ARID1A,
PIK3CA, p16,
SPG20, TLR4,
ELMO1 e DOCK2
Múltiplas perdas
alélicas
Amplificação e
superexpressão
de EGFR e HER-2
Várias deleções
Ausência de
mutação NOTCH1
Mutações:
TP53, p16, RB,
NOTCH1, NOTCH2,
NOTCH3 e FBXW7
Ausência de mutações
de K-ras, KIF16B
KIF21B e MYCBP2
Amplificação e
superexpressão
de ciclina D1,
EGFR, HER2 e FGFR2
Múltiplas perdas
alélicas
Baixo grau
Alto grau
CCE
Figura 2 Sequência temporal de alterações genéticas e histopatológicas a
partir do epitélio normal até o desenvolvimento dos dois principais subtipos
de câncer de esôfago (ADC – adenocarcinoma, e CCE – carcinoma de células
escamosas)
Terapias com alvo molecular específico
Hoje sabemos que existem distintos subgrupos de pacientes associados a determinados perfis moleculares. Esse fato proporcionou a
busca por tratamentos com a capacidade de atingir alvos moleculares
diferentemente expressos nos tumores, com toxicidade mínima.
Esses agentes têm como alvo os mecanismos de ação, tais como
inibidores da família de receptores HER, inibidores de VEGF, inibidores seletivos da COX-2, reguladores do ciclo celular e promotores da
apoptose24.
Desses mecanismos, os inibidores da família HER são um dos mais
estudados. Como parte desse mecanismo, o oncogene HER-2 codifica
um receptor transmembranar de fator de crescimento, do tipo tiro-
sina-quinase25. Quando ativado, promove a ativação intracelular de sinais que regulam o ciclo celular, apoptose, proliferação celular e angiogênese26. Esse receptor é um alvo terapêutico de grande importância
na neoplasia da TEG25. Sua superexpressão foi detectada entre 30% e
90% dos tumores esofágicos, correlacionando-se com o aumento da
invasão tumoral e pior prognóstico26, 27. Com base nesses mecanismos
podemos utilizar o anti-HER, que inclui anticorpos monoclonais (cetuximabe e panitumumabe) ou inibidores de receptor de tirosina-quinase (gefitinibe e erlotinibe)26.
O anticorpo anti-HER-2 (trastuzumabe), em combinação com a
quimioterapia (cisplatina / 5-furacil), pode ser considerado uma opção
de escolha para pacientes com neoplasias da TEG25, 26, proporcionando
maior sobrevida para pacientes com superexpressão e/ou amplificação
de HER-225.
Em relação aos pacientes com CCE de esôfago, uma combinação
de cetuximabe com cisplatina/5-furacil foi comparada com a cisplatina/5-furacil e aumentou a eficácia da quimioterapia padrão28.
Outro alvo importante tem sido o VEGF, que se encontra superexpresso em 30-60% dos pacientes com neoplasia esofágica26. A utilização da terapia com alvo molecular específico como o bevacizumabe
(anti-VEGF) e erlotinibe à quimioradioterapia neoadjuvante (paclitaxel
/ carboplatina / 5-furacil / radioterapia) em pacientes com ADC e CCE
de esôfago (incluindo tumores da TEG) não demonstrou aumento da
sobrevida nem melhora na taxa de resposta patológica completa com
regimes semelhantes26, 29, 30.
Há ainda outros alvos de interesse que permanecem sob investigação com alguns dados encorajadores iniciais25, como a melhoria da
quimioirradiação definitiva para a doença localmente avançada. Além
da quimioterapia, combinada com terapia com alvo molecular específico, uma nova tecnologia de radiação está em estudo, utilizando prótons de intensidade modulada26.
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Conclusão
O CE é uma neoplasia agressiva constituída por distintos subtipos
histológicos, que estão associados a diferentes etiologias e consequentemente a vias genéticas únicas. O conhecimento das suas bases
moleculares tem permitido não só compreender melhor a sua biologia como também auxiliar na busca de biomarcadores de prognóstico
e de predição de resposta terapêutica e identificar potenciais alvos terapêuticos.
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