pág.511 Pele e gestaçao: aspectos atuais dos
Propaganda
Skin and pregnancy: current aspects of commonly used treatments and drugs – Part I Resumo As manifestações cutâneas durante a gravidez correspondem a alterações fisiológicas, dermatoses próprias do período gestacional e dermatoses influenciadas pela gravidez. O uso de drogas durante a gravidez é freqüente e cabe ao obstetra informar à paciente sobre os riscos inerentes a cada droga e, junto com a gestante, optar ou não por seu uso. Faz-se necessário a produção de evidências que substanciem as condutas clínicas. Objetivou-se com a presente revisão abordar o tratamento das principais alterações fisiológicas da pele que ocorrem na gestação e os principais medicamentos utilizados com seus prováveis efeitos adversos, demonstrando que o tratamento dessas alterações deve considerar os riscos e benefícios para a mãe e o concepto. A prescrição durante a gravidez e lactação deve ser segura e sempre respaldada por conhecimento científico específico. AT U A L I Z A Ç Ã O Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I Tamara Lemos Maia Figueiró1 Ernesto Antonio Figueiró-Filho2 3 Lílian Rezende Coelho Palavras-chave Manifestações Cutâneas Dermatopatias/terapia Gravidez Abstract Keywords Skin Manifestations Skin Diseases/therapy Pregnancy The cutaneous manifestations of pregnancy involve physiologic changes, specific pregnancy dermatoses and dermatoses influenced by pregnancy. Drugs are usually prescribed during pregnancy and the obstetrician has the responsibility to advise patients about potential maternal-fetal risks of drug usage and decide with the patient whether or not the drug will be used. Scientific evidence is neede to support clinical decisions. The aim of this revision is to present the treatment of the main physiologic changes in the skin that occur in gestation and the adverse effects of the most prescribed drugs during pregnancy. It is also aimed to demonstrate that the treatment of any of these changes must take into account the risks and benefits for both the mother and the fetus and that the prescription of drugs during pregnancy and lactation has to be safe based and supported by scientific evidence. 1 Pós-Graduada em Medicina Estética pela Sociedade Brasileira de Medicina Estética – Fundação Técnico-Educacional Souza Marques – Escola de Medicina. Pós-Graduanda em Dermatologia – Instituto Superior de Medicina e Dermatologia – Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais. 2 Professor Adjunto do Departamento de Gineco-Obstetrícia da Faculdade de Medicina (FAMED) da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS). 3 Aluna da Faculdade de Medicina (FAMED) da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS). FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 511 511 23.09.08 10:28:04 Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I Introdução Durante a gravidez, ocorrem mudanças imunológicas, endócrinas, metabólicas e vasculares que predispõem a gestante a alterações fisiológicas ou patogênicas da pele. Essas mudanças, de freqüência muito alta, ocorrem em conseqüência da produção de várias proteínas e hormônios esteróides pela unidade feto-placentária e, também, em razão do aumento da atividade das glândulas tireóide, adrenais e hipófise.1,2 Em relação à pele, as alterações gestacionais são divididas em alterações fisiológicas da gravidez, dermatoses específicas 3 da gravidez e dermatoses alteradas da gravidez. Diante de quaisquer modificações cutâneo-mucosas no ciclo gravídico-puerperal, a paciente primeiramente busca o auxílio do obstetra, que deve orientá-la quanto à conduta, solicitação de exames ou necessidade de atendimento especializado. Entretanto, quando a gestante busca tratamento ou prevenção de alterações da pele durante a gestação, muitos médicos hesitam em tratar ou prescrever medicamentos nesse período, em virtude da maioria destes não estar indicada para 1 uso durante a gravidez. Objetivou-se, com a presente revisão, abordar o tratamento das principais alterações fisiológicas, dermatoses próprias do período gestacional e dermatoses influenciadas pela gravidez e os principais medicamentos usados, com seus prováveis efeitos adversos, demonstrando que o tratamento deve considerar os riscos e benefícios para a mãe e o concepto e que a prescrição durante a gravidez e lactação deve ser segura e sempre respaldada por conhecimento científico específico. Devido à grande extensão e extrema importância do assunto abordado, este artigo foi dividido em duas partes, sendo que na primeira consta o tratamento das alterações fisiológicas da gravidez e na segunda o tratamento das dermatoses específicas da gestação, dermatoses alteradas na gravidez, medicamentos tópicos utilizados durante o período gestacional e drogas no leite materno. Para facilitação da leitura e melhor compreensão do assunto abordado, as duas partes componentes deste artigo contêm o Quadro 1, que apresenta a classificação adotada pela Food and Drugs Admnistration (FDA) relativa às categorias das drogas e seu uso na gestação, e o Quadro 2, que aborda as principais drogas utilizadas na gravidez, destacando-se as restrições de uso de acordo com os possíveis efeitos para o feto e para o lactente. 512 Quadro 1 - Categorias FDA (1979) relativas à gravidez Categoria Definição A Estudos adequados feitos em mulheres grávidas não demonstraram risco para o feto durante o primeiro trimestre da gravidez e não há indícios de risco nos trimestres subseqüentes B Estudos com animais demonstraram risco para o feto, mas não há estudos adequados realizados em mulheres grávidas ou estudos realizados com animais que enfatizem efeito adverso, mas pesquisas adequadas realizadas com mulheres grávidas não evidenciaram risco para o feto durante o primeiro trimestre e não há indícios de risco nos trimestres subseqüentes C Estudos com animais demonstraram efeito adverso para o feto, mas não há estudos adequados realizados em seres humanos; os benefícios do emprego da droga em mulheres grávidas podem ser aceitáveis, apesar dos riscos potenciais. Ou não há estudos de reprodução animal ou não há estudos adequados realizados em seres humanos D Há indícios de risco para o feto humano, mas os benefícios potenciais do emprego da droga em mulheres grávidas podem ser aceitáveis, apesar dos riscos potenciais X Estudos realizados com animais ou seres humanos demonstraram anomalias fetais ou os relatórios sobre reações adversas indicam sinais de risco para o feto. O risco do emprego da droga em mulheres grávidas é obviamente mais alto do que qualquer possível benefício Modificado de Mendes & Figueiredo, 2000. Tratamento das alterações fisiológicas da gravidez Melasma A hiperpigmentação facial (melasma ou cloasma) pode ser prevenida restringindo-se a exposição solar excessiva e utilizando-se filtros solares potentes.2 A proteção artificial se faz com a utilização de roupas e objetos que ajudam a refletir os raios solares, como, por exemplo, chapéu, guarda-sol e sombrinha, lembrando que tais produtos de material sintético protegem mais contra a radiação 2 ultra-violeta do que os de tecido de algodão. Além disso, o uso de fotoprotetores químicos ou físicos durante a gravidez é de 1,2 grande auxílio na prevenção da hiperpigmentação facial. Os fotoprotetores químicos são substâncias incolores que reduzem a quantidade de radiação, absorvendo os raios solares. Eles são absorvidos até, no máximo, a derme média, ligando-se a componentes da pele para terem sua ação efetiva. Existem vários grupos de substâncias com essa ação, como o ácido para-aminobenzóico (PABA) e ésteres de PABA, que, em razão de freqüentes relatos de dermatite alérgica de contato, foram abandonados. Atualmente, são empregados filtros solares dos grupos: salicilatos, antranilatos, cinamatos, benzofenonas e outros, os quais absorvem as radiações UVA e UVB, conferindo grande proteção à gestante.1,2 FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 512 23.09.08 10:28:04 Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I Quadro 2 - Principais drogas utilizadas na gestação, destacando-se as restrições de uso de acordo com os possíveis efeitos para o feto e para o lactente Restrição de uso de acordo com a Agentes Classe FDA Restrição de uso de acordo com a toxicidade para o feto toxicidade para o lactente DESPIGMENTANTES Hidroquinona C Quando administrada até 300 mg/kg não é tóxica para a formação do feto Não se recomenda Arbutin * Não apresenta nenhuma toxicidade, não causa irritação e praticamente nenhuma reação de hiper-sensibilidade Uso controverso Ácido ascórbico * Uso limitado pela dificuldade de penetração cutânea e rápida oxidação Uso controverso VC-PMG * Uso controverso Uso controverso Ácido kójico * Ácido azeláico B Retinóides C Alfa-hidroxiácidos (AHA) B Cosmocaíne * Pode causar alergias de contato e tem alta potencial de sensibilização, mas não foram relatados efeitos teratogênicos Exames toxicológicos referentes à fertilidade, embriotoxicidade e teratogenicidade em animais não indicaram qualquer risco de uso durante a gravidez Não indicados pelo efeito teratogênico (SNC, olhos, palato, ouvidos, coração), apesar de alguns estudos demonstrarem sua inocuidade quando de uso tópico Os AHAs com pH menor ou igual a 3,5 e concentração menor ou igual a 10% são seguros para uso nas gestantes Como não é citotóxico nem hipopigmentante, seu uso pode ser feito com segurança por gestantes Uso controverso Considerado seguro Não se recomenda Considerado seguro Considerado seguro ANTIBIÓTICOS SISTÊMICOS Nível sérico fetal é 20-50% do materno, sendo consideradas seguras para uso em gestantes Nunca foi associada a efeito teratogênico até o momento, embora a clindamicina possa causar colite pseudomembranosa na gestante (incidência igual para não grávidas) Penicilina e derivados B Cefalosporina/ Clindamicina B Eritromicina B Tetraciclina D Rifampicina B Clofazimina C Dapsona C Não se conhece Cloranfenicol C Pode ser usado com segurança durante a gestação, desde que não exista na circulação nas proximidades do parto, uma vez que pode causar doença grave no recém-nascido, a síndrome cinzenta Fluorquinolonas C Não são recomendadas para uso em gestantes, pois a sua segurança na mulher grávida ainda não foi testada, porém estudos em animais demonstraram desenvolvimento anormal de cartilagens Aminoglicosídeos D Nefrotoxicidade e ototoxicidade Sulfonamida C Pode causar icterícia/kernicterus no feto Seguro, mas o estolato é hepatotóxico na gestante Toxicidade para o fígado materno, manchas e outras anormalidades nos dentes em desenvolvimento, efeitos no crescimento dos ossos, possível papel na formação da catarata infantil e outros efeitos teratogênicos Morte intra-uterina, malformações no trato urinário, hidrocefalia e anomalias do meato auditivo. Fenda palatina e espinha bífida em ratos Teratogênico em animais: pigmentação cutânea; não há casos de teratogênese em humanos É seguro, podendo causar sensibilidade, rash, diarréia e candidíase Seguro; secretado no leite em baixas concentrações Não há relatos de efeitos adversos ao lactente Pigmentação dentária, diminuição do crescimento, fotossensibilidade e candidíase Não se conhece Pode causar pigmentação do RN Anemia hemolítica em RN com deficiência de G6PD. Não é recomendada amamentação Uso contra-indicado durante a amamentação devido à possibilidade de efeitos no lactente como alterações na medula espinhal, recusa do leite pela criança, gases intestinas e vômitos Não existem dados de efeitos significativos no lactente Não há relatos de efeitos adversos ao lactente Anemia hemolítica em RN com deficiência de G6PD. Amamentação contra-indicada nos primeiros dois meses continua... FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 513 513 23.09.08 10:28:05 Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I Quadro 2 - Principais drogas utilizadas na gestação, destacando-se as restrições de uso de acordo com os possíveis efeitos para o feto e para o lactente (continuação) Restrição de uso de acordo com a toxicidade para o lactente Agentes Classe FDA Restrição de uso de acordo com a toxicidade para o feto Cloroquina C Em doses antiinflamatórias: danos ao SNC; hemorragia e pigmentação da retina; abortamento Amamentação considerada segura Aciclovir B Não é teratogênico em ratos Baixas doses no leite materno. Baixo risco em RN com função renal normal Griseofulvina C Embrio/teratogênico em ratos Não se conhece QUIMIOTERÁPICOS ANTI-HISTAMÍNICOS, ANALGÉSICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Clorfeniramida B Não se conhece Não se recomenda Astemizol B O efeito mais comum é a hiperbilirrubinemia, porém não existe, relatos significativos de outras alterações Cimetidine B Hipoandrogenismo em ratos Não se recomenda devido à potente toxicidade, incluindo a hiperbilirrubinemia Não se recomenda por possíveis efeitos como aumento da acidez gástrica e estimulação do SNC Ciproheptadine * Não se recomenda na gravidez Difenidramida * Uso após 3° mês Inibe a lactação Hidroxizine C Pode ser usado apenas no primeiro trimestre Não se recomenda Acetaminofen B Não se conhecem efeitos teratogênicos Considerado seguro C Malformações em animais; aumenta o tempo de trabalho de parto e hemorragia e aumenta o número de natimortos Em altas doses, altera a função plaquetária do lactente Salicilatos Não se sabe AGENTES ANTINEOPLÁSICOS ESTERÓIDES E RETINÓIDES Azatioprina D Teratogênico em ratos. Em humanos causa efeitos como imunossupressão e polidactilia Não amamentar Não amamentar. Neutropenia no RN e depressão de medula óssea Ciclofosfamida D Malformações fetais Vitamina A e derivados C Teratogênico (SNC, olhos, palato, ouvidos, coração) Não se recomenda Fenda palatina, supressão adrenal e outras malformações em humanos. Em doses fisiológicas não causa efeitos ao lactente Corticóides C CORTICÓIDES DE USO TÓPICO Alclometasona Dipropionato de betametasona Valerato de betametasona C C Uso deve ser limitado na gestação pelo risco de malformações e contra-indicado após 12 semanas Uso deve ser limitado na gestação pelo risco de malformações e contra-indicado após 12 semanas Não se recomenda Não se recomenda C Contra-indicado no primeiro trimestre, mas uso liberado a partir de 12 semanas Considerado seguro Clobetasol C Uso deve ser limitado na gestação pelo risco de malformações e contra-indicado após 12 semanas Considerado seguro Desonida C Não deve ser utilizado Considerado seguro Dexametasona C Risco fator D quanto utilizado no primeiro trimestre, mas não há efeitos consideráveis quando utilizado a partir de 12 semanas Considerado seguro pela ausência de dados relativos a efeitos no lactente Halcinonida C Contra-indicado no primeiro trimestre, mas uso liberado a partir de 12 semanas Considerado seguro C Uso liberado, desde que por período curto e em superfície pequena, pois apresenta risco de malformações aos fetos humanos Considerado seguro Prednisona C Aparentemente apresentam risco pequeno ao feto Considerado seguro Triancinolona C Uso contra-indicado na gestação Considerado seguro Hidrocortisona continua... 514 FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 514 23.09.08 10:28:05 Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I Quadro 2 - Principais drogas utilizadas na gestação, destacando-se as restrições de uso de acordo com os possíveis efeitos para o feto e para o lactente (continuação) Restrição de uso de acordo com a Agentes Classe FDA Restrição de uso de acordo com a toxicidade para o feto toxicidade para o lactente ANTIPSORIÁSICOS Ditranol * Uso liberado na gestação Considerado seguro Uréia C Uso liberado na gestação Considerado seguro Alcatrão * Não deve ser usado na gestação pelo risco de malformações fetais Contra-indicado ANTISSÉPTICOS Cloreto de benzalcônio * Uso liberado na gestação Considerado seguro Etanol D Uso liberado na gestação Considerado seguro Glutaraldeído/ * Uso liberado na gestação Considerado seguro formaldeído Fenol * Não deve ser usado na gestação pelo risco de malformações fetais Contra-indicado ANTIBIÓTICOS TÓPICOS Ácido Fusídico * Uso liberado na gestação Considerado seguro Eritromicina B Uso liberado na gestação Considerado seguro Não deve ser usado na gestação devido a relatos de malformações congênitas após seu uso Contra-indicado Tetraciclina D Seguro; secretado no leite em baixas Clindamicina B Não há relatos até o momento de efeitos teratogênicos concentrações Mupirocin * Uso limitado Contra-indicado ANTIACNÉICOS Uso liberado na gestação, pois, devido à pequena quantidade de benzoato ser facilmente Peróxido de benzoíla C transportada e excretada pelos rins, os efeitos sistêmicos na paciente grávida ou seu feto Considerado seguro são improváveis Ácido Azeláico B Não há relatos de teratogenicidade por essa droga Considerado seguro Contra-indicado devido a inúmeros casos de malformações como deformidades cardíacas, crânio-faciais, ausência de orelha, retardo mental, hidrocefalia, paralisia do nervo facial, Contra-indicado devido à sua potente Isotretinoína X defeitos corticais e cerebelares, microftalmia, hipoplasia do nervo óptico, defeitos na retina, toxicidade microcefalia, hipoplasia do arco aórtico, espinha bífida, anormalidades hepáticas, entre outras Tretinoína tópica C Não existem relatos de malformações Considerado seguro Liberado por pouco tempo e em pequena extensão devido a relatos de malformações em Considerado seguro, porém, em altas Ácido salicílico C animais; aumento do tempo de trabalho de parto e hemorragia e aumento do número doses, altera a função plaquetária do de natimortos lactente OUTRAS DROGAS DE USO TÓPICO Baixas doses no leite materno. Baixo risco Aciclovir B Não é teratogênico em ratos em RN com função renal normal Matathion * Uso liberado na gestação Considerado seguro Idoxuridina * Contra-indicado na gestação devido a relatos de malformações em recém-nascidos Não se recomenda Modificado de Weissbluth & Bakos, 1992. Já os fotoprotetores físicos, também chamados de bloqueadores solares, não são absorvidos pela pele, formando um filtro que age refletindo e dispersando a radiação ultravioleta (UV), impedindo assim sua absorção. Eles têm amplo espectro de proteção contra a radiação UV e contêm ingredientes como dióxido de titânio e óxido de zinco. De forma geral, pelo grau de segurança e proteção, têm seu uso associado às peles sensíveis e à gestação.2 Assim, utilizam-se substâncias contra UVA e UVB e fator de proteção solar (FPS) número 15, diariamente, em duas aplicações quando da permanência em recintos fechados a maior parte do dia e várias aplicações quando em atividades de exposição mais direta aos raios solares. Vale lembrar que os protetores com valores de FPS maiores que 30 representam, na gravidez, exposição desnecessária e imprudente, pois possuem mais quantidade de substâncias 1 químicas, sem aumento proporcional da proteção solar. Deve-se ainda recomendar à gestante quanto à aplicação do protetor solar meia hora antes de se expor ao sol, para que o filtro tenha tempo de contato com a pele, a fim de proporcionar FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 515 515 23.09.08 10:28:05 Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I a proteção adequada. É importante orientar também que evite a exposição solar entre 10 e 16 horas, pois nesse horário queima-se mais rápido e a mulher que já tem melasma, mesmo com todo o 1 cuidado do filtro, pode manchar a pele ainda mais. Para o tratamento da hiperpigmentação facial, é possível a utilização de despigmentantes, que atuam diretamente na região discrômica hiperpigmentada e não são contra-indicados durante o período gestacional, visto que as hiperpigmentações surgem, 1,4 em geral, já no segundo trimestre. Os despigmentantes podem agir por três mecanismos distintos: clareamento da melanina depositada, inibição da função melanocitária e destruição dos melanócios, sendo que, neste 1 último, há risco de despigmentação definitiva. O fármaco mais efetivo como despigmentante é a hidroquinona, derivado fenólico que inibe a melanogênese, atuando sobre o malanócito. Age por inibição da oxidação da tirosinase em DOPA, por meio de um duplo fenômeno de inibição da síntese melânica e da ação citotóxica. A eficácia é proporcional à concentração e esta varia entre 2 e 5%. Entretanto, vale ressaltar que quando a concentração utilizada é igual ou superior a 5%, aumentam as chances de efeitos colaterais como despigmentação em confete nas áreas anteriormente tratadas, dermatite de contato, fotossensibilização, ocronoses, pseudomílio colóide e hiperpigmentações 1 transitórias no início do tratamento. Estudos recentes concluíram que a hidroquinona não é tóxica para a formação do feto, mostrando que doses de até 300 mg/kg não foram consideradas teratogênicas, mesmo quando administradas durante a organogênese fetal. Por outro lado, esse fármaco está classificado no grupo C pela Food and Drugs Administration (FDA) e, em virtude dessa controvérsia, o profissional deve ser muito cauteloso quanto ao uso de hidroquinona em gestantes, 2 principalmente em relação às suas doses. Outro despigmentante utilizado durante a gravidez, principalmente em mulheres orientais, é o arbutin (ou extrato de uva), um glucosídeo de hidroquinona que libera essa substância localmente após sua absorção na pele. O mecanismo primário de ação desse fármaco é a inibição da tirosinase, além da capacidade de degradar naturalmente a melanina existente na pele. Sendo assim, o arbutin é eficaz na inibição da hiperpigmentação e na 1,4 diminuição do melasma já existente. Diversos sistemas associados de enzimas que participam do caminho melanogênico são afetados pelos princípios ativos do arbutin, degradando a melanina existente, provocando modificações estruturais nas membranas das organelas dos melanócitos e acelerando o melanossoma. Além disso, esse medicamento não apresenta toxicidade, não causa irritação e praticamente nenhuma 516 reação de hipersensibilidade, além de ser estável, o que permite 1 seu uso continuado por longos períodos. Além desses fármacos, há ainda o ácido ascórbico ou vitamina C, um dos mais antigos despigmentantes naturais utilizados, que mantém a melanina sob a forma reduzida e descorada, mas seu efeito é transitório. A inativação da tirosinase é interrompida até a transformação oxidativa da tirosina em DOPA e tem ainda ação anti-radical livre, protegendo, assim, as células. Entretanto, em fase aquosa, a dificuldade de penetração cutânea somada à sua 1 rápida oxidação limita o seu uso. Devido a essa instabilidade da vitamina C em formulações para uso tópico, foi desenvolvido o fosfato-ascorbato de magnésio (VC-PMG), que é um complexo de vitamina C, estável em soluções aquosas e com capacidade de penetrar a pele, liberando a vitamina intacta. Deve-se notar, ainda, que, se usado por dois a três meses nas concentrações de 1 a 3%, além das propriedades clareadoras, é protetor e agente de tratamento e prevenção dos sinais de envelhecimento, pela inibição da formação de melanina e de radicais 1 livres, além do estímulo à síntese de colágeno e fibroblastos. O ácido kójico, isolado de algumas espécies de Aspergillus, Penicillium e Acetobacter é outro despigmentante utilizado na gestação. Pode ser encontrado em muitos alimentos de comida japonesa como a pasta e o molho de soja e na bebida conhecida como saquê. Seu efeito despigmentante dá-se por supressão da melanogênese e é empregado geralmente na concentração de 1 a 3% em forma de emulsão e, associado ao ácido glicólico, confere resultados semelhantes à hidroquinona a 2% no tratamento de melasmas. Vale lembrar, entretanto, que seu uso pode causar alergias de contato e que tem alto potencial 2 de sensibilização. Além disso, o tratamento da hiperpigmentação facial pode ser feito com ácido azeláico, um inibidor competitivo da tirosinase, que tem também ação antimicrobiana contra o Propionibacterium acnes, inibindo a formação dos comedões, além de regular a oleosidade e queratinização da pele. A redução da hiperpigmentação desse fármaco é equivalente à hidroquinona a 4%, com a vantagem de não agir nos melanócitos normais e fibroblastos, o que evita a ocorrência de leucodermias e ocronoses. Os efeitos benéficos não são observados antes de quatro semanas de tratamento e 2 deve ser utilizado por vários meses. O ácido azeláico, segundo a FDA, pertence ao grupo B e há concordância entre os autores de que os exames toxicológicos referentes à fertilidade, embriotoxicidade e teratogenicidade em animais não indicaram qualquer risco de uso durante a gravidez. Além disso, a quantidade desse princípio ativo que passa para o leite materno é insignificante, não indicando riscos também durante a lactação.2 FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 516 23.09.08 10:28:05 Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I Os retinóides, derivados sintéticos da vitamina A, dispensam os grânulos de pigmentação dos queratinócitos e aumentam o turnover celular, contribuindo para a eliminação do pigmento. Há diminuição da queratinização, o que leva à redução entre os corneócitos, promovendo a esfoliação. Além disso, há diminuição da produção sebácea e da colagenase. Entretanto, tais quais os retinóides de uso sistêmico, que são teratogênicos, os de uso tópico também não têm seu uso recomendado durante a gravidez, apesar de alguns trabalhos não demonstrarem ação teratogênica dos retinóides quando 2,4 usados topicamente. Há ainda os alfa-hidroxiácidos (AHA), ingredientes de alguns cosméticos e encontrados também em alguns produtos naturais, como a cana-de-açúcar e algumas frutas. Essas substâncias diminuem a adesão dos corneócitos do extrato córneo, estimulam a proliferação celular epidérmica e reduzem a espessura da pele, tornando-a mais flexível, podendo ainda estimular os glicosaminoglicanos e promover a síntese do colágeno. Os pacientes em uso dessas substâncias referem melhora da textura da pele, diminuição de pequenas rugas e uniformização da pigmentação. Os AHAs com pH menor ou igual a 3,5 e concentração menor ou igual a 10% são seguros 1 para uso nas gestantes. Um despigmentante recentemente encontrado no mercado é o cosmocaíne, um clareador obtido do gérmen do trigo, representando uma alternativa para os tratamentos de despigmentação. O ativo controla e regula a melanogênese a partir do estímulo à formação de pigmentos claros e da limitação da liberação fotoinduzida de radicais livres. Com sua utilização é possível controlar o processo de melanogênese de forma não agressiva e, como não é citotóxico nem hipopigmentante, seu uso pode ser feito com segurança por 5 gestantes e lactantes. Tratamentos com peelings químicos, dermoabrasões e laser são preconizados nos casos em que o tratamento convencional 1 não surte efeito e esses podem ser realizados após o parto. Em suma, para se oferecer algum tipo de tratamento ao melasma gravídico, deve-se sempre levar em conta os riscos e benefícios, visto que muitas dessas medicações são recentes e não há ainda estudos suficientes que comprovem a segurança de seu uso durante a gestação. Além disso, deve-se lembrar que, durante todo o período gestacional, há estímulo hormonal para o aparecimento das manchas e deve-se orientar a gestante quanto à alta taxa de recorrência do melasma, sendo imprescindível o imperativo cuidado com a exposição solar e o uso 1,4 de hormônios extrínsecos. Estrias Sabendo-se que parte da elasticidade da pele é dada pela quantidade de água no estrato córneo, a utilização de hidratantes durante a gestação é de fundamental importância devido ao aumento da distensão da pele nesse período, auxiliando na 1 prevenção da formação de estrias. Os cremes hidratantes geralmente contêm uma mistura de água e substâncias gordurosas como petrolato, lanolina e seus derivados, glicerina e propilenoglicol. Estes dois últimos funcionam como umectantes enquanto a lanolina e seus derivados são bons emulsificantes, 2 mas podem causar alergias em 2 a 5% dos pacientes. Os agentes queratolíticos como os alfa-hidroxiácidos podem ser considerados ativos hidratantes, já que minimizam a aspereza da pele e os sinais de envelhecimento e proporcionam mais flexibilidade à pele, por diminuírem a espessura do estrato córneo. Além disso, a uréia é outro hidratante muito importante por sua 2 propriedade higroscópica. As formulações utilizadas principalmente para prevenir o desenvolvimento de estrias são à base de ácido glicólico ou láctico até 12%, vitamina F ou óleos emolientes em concentrações elevadas como, por exemplo, óleos de cereja, maracujá, amêndoas doces, gergelim, jojoba, gérmen de trigo, semente de uva, castanha do 2 Pará, rosa mosqueta, macadâmia, prímula, abricó e kalaya. É importante ressaltar que os ativos hidratantes liberados para uso nas gestantes são: alfa-hidroxiácidos; lactato de amônio a 12%; silícios orgânicos; fator natural de hidratação; uréia; ácido hialurônico; PCA-Na; lipídeos como as ceramidas, fosfolipídeos, 2 colesterol e ácidos graxos; glicerina; sorbitol e propilenoglicol. Associado à hidratação, é importante orientar a paciente quanto ao uso excessivo de sabonetes e à temperatura elevada durante o banho, visto que são fatores agravantes para a pele seca. Pode-se recomendar a utilização de óleos no banho no lugar dos sabonetes, fazendo um enxágüe rápido e depois secando levemente com uma toalha macia. Além disso, deve-se aconselhar o uso de roupas íntimas de algodão, protegendo toda a área que está sendo distendida, visto que o sintético pode provocar 1 dermatite em algumas pacientes. Uma boa terapia coadjuvante é a vacuoterapia, a qual estimula a circulação local e a neoformação da matriz conjuntiva dérmica. Vale notar também que emolientes calmantes como a calamina 4 podem ser indicados quando o prurido está presente. A mulher grávida deve ser orientada também no sentido de evitar o ganho excessivo de peso, prescrevendo-lhe uma dieta alimentar sob a supervisão de um nutricionista e/ou endocrinologista e um programa de atividades físicas próprias para gestantes deve ser adotado.1 FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 517 517 23.09.08 10:28:06 Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I Após o parto e a lactação, o arsenal terapêutico amplia-se com a tretinoína 0,1% em creme para uso noturno, que pode ser associado à vitamina C 20% em emulsão acetinada de uso diário. Outras opções são peelings químicos com ácido retinóico seriado, microdermoabrasão e intradermoterapia com vitamina C.4,6 Acne O tratamento da acne na mulher grávida requer atenção especial, pois o uso de qualquer droga, mesmo as medicações tópicas, requer prudência. Geralmente, a indicação é de não se usar qualquer medicamento na grávida, a menos que a droga seja absolutamente necessária. Sendo assim, o primeiro passo para combater a acne é desenvolver um bom cuidado com a pele, orientando o uso de bloqueadores solares livres de óleos e sabonetes suaves ou substâncias para limpeza facial livres de sabão na higienização da face. Além disso, deve-se evitar o uso de maquiagem ou qualquer cosmético comedogênico durante a gravidez.1 O ideal seria tratar a acne fora do período gestacional, pois uma vez ocorrida a gravidez, o tratamento fica mais restrito e difícil. Entretanto, quando absolutamente necessário, a acne pode ser controlada durante a gestação com medicamento tópico com peróxido de benzoíla ou ácido azeláico, que têm demonstrado poder antimicrobiano contra P. acnes, assim como efeito anticomedogênico, sendo muito úteis no tratamento de acne leve e moderada.2 Em relação ao uso do peróxido de benzoíla, aproximadamente 5% do que é aplicado topicamente é absorvido na pele, onde é completamente metabolizado em ácido benzóico. Vale lembrar que esse antibiótico é absorvido pela derme como benzoato, que é transportado para os rins e excretado pela urina sem sofrer alterações. Devido a esta pequena quantidade de benzoato ser facilmente transportada e excretada pelos rins, efeitos sistêmicos na paciente grávida ou seu feto são improváveis, o que torna essa droga segura para uso na gestação.1 O ácido azeláico, além de poder ser utilizado para o tratamento da hiperpigmentação, também apresenta bom resultado no tratamento da acne vulgar, leve ou moderada, uma vez que atua na normalização da queratinização do óstio folicular. Esse fármaco pode ser utilizado durante a gestação e lactação, não apresenta efeitos sistêmicos adversos, é altamente eficaz no tratamento da acne e bem tolerado pelos pacientes.1 Além disso, preparações de ácido salicílico tópico são usadas ocasionalmente no tratamento da acne e têm comportamento semelhante aos salicilatos orais, os quais cruzam rapidamente a placenta e a eliminação pelo feto é lenta. A sua utilização é segura 518 durante a gravidez por não estarem associados a malformações congênitas, porém alguns trabalhos relacionam seu uso ao aumento do tempo de trabalho de parto, da hemorragia e do número de natimortos. Além disso, é excretado no leite e, quando em altas 1,7 doses, altera a função plaquetária do lactente. Os derivados de vitamina A (retinóides) são contra-indicados em virtude de seu efeito teratogênico. O uso de isotretinoína oral está associado a deformidades cardíacas, crânio-faciais, ausência de orelha, retardo mental, hidrocefalia, paralisia do nervo facial, defeitos corticais e cerebelares, microftalmia, hipoplasia do nervo óptico, defeitos na retina, microcefalia, hipoplasia do arco aórtico, espinha bífida, anormalidades hepáticas, entre outras malformações. Ainda não se sabe se a isotretinoína ou seu metabólito, 4-oxo-isotretinoína, é excretada no leite materno, porém acredita-se que ela ocorra, pois a excreção de retinóide já está relatada na literatura.1,8 Por outro lado, poucos experimentos sobre a possível teratogenicidade da tretinoína tópica têm sido publicados e os resultados são contraditórios. Não há estudos, na literatura, que quantifiquem a extensão da absorção sistêmica dos retinóides após sua aplicação tópica e que possam ser usados para avaliar seu potencial teratogênico. Os dados sugerem que a pele pode atuar como um depósito de tretinoína, sendo possível que ocorra lenta liberação sistêmica da droga. Todavia, não existem relatos de malformações congênitas em humanos após o uso da tretinoína tópica na gravidez. Como a quantidade de ácido retinóico tópico absorvido é pequena, não parece provável que essa substância 1,7 seja teratogênica. Se for necessário o uso de antibiótico tópico ou sistêmico, deve-se dar preferência ao estearato de eritromicina, uma vez que o estolato é prejudicial ao feto.2 A eritromicina é um antibiótico seguro tanto para a grávida quanto para o feto, se administrada por algumas semanas, pois cruza a placenta em concentrações muito baixas, o que resulta em níveis muito pequenos desse fármaco nos tecidos fetais. Devido a esse fato, é droga de escolha para tratamento de várias infecções em pacientes grávidas alérgicas à penicilina. A eritromicina é excretada no leite materno, mas não há relatos de efeitos adversos ao lactente. Além disso, o uso tópico nunca foi estudado na gravidez, mas como a absorção sistêmica é mínima, esta droga aparenta ser livre de riscos, sendo 1,8,9 considerado seguro o seu uso durante a gestação. A tetraciclina oral está relacionada à toxicidade para o fígado materno, manchas e outras anormalidades nos dentes em desenvolvimento, efeitos no crescimento dos ossos, possível papel na formação da catarata infantil e outros efeitos teratogênicos. Além disso, é excretada no leite materno em pequenas concentrações, FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 518 23.09.08 10:28:06 Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I podendo, muito raramente, causar alterações nos dentes em desenvolvimento da criança, inibição do crescimento ósseo e modificação da flora intestinal. Entretanto, a administração de tetraciclina tópica em mulheres grávidas nunca foi reportada como causa de qualquer anormalidade congênita em seres humanos 1,8,9 ou animais. A clindamicina oral é raramente usada no tratamento da acne, devido a seu efeito colateral principal, a colite pseudomembranosa, porém a sua forma tópica é largamente utilizada. Apesar de cruzar prontamente a barreira placentária, a clindamicina, oral ou tópica, nunca foi associada a efeito teratogênico até o momento, todavia não foram efetuados estudos com a sua aplicação por mais de seis semanas. Somente 5% são absorvidos, principalmente na forma de hidrocloreto, e existem casos de colite pseudomembranosa causada pelo uso tópico tanto do fosfato quanto do hidrocloreto de clindamicina, sendo que na gestante esse risco é igual ao da população normal. Esse antibiótico é excretado no leite materno, porém normalmente não está associado a efeitos 1,7-9 adversos ao lactente. As penicilinas são os antibióticos mais prescritos para o tratamento de infecções maternas durante a gestação. Estudos demonstram a rápida passagem desse fármaco pela barreira placentária, atingindo a circulação fetal e o líquido amniótico, alcançando concentrações inibitórias mínimas no feto. Esses antibióticos estão classificados no grupo B pela FDA, sendo considerados seguros para uso em gestantes. Além disso, ocorre excreção do fármaco 8-10 no leite materno, mas sem prejuízos ao lactente. A família das cefalosporinas encontra-se agrupada também na categoria B, tendo, como as penicilinas, ampla margem terapêutica e, geralmente, bem tolerada. Vale ressaltar que casos de anomalias feitas por esses antibióticos não estão documentados.10 Os aminoglicosídeos são classificados no grupo D pela FDA e são conhecidos por causarem nefrotoxicidade e lesão no oitavo par craniano. Essa ototoxicidade é mais freqüente com os aminoglicosídeos mais antigos e existem casos de surdez congênita em crianças cujas mães receberam estreptomicina durante a gravidez. Além disso, estudos recentes revelaram níveis elevados de gentamicina e de amicacina no feto e na placenta. Assim, só devem ser usados se a situação clínica da gestante justificar o 9,10 risco e devem ser cuidadosamente monitorizados. A gentamicina é absorvida muito lentamente quando aplicada sob a forma de pomada, mas esta absorção pode tornar-se rápida quando o creme é utilizado. Caso seja aplicada em extensas áreas cruentas, como em pacientes queimados, as concentrações plasmáticas podem chegar a 1 μg/mL e 2-5% da droga utilizada 7 podem ser detectados na urina. A neomicina tópica pode causar reações de hipersensibilidade em 6-8% dos pacientes, além de poder haver toxicidade, após a aplicação tópica ou irrigação de lesões com solução de neomicina 7 a 0,5%, mesmo em pacientes com função renal normal. O cloranfenicol é classificado no grupo C pela FDA e pode ser usado com segurança durante a gestação, desde que não exista na circulação nas proximidades do parto, uma vez que pode causar doença grave no recém-nascido, a qual é conhecida como síndrome cinzenta. Esse antibiótico é excretado no leite materno, sendo contra-indicado seu uso durante a amamentação devido à possibilidade de efeitos no lactente como alterações na medula espinhal, recusa do leite pela criança, gases intestinas 8-10 e vômitos. As fluorquinolonas, classificadas no grupo C pela FDA, não são recomendadas para uso em gestantes, pois a sua segurança na mulher grávida ainda não foi testada. Entretanto, estudos recentes em animais demonstraram relação entre esse antibióticos e o anormal desenvolvimento das cartilagens nos recém-nascidos.9,10 Em humanos, a terapêutica com rifampicina durante a gestação parece estar relacionada com morte intra-uterina, malformações do trato urinário, hidrocefalia e anomalias do meato auditivo. Já as sulfonamidas administradas a recém-nascidos ou a mães no terceiro trimestre de gravidez podem competir com a bilirrubina não conjugada na sua ligação com albumina plasmática. A bilirrubina livre pode penetrar nos tecidos, principalmente o cérebro, produzindo o quadro clínico chamado kernicterus.7 Em termos gerais, os antibióticos que podem ser usados em qualquer período na gravidez são: penicilinas (ampicilina, penicilina V e G, ticarcilina e outros), cefalosporinas (cefoxitina, cefaclor, cetotaxime, cefamandole e outros), eritromicina (estearato) e lincomicina. Já os que não devem ser usados na gravidez são: aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, estreptomicina e outros), antimicóticos (anfotericina B, griseofulvina e outros), polimixinas, tetraciclinas (doxiciclina, minociclina, tetraciclina) 7 e vancomicina. Cuidados com as unhas Embora existam poucas informações disponíveis quanto aos riscos para o feto ocasionados por produtos para as unhas. O amplo uso desses cosméticos pelas gestantes indica que não há toxicidade específica dessas substâncias, sendo a única alteração 2 mencionada a dermatite de contato não prejudicial à gestação. Os cosméticos destinados às unhas são divididos em quatro grupos: esmaltes, endurecedores de unhas, removedores de esmalte e removedores de cutícula.1 FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 519 519 23.09.08 10:28:06 Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I Os esmaltes são usados para enfeitar as unhas, cobrir descoramentos e dar resistência às unhas fracas. Entretanto, de 1 a 3% da população apresentam dermatite de contato devido a esses 1 produtos e também onicodistrofia com dor digital. Os endurecedores são preparações cosméticas com a finalidade de aumentar a resistência de unhas quebradiças. Eles consistem de modificações dos esmaltes de unhas, transparentes, com concentrações diferentes de solventes e resinas e funcionam como camada básica para melhor aderência do esmalte colorido. No entanto, a literatura revela várias referências a dermatites de contato causadas pelos endurecedores, como hiperqueratose subungueal, leuconíquia, onicodistrofia, onicólise e outros. Devido a isso, atualmente não se utiliza mais formaldeído livre nessas 1 preparações, o que diminuiu a incidência de tais dermatites. Os removedores de esmaltes líquidos são os mais utilizados, os quais contêm solventes como acetona, álcool, acetato de etila e acetato de butila. No entanto, essas substâncias podem provocar irritações e ressecamentos ao redor da unhas. Vale lembrar que essa desidratação local pode ser evitada utilizandose removedores de esmalte condicionadores, contendo materiais gordurosos em sua composição, como álcool cetílico, lanolina 1 e óleos sintéticos. Os removedores de cutícula dissolvem o excesso de tecido cuticular das unhas e contêm hidróxido de sódio ou de potássio (entre 2 e 5%), além de propilenoglicol ou glicerina como umectante. Seu uso, entretanto, não é recomendado devido ao desenvolvimento freqüente de inflamação paroniquial com 1 infecção bacteriana secundária ou colonização fúngica. Cuidados com os cabelos São muito freqüentes as dúvidas acerca da possibilidade ou não de utilização de produtos químicos para melhorar a aparência dos cabelos. Sendo assim, serão abordados, a seguir, os cosméticos mais questionados, como tinturas, permanentes, alisamentos, xampus e condicionadores. Em relação às tinturas, podem ser classificadas, segundo a durabilidade da tinta, em temporárias (removidas na lavagem dos cabelos, pouco efetivas no disfarce dos cabelos grisalhos e constituídas por moléculas grandes de corantes ácidos, geralmente inofensivos), progressivas (mais utilizadas por homens e alcançam o tom desejado após sucessivas aplicações), semipermanentes (mantêm-se nos fios por quatro a 12 lavagens e são compostas por produtos sintéticos ou naturais de baixo peso molecular que penetram na cutícula dos fios) e permanentes (contêm precursores incolores que reagem com o peróxido de hidrogênio dentro do 1,2 fio, o que produz coloração permanente). 520 Numerosas formulações para cabelos podem ser encontradas no mercado, constituídas por grande variedade de produtos químicos, sendo os mais comuns fenilenodiamina, tolueno-diamina, resorcinol, ácido oléico, álcool isopropílico, hidróxido de amônio, ácido ascórbico e outros. Desses componentes, fenilenodiamina, compostos de tolueno, aminofenol, resorcinol e acetato de chumbo (metal pesado que interfere de forma importante na biossíntese da hemoglobina) são considerados potencialmente mutagênicos e teratogênicos, embora ainda não existam estudos 2 suficientes em humanos. Exceto os componentes mutagênicos e teratogênicos já citados, estudos de toxicidade das tinturas de cabelos em camundongos fêmeas prenhes não demonstraram efeitos embriotóxicos na fertilidade, prenhez, peso ao nascimento ou sobrevivência dos 1 filhotes, mesmo sendo utilizados maiores volumes de tinturas. Alguns autores tentaram associar o aparecimento de neuroblastoma e tumor de Wilms em crianças de até dois anos de idade com o uso de tinturas de cabelos na gestação, porém o risco de aparecimento dessas doenças envolveria ainda associação a outros fatores como cigarro, café ou chá, contraceptivos orais, hipertensão sistêmica materna, infecção vaginal, uso de drogas 1,2 neuro-ativas, hormonais ou diuréticas e consumo de álcool. Dessa maneira, não está contra-indicado o uso de tinturas de cabelos na gestação. Entretanto, por precaução, deve ser recomendado o seu uso apenas a partir do segundo trimestre, evitando-se os compostos teratogênicos citados, e não se deve misturar duas ou mais cores de tinta para não se obter compostos 2 sobre os quais não se tem controle. No tocante aos permanentes e alisamentos, esses processos rompem as pontes dissulfeto entre as cadeias polipeptídicas dos filamentos de queratina, as quais garantem a elasticidade dos cabelos. Sendo assim, essas substâncias geram, freqüentemente, danos aos fios, devendo ser utilizadas com intervalos longos e com atenção a possíveis dermatites de contato de difícil controle, pois o produto permanece nos cabelos por dois a três meses.1,2 Em estudos realizados com mulheres gestantes, comparando-se usuárias e não-usuárias de alisantes de cabelos, demonstrou-se não haver risco aumentado de parto pré-termo e baixo peso do concepto entre as usuárias. Por outro lado, muitos autores sugeriram absorção sistêmica de químicos tóxicos por meio do couro cabeludo, em quantidades suficientes para aumentar os riscos de efeitos adversos sistêmicos, incluindo o desenvolvimento de câncer. Dessa forma, não existem estudos conclusivos na literatura mundial sobre essas substâncias durante a gestação e, portanto, 2 seu uso pela grávida deve ser cauteloso. FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 520 23.09.08 10:28:06 Pele e gestação: aspectos atuais dos tratamentos e drogas comumente utilizados – Parte I Por fim, os xampus e condicionadores são compostos de moléculas grandes, incapazes de penetrar a pele e, portanto, a possibilidade de efeito para o feto ou recém-nascido é improvável, 1 sendo de uso seguro no período gestacional. É importante considerar, ainda, a ocorrência de eflúvio telogênico no período pós-parto, o que pode ser tratado com pantotenato de cálcio associado à queratina e cistina, cujo uso deve ser indicado na segunda metade da gestação, e não há restrições quanto à utilização durante a lactação. Esse fármaco reduz a perda difusa de cabelos e alterações degenerativas na estrutura dos fios (cabelo enfraquecido, fino, não-maleável, quebradiço, sem vida, opaco e sem cor), cabelos danificados pela luz do sol e radiação UV, age na prevenção do aparecimento de fios brancos e colabora para melhoria de desordens no crescimento das unhas (unhas 3,4,7 quebradiças, rachadas e pouco maleáveis). Além disso, é possível fazer uso de complexos de ação tônica sobre o couro cabeludo como auxina tricógena e diversos suplementos alimentares à base de extratos marinhos ou multivitamínicos, que podem melhorar o cabelo desde que o indivíduo tenha carências nutricionais. Em indivíduos saudáveis, os efeitos são mais limitados e temporários. Para mulheres que freqüentemente fazem dietas e/ou muito esporte, uma complementação alimentar à base de suplementos protéicos de alto valor biológico, como 3,4,7 aminoácidos do soro do leite, pode ser útil. Leituras suplementares 1. Kede MPJ, Sabatovich O. Dermatologia estética. São Paulo: Atheneu; 2004. 7. 2. Maio M. Tratado de medicina estética. São Paulo: Roca; 2004. 3. Alves GF, Nogueira LSC, Varella, TCR. Dermatologia e gestação. 8. Briggs GG, Freeman RK, Yahhe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. An Bras Dermatol. 2005; 80(2):179-86. 4. Zanini M, Paschoal LHM. Dermatoses gestacionais. Med Cutan Iber Lat Am. 2004; 32 (4): 139-50. 5. Girardin F. Notícias galena. Associação Brasileira de Cosmetologia 2004; 125: 18. 6. Kroumpouzos G, Cohen LM. Dermatoses of pregnancy. J Am Acad Weissbluth ML, Bakos L. Terapêutica dermatológica sistêmica e tópica na gravidez e lactação: o que pode ser usado? An Bras Dermatol. 1992; 67 (5): 211-6. 9. Mendes AMD, Figueiredo CP. Uso de medicamentos durante a gravidez: enfoque dermatológico. An Bras Dermatol. 2000; 72 (1): 87-92. 10. Faria N. Quimioterapia antibiótica na grávida. RFML 2002; 7 (3): 97-9. 22 de novembro de 2008 Caldas Novas - GO Dermatol. 2001; 45: 1-19. 2º Encontro de Ginecologia e Obstetrícia Baseado em Evidências Local: Caldas Novas - GO Realização: SGGO Tel: 55(62)3285-4586 Fax: 55(62)3285-4607 Site: www.sggo.com.br [email protected] [email protected] FEMINA | Agosto 2008 | vol 36 | nº 8 Femina_agosto.indb 521 521 23.09.08 10:28:06
