4. HISTÓGENESE E ASPECTOS MORFOLÓGICOS

4. HISTÓGENESE E ASPECTOS MORFOLÓGICOS
Ferran Algaba | Filipe Rodrigues | Pedro Oliveira
4.1 Hipótese histogénica, conceito interpretativo do PEComa
e sua evolução
Ferran Algaba
O achado de massas renais constituidas por tecido adiposo e muscular com vasos anor mais, de crescimento lento e nenhuma evidência de metástase, inicialmente interpretado
como anómalo, não-neoplásico, de tecido maduro desorganizado ou hamartoma, e Grawitz
em 1900, designou-o por angiomiolipoma (AML),(1) e desde as primeiras descrições observou-se que havia casos associados à esclerose tuberosa e outros esporádicos.
A ideia de que o AML era um hamartoma durou por um longo período de tempo, até que
no final do século passado, ocorreu uma mudança radical e conceptual já que ao
demonstrar-se a sua clonalidade(2) é considerada como uma verdadeira neoplasia, e a
presença de melanossomas e de um marcador de melanoma (HMB-45 )(3) constitui um
marcador de diagnóstico. Tudo isso levou a comparar diferentes tumores com semelhanças
morfológicas e imunofenotípicas levando-se a definir a possível origem numa célula comum
de aspecto epitelial localizada em torno dos vasos que se denominaram Perivascular
Epithelioid Cell (PEC).(4) A partir deste conceito uma série de neoplasias foram agrupadas
sob o nome de PEComa,(5) sem que haja por agora um consenso internacional.
Este capítulo vai rever a partir da perspectiva das PEC a concepção atual de AML e suas
variantes.
Perivascular Epithelioid Cell (PEC)
Quando se observa um AML encontra-se em redor dos vasos uma célula que não está
presente nos tecidos normais.
É caracterizada por ter um citoplasma claro, um pouco granuloso, núcleos regulares
sem nucléolos, forma que faz lembrar as células epiteliais, eventualmente um pouco
fusiforme, de localização perivascular(4) (Fig. 1A), com expressão de marcadores melanocí ticos (HMB -45, Melan A HMSA -1) (fig. 1B) e musculares, de preferência actina de que
desmina (Figura 1C e 1D), sem marcadores epiteliais e a vimentina é irregular.(6)
A sua origem é desconhecida, ainda que tenha sido especulado que ela poderia
proceder de células indiferenciadas da crista neural , ou do miofibroblasto ou pericito.(7)
Na ausência de se ter encontrado uma célula normal da qual proceda a PEC pôs-se em
dúvida que o AML se origine da célula, mas a recente descrição de uma lesão nodular
perivascular microscópica no endométrio, considerada como percursora destas lesões no
útero,(8) assim como a demonstração de alterações cromossómicas com uma perda freHistógenese e Aspectos Morfológicos
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Hipótese histogénica, conceito interpretativo do PEComa e sua evolução
FIGURA 1A:
Estrutura vascular de um
angiomiolipoma em cuja parede se
observan células de citoplasma claro
e aspecto epitelióide (perivascular
epithelioid cells-PEC).
FIGURA 1B:
Expressão de HMB45 em células
perivasculares de um angiomiolipoma.
FIGURA 1C:
Expressão de actina em células
fusiformes de angiomiolipomas.
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FIGURA 1D:
Expressão de desmina em células
fusiformes de angiomiolipoma.
quente em 16p, onde está localizado o gene TSC2(9) proporcionam provas adicionais do seu
possivel papel como célula precursora de AML.
De acordo com esta hipótese o PEC modular-se-ia e se transformaria em células de
caracteristicas musculares, adiposas, ou epitelioides, talvez através dos receptores hormonais
(estrogénios, androgénios e progesterona) que possui.(10)
Tomando esta célula como referência englobou-se na mesma família uma série de
lesões, associadas ou não à esclerose tuberosa.
PEC como factor comum de diversas lesões
Angiomiolipoma clássico
A forma clássica caracteriza-se por vasos irregulares de paredes esclerosadas e sem
fibras elásticas (Fig. 2A), de onde partem celulas de tipo epitelioide e musculares (Fig. 2B),
tudo isso imerso em tecido adiposo (Fig. 2C). Pode-se encontrar atipia nuclear no tecido
muscular e adiposo, depósitos de melanina e vasos linfáticos.(11)
Em 83% dos casos ocorrem os três componentes clássicos , mas em 5 % predomina
o tecido adiposo e em 12% o muscular,(12) podendo ser esta uma das causas da confusão
do diagnóstico radiológico.
O perfil imuno-histoquímico é típico do PEC (Fig. 2D) e, recentemente, também foi
encontrado na Cathepsine K.(13)
O rim é o local típico de AML. O fígado é o outro órgão mais afectado, mas têm sido
descritos em praticamente todos os órgãos.
São neoplasias de comportamento benigno, salvo algum caso reportado de transformação em leiomiossarcoma,(14) muito ocasionalmente associados com carcinoma renal(15)
pelo que a hemorragia é a complicação grave mais frequente.
Histógenese e Aspectos Morfológicos
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Hipótese histogénica, conceito interpretativo do PEComa e sua evolução
FIGURA 2A:
Angiomiolipoma com abundantes vasos
com células claras (PEC) na parede.
FIGURA 2B:
Estrutura vascular de um
angiomiolipoma com células fusiformes
(musculares) a partir da sua parede.
FIGURA 2C:
Angiomiolipoma com tecido adiposo
abundante e vasos dispersos no seu
interior.
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FIGURA 2D:
Tecido adiposo e muscular de um
angiomiolipoma com expressão de
HMB45.
Angiomiolipoma epitelioide (PEComa)
Cerca de 10% dos AML clássicos têm áreas com agregados de células de aspecto epitilioide de citoplasma granular eosinófilo (Fig. 3A)(16) que por vezes parecem células ganglionares (Fig. 3B).(17)
FIGURA 3A:
Angiomiolipoma com presença de
tecido adiposo e muscular e agregados
de células de tipo epitelióide.
Estas áreas denominaram-se epitelioides e pelas suas semelhanças com as PEC, usase o termo Pecoma , pela primeira vez, em 1996.(5) A partir do seu reconhecimento encontraram-se casos em que só há células de tipo epitelióide, sem vasos anómalos nem tecido
adiposo e com necrose, e para alguns autores sómente estes casos puros deveriam deno minar-se como Pecomas,(6) sendo este um dos temas para consenso no futuro.
Os pecomas têm um perfil imunohistoquimico semelhante ao AML clássico(18) e estão
descritos no rim, figado, próstata, bexiga, tracto genital feminino e em muitas outras
Histógenese e Aspectos Morfológicos
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Hipótese histogénica, conceito interpretativo do PEComa e sua evolução
FIGURA 3B:
Angiomiolipoma epitelióide com
células de citoplasma eosinófilo,
moderada atipia nuclear de aspecto
“células nervosas ganglionares”.
localizações e com o AML clássico têm alterações genéticas que os relacionam com a
esclerose tuberosa.(6)
Recentemente foram encontrados alguns casos com expressão de fusão TFE3, sem
marcadores melanicos e com aspecto alveolar.(19) Este é um tema que temos de confirmar
mas que abre diversas questões sobre os mecanismos de translocação.
Em 47% dos casos têm uma evolução agressiva,(17,20) pelo que a determinação da
percentagem de componente epitelioide que significa um risco prognóstico é um tema importante. Até este momento correlacionaram-se com a agressividade , o tamanho do tumor,
a necrose, a atipia nuclear, a infiltração e a mitose,(18) mas recentemente só o aspecto
semelhante a um carcinoma e a evidência de invasão, perirrenal ou vascular, parecem ter
um significado prognóstico.(17)
Outras variantes do angiomiolipoma
Algumas destas variantes são de interesse para o patologista já que permitem detectar
alterações que podem orientar no diagnóstico da esclerose tuberosa, e assim encontramos:
O AML microscópico que carece de vasos e pode confundir-se com um lipoma ou um
leiomioma.(6)
O AML quístico rodeado de estroma que expressa HMB-45 e que permite distinguilo do tumor misto epitelial e estromal.(21)
O AML oncocitoma-like sem vasos anómalos nem tecido adiposo, com células eosi nófilas de núcleos regulares, sem atipia nem necrose, de distribuição homogénea sem
constituir ilhotas isoladas.(22)
Nalguns casos de sindrome de contiguidade genética TSC2/PKD1 caracterizado por
rim poliquistico com angiomiolipomas, estão descritas lesões intraglomerulares compostas
por agregados de adipocitos e músculo de aspecto epitelióide.(23)
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Outras lesões relacionadas com PEC
Tal como se comentou ao estabelecer-se o conceito de PEC, agruparam-se várias pato logias com esta origem comum e assim temos:
A linfangioleiomiomatose
Afecta preferencialmente o pulmão e caracteriza-se por quistos e proliferação difusa
e progressiva de células musculares que expressam os mesmos marcadores que as PEC.(24)
Esta mesma lesão encontra-se na pelvis renal em casos com sindrome de contiguidade
genética TSC2/PKDI,(23) no retroperitoneo, no mediastino e nos gânglios. As localizações
extrapulmonares são normalmente localizadas e denominam-se linfangiomioma.(6)
O tumor de células claras (sugar) do pulmão
É uma neoplasia de comportamento benigno tipica do pulmão, se bem que se
descreveram casos noutros orgãos (mama,tracto gastroinstestinal, pâncreas).(6) A sua
morfologia é similar as lesões com PEC, com grossos canais vasculares, adipocitos ocasionais
e expressão de HMB-45.(25,26)
Tumor de células claras miomelanocítico do ligamento falciforme
É uma entidade de identificação recente, com capacidade metastática e caracteristicas
sobreponíveis às descritas nestas entidades.(27)
Tal como vimos na introdução do conceito de perivascular epithelioid cell, reconhecivel
pelo seu aspecto, perfil imunohistoquimico e caracteristicas cromossómicas e genéticas, que
a relacionam com a esclerose tuberosa, permitiu ir-se definindo uma série de lesões em todo
o organismo(28,29) que abrem a porta a novos tratamentos que bloqueiam as vias moleculares.
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Hipótese histogénica, conceito interpretativo do PEComa e sua evolução
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Histógenese e Aspectos Morfológicos
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4.2 Morfologia atual da Esclerose Tuberosa
Filipe Rodrigues | Pedro Oliveira
A Esclerose Tuberosa (ET) caracteriza-se pelo desenvolvimento de uma variedade de
tumores benignos em múltiplos órgãos, em particular cérebro, coração, rim, pele, olhos,
pulmão e fígado.(1) Para além disso associa-se a um risco acrescido de transformação
neoplásica maligna.(2) O diagnóstico da ET foi baseado durante muitos anos em critérios
clínicos, embora muito recentemente se tenham definido critérios de diagnóstico baseados
exclusivamente em análises mutagénicas para os genes TSC1 e TSC2.(3)
Pensa-se que a maior parte destas lesões tumorais benignas – os designados “tuberomas”, resultam de uma influência inibitória no ciclo celular motivada por alterações do
complexo hamartina-tuberina que conduzem a uma inibição proliferativa celular.(4) Para
além disso a interação com outras proteínas pode também contribuir para o aparecimento
de tumores como é o caso no angiomiolipoma renal entre a tuberina e a policisteína 1 nas
células epiteliais renais.(5)
Importância dos achados morfológicos
Até à introdução recente de testes de análise mutagénica, o diagnóstico da ET incluía
não só aspectos clínicos (ex: atraso mental) como presença de manifestações morfológicas
(ex: angiofibromas, angiomiolipomas, tumores subependimários), daí que o diagnóstico
anatomopatológico primário de uma lesão habitualmente associada à ET obrigava ao
despiste e por vezes conduzia ao estabelecimento do diagnóstico desta doença.
Como referido noutros capítulos os órgãos alvo são múltiplos, pelo que uma descrição
exaustiva de todo o tipo de lesões e sua morfologia associada à ET está fora do âmbito do
presente livro sugerindo-se consulta da bibliografia.(3)
Limitar-nos-emos no presente capítulo a descrever sumariamente apenas algumas
das lesões anatomopatológicas mais características da ET.
A – Morfologia das lesões do Sistema Nervoso Central (SNC)
As lesões clássicas do SNC são os tuberomas. Eles localizam-se ou no córtex ou na
substância branca subcortical e são constituídos por elementos glioneuronais dismórficos
associados a astrocitose e calcificações. Estes últimos dois achados morfológicos dão à
lesão a “esclerose” observada na autópsia por Bourneville. As células dismórficas caracte rizam-se por aspecto “balonizado” com nucleomegália vesicular e nucléolo grande central
e citoplasma eosinófilo vasto de tipo vagamente gemistocítico. A presença celular com as
características referidas dispersas na substância branca em alguns doentes, constituem as
lesões observadas e descritas como heterotopias glioneuronais e resultam de alterações
da migração células aquando do desenvolvimento maturativo do córtex cerebral.
40 | Histógenese e Aspectos Morfológicos
Embora clinicamente os nódulos subependimários e os astrocitomas de células
gigantes subependimários (Figura 1), respetivamente SEN e SEGA nos acrónimos anglosaxónicos, constituam duas características major separadas, histologicamente são uma
mesma entidade, pensando-se que os SEGA se originem de SEN. Ao invés do que o nome
possa subentender estas lesões não têm uma natureza astrocitária mas antes glioneuronal
e associam-se muitas vezes a calcificações. São bem demarcadas e caracterizam-se pela
presença de células epitelioides, gemistociticas ou fusiformes dispersas em feixes numa
matriz vagamente fibrilhar e por vezes exibindo alguma disposição rosetária ependimária.
Não obstante se observem mitoses e necrose, o comportamento destas lesões é
benigno embora por vezes a sua localização possa carecer de tratamento quando associada
a hidrocefalia obstrutiva. No entanto estas lesões parecem responder aos inibidores da
mTOR pelo que nalguns casos é possível a sua regressão.
FIGURA 1:
Corte histológico de um Astrocitoma
de células gigantes subependimário –
SEGA, H&E 200xs
Embora outras lesões possam entrar em diagnóstico diferencial em termos puramente
morfológicos e os achados no SEGA por vezes poderem sugerir uma neoplasia maligna,
uma correlação clinico-imagiológica permite o diagnóstico apropriado na quase totalidade
dos casos. O estudo imunocitoquimico com marcadores neuronais (neurofilamentos) e
gliais (GFAP) pode ajudar a definir melhor algumas destas lesões ajudando na sua caracte rização embora não seja específico.
B – Morfologia das lesões cardíacas
O rabdomioma cardíaco é a lesão por excelência associada à ET. Trata-se do tumor
pediátrico cardíaco mais comum e é considerado como um hamartoma resultante do
desenvolvimento dos miócitos cardíacos. Embora o seu comportamento seja benigno de
modo idêntico aos SEGA a sua localização pode ocorrer em áreas criticas cardíacas e assim
condicionar morbilidade.
Histógenese e Aspectos Morfológicos
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Morfologia atual da Esclerose Tuberosa
Histologicamente os rabdomiomas cardíacos caracterizam-se por serem nódulos ventriculares bem circunscritos não capsulados constituídos por células grandes poligonais de
citoplasma claro por vezes exibindo um padrão de septos intracitoplasmáticos da membrana
celular ao núcleo num padrão designado de “células em aranha”, achado este patognomónico desta lesão. Estas células pensa-se representarem rabdomiócitos em degenerescência.
Exibem forte imunomarcação para anticorpos para músculo estriado (mioglobina,
desmina) e também para actina e vimentina. São positivos também para a ubiquitina (que
marca muito bem o citoplasma das “células em aranha”), hamartina e tuberina. Não há
expressão de proliferação celular pelo MIB-1.
C – Morfologia das lesões cutâneas
Apesar da plétora de manifestações cutâneas observadas, a que mais comummente
pode ser observada pelos anatomopatologistas são os angiofibromas, especialmente
quando aparecem em pequeno número ou de aparecimento tardio na infância e o
dermatologista decide realizar uma biopsia.
Caracterizam-se por proliferações de fibroblastos e células dendriticas dérmicas à volta
dos vasos da derme superficial levando a uma elevação da pele, sem alterações na epiderme
suprajacente. Há fibrose associada com alguns feixes espessos de colagénio. Apesar de não
capsulados distinguem-se pela densidade colagénica da derme normal adjacente. Os
fibromas subungueais não traumáticos associados à ET têm morfologia idêntica.
D – Morfologia das lesões pulmonares
No pulmão a lesão morfológica característica da ET é a linfangioleiomiomatose.
Caracteriza-se histologicamente por uma expansão do interstício pulmonar à custa de uma
população de células musculares lisas atípicas e células epitelioides perivasculares (PECs),
que rodeiam as estruturas broncovasculares. As PECs têm um citoplasma claro a granular,
ligeiramente eosinofilico e localizam-se em íntima relação perivascular. Condiciona frequentemente dilatação quistica dos espaços aéreos terminais e por vezes hemossiderose teci dular por rotura de vasos venosos anómalos.
As PECs exibem imunomarcação característica com marcadores de diferenciação
melanocitica (HMB45, Melan-A, fator de transcrição microftalmico) observando-se nos
restantes elementos celulares expressão de marcadores musculares (actina, calponina, etc.).
E – Morfologia das lesões renais
As lesões renais são comuns nos doentes com ET e a sua prevalência aumenta com a
idade. Os angiomiolipomas são as lesões mais frequentes, podendo ocorrer também quistos
benignos, linfangiomas e mesmo carcinomas de células renais. Embora o comportamento
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dos angiomiolipomas seja benigno na sua quase totalidade, o seu progressivo crescimento
bem como propensão para a hemorragia intralesional podem condicionar dor ou disfunção
renal e nalguns casos excepcionais morte. O risco de hemorragia aumenta com o tamanho
da lesão.
Os angiomiolipomas têm essa denominação pelo fato de classicamente serem morfologicamente constituídos por vasos (“angio”), músculo liso (“mio”) e gordura (“lipoma”).
Geralmente estes componentes estão presentes em proporções variáveis sendo raras as
formas de predomínio quase exclusivo de um dos componentes.
FIGURA 2:
Corte histológico de um
Angiomiolipoma de padrão clássico,
H&E25xs
Há dois tipos histológicos principais de angiomiolipomas: clássico (figura 2) e epitélioide. A forma clássica é a que associa os componentes já referidos: vasos espessados com
ausência de lâmina elástica, células musculares lisas e tecido adiposo. Embora benignos
podem ser localmente invasivos, incluindo estruturas como a veia cava ou auricula direita,
ou mesmo multifocais com focos esplénicos ou em gânglios linfáticos abdominais. Os
angiomiolipomas epitélioides caracterizam-se pela presença associada de um componente
celular de células de morfologia epitélioide com citoplasma abundante e granular e podem
sofrer transformação maligna, particularmente nos doentes com ET.(6) A presença de mais
de 70% de componente de células epitélioides, mais de 2 mitoses por 10 campos de grande
ampliação, de mitoses atípicas e necrose, demonstrou alta predictibilidade para um
comportamento maligno.(7)
A associação entre carcinoma de células renais (CCR) e ET não está ainda esclarecida.
Um estudo publicado em 1996 de seis indivíduos com ET e CCR mostrou que o desenvol vimento destes tumores ocorre em grupos etários mais jovens nos casos com ET o que
sugere uma associação de risco.(8)
Histógenese e Aspectos Morfológicos
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Morfologia atual da Esclerose Tuberosa
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