Colesterol, Diabete e Vitamina D.

IL28B E SUA RELAÇÃO COM COLESTEROL, DIABETES E
VITAMINA D NA HEPATITE C.
Profa. Dra.Claudia P. M. S. Oliveira
Livre-Docente da Disciplina de Gastroenterologia Clínica da FMUSP
VHC x Comorbidades
Dislipidemia
Diabetes II
Disfunção endotelial
HCV
Síndrome
metabólica
e
resistência
insulínica
HAS
Hipovitaminose D
Esteatose/NASH
Lipídios e VHC
Vírus da Hepatite C
• 40-70 nm
• Envelope lipídico
• Proteínas do
envelope E1, E2
• Nucleocapsídeo
contendo RNA viral
HCV = hepatitis C virus.
1. Moradpour
D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:453–463.
Entrada do VHC
• Múltiplos receptores
celulares de superfície
– LDL
– CD81
– SR-B1
– Claudin-1
– Occludin
HCV = hepatitis C virus.
LDL = low-density lipoprotein
SR-B1 = scavenger receptor class B type 1
1. Bartenschlager R et al. J Hepatol. 2010;53:583–585.
VHC e Lipoproteínas
• O VHC circula associado a
lipoproteínas (LDL, VLDL)
• Lipoproteínas são
importantes para
infectividade viral
• Pode ajudar o vírus a
escapar da resposta imune
LDL = low-density lipoproteins
VLDL = very low-density lipoproteins
MTP = microsomal transfer protein
1. Moradpour D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:453-463.
2. Owen DM et al. Virology . 2009;394:99-108.
3. McLauchlan J. Biochem Soc Trans . 2009;37:986-990.
Ciclo do VHC
HCV.
1. Moradpour D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:453–463.
2. Lindenbach BD et al. Nature. 2005;436:933–938.
Análise IDEAL – Relação do uso de estatinas e
LDL/colesterol total com a RVS
• Análise retrospectiva de dados do estudo IDEAL
• De 3070 pacientes genótipo 1, foram avaliados:
– 66 pacientes com uso de estatina como característica basal
– 805 pacientes com LDL>130mg/dl ou colesterol
total>200mg/dl
Taxas de resposta durante o tratamento associado ao
nível de LDL e uso de estatinas
Estatinas vs Não
estatinas %
(n=66 vs 3004)
OR
(95% IC)
Valor de p
LDL/CT elevado
vs não elevado
(n=805 vs 2227)
OR
(95% IC)
Valor de
p
Indetectável
na sem 4
18 vs 10
1,96
(1,04 – 3,70)
0,038
11 vs 10
1,12
(0,87 – 1,45)
0,391
Indetectável
na sem 12
55 vs 40
1,80
(1,10 – 2,93)
0,019
48 vs 38
1,53
(1,30 – 1,80)
<0,0001
RFT
65 vs 55
1,50
(0,90 – 2,50)
0,119
65 vs 52
1,66
(1,41 – 1,96)
<0,0001
Recidiva
17 vs 26
NA
NA
22 vs 27
NA
NA
RVS
53 vs 39
1,75
(1,07 – 2,85)
0,026
48 vs 37
1,55
(1,32 – 1,83)
<0,0001
IL28-B e sua relação com o
Colesterol?
Polimorfismo da IL28B
Ge et al., Nature 2009;461:399-401
Alelo C está associado a RVS
Ge et al., Nature 2009
J Viral Hepatitis 2012, 19: 332-340
Clark PJ, J Viral Hepatitis 2012,
Influência SNP
IL28B é exercida
provavelmente por
interferência na
cascata IFN induzida .
Thio & Thomas, Gastroenterology, 2010.
Diabetes e VHC
Prevalência de DM em VHC por idade
(Metha SH et al, Ann Intern Med 2000;133:592-99)
NHANES III N=9841 8.4% DM 2.1 % HCV
OR of diabetes among persons anti-HCV+ e  40 year = 3,77 [ CI 1,80 to 7,87]
Maior prevalência de DM em pacientes
portadores de infecção crônica pelo vírus C
% de pacientes com DM 2
50
Hepatite C (n=1016)
Hepatite B (n=503)
Cirrose C (n=2152)
Cirrose B (n=513)
27,3%
Hep C
25
17,5%
15,2%
Hep B
8,7%
0
HC
Cirrose
Romero-Gomez, WJG 2006
Intolerância a glicose e RVS
McHutchinson JG et al; N Engl J Med, 361;6:580-592
80
Normal
High
SVR (%)
60
44
40
44
42
30
28
33
20
0
PEG-2b 1.5
1.5 mcg/kg/wk
PEG-2b 1.0
1.0 mcg/kg/wk
PEG-2a 180
180 mcg/wk
*Normal = fasting glucose < 100 mg/dL; High = fasting glucose >100 mg/dL.
Subjects through fasting glucose > 140 mg/dL were excluded.
VHC, Esteatose e RI
• Fatores Virais
– Inibição do PPAR- alfa
– Inibição da MTP
– Inibição da fosforilação da tirosina ( altera a
sinalização da insulina)
– Upregulation de citocinas pró-inflamatórias (TNF
alfa, IL-6 e SOCS-3)
– Upregulation da ácido graxo sintase
Resistência Insulínica e Hepatite C
Koike K,et al J Gastroenterol 2005
Negro F et al, Viruses 2009 1: 126-143
Citocinas pró-inflamatórias na hepatite C
crônica
Citocinas
HCV neg
HCV pos
p
2,7 (3,1)
6,5 (3,4)
0,007
sTNFR1 (pg/mL)
1492 (270,6)
1739 (347,4)
0,04
sTNFR2 (pg/mL)
2417 (815,6) 2999,2 (785,6)
TNF (pg/mL)
IL-6
2,1 (1,0)
3,8 (1,5)
0,04
0,002
Lecube et al, Diab Care 2006
Ação antiviral dos IFNs alfa e lamba.
Asselah J Hepatol, 2010.
Recipient IL28B Polymorphism Is an Important Independent Predictor of
Posttransplant Diabetes Mellitus in Liver Transplant Patients With Chronic
Hepatitis C
Veldt BJ, Am J Transplantation 2012
Negro F et al, Viruses 2009 1: 126-143
HCV Core Proteins Interferes with Apo II and MTTP in Cell
Culture (Perlemuter et al FASEB J 2002;16:185-940)
Triglyceride
Apo
AII
HCV
Core
Storage Lipids
Phospholipid monolayer
MTTP
Droplet associated
proteins
MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN (MTP)
Chaperone
Léteron et al., 2003
Gastroenterology 2006, 130: 1661-1669
BJMBR 2012
Análise de regressão logística entre esteatose hepática, sexo, HOMA, perfil lipídico e
a presença do gene MTP em pacientes portadores de hepatite C crônica.
Variáveis
*
OR
IC 95%
p
Sexo: F/M
1,1
0,6 – 2,0
0,88
HOMA ≥ 2,5
1,5
0,7 - 3,2
0,35
LDL colesterol ≥ 130
0,5
0,2 - 1,6
0,35
HDL colesterol  40
1,1
0,5 - 2,4
0,84
Colesterol Total ≥ 200
0,8
0,2 - 2,9
0,75
Triglicerídeos ≥ 150
0,6
0,2 - 1,8
0,38
GG+GT (MTP)
0,4
0,2 – 0,8
0,01
*Teste exato de Fisher.
Na era dos DAAS os fatores
metabólicos ainda têm
importância?
Sherman KE, N Engl J Med, 2011
Gut, 2012
Serfaty L et al, Gut, 2012
Serfaty L et al, Gut, 2012
Vitamina D, fibrose and RVS
VITAMINA D X FIBROSE HEPÁTICA
Baixos níveis séricos de Vitamina D estão relacionados a grau avançado de
fibrose
Petta S, Hepatology 2010
RESULTADOS
225 pacientes, sem grupo controle
Gonzalez M, Pessoa M et al, EASL 2012
VITAMINA D e RVS
Nimer A, WJG 2012
Pacientes suplementados com vitamina D tiveram melhor RVS
VITAMINA D e VHC
Papel Complementar de Vitamina D e Polimorfismo IL28B para predizer RVS
Bitetto D, Hepatology 2011
Mensagens para guardar
• O vírus da hepatite C tem íntima relação com o
metabolismo lipídico.
• Colesterol total e LDL alto são fatores preditores
de RVS e ambos têm relação com o polimorfismo
da IL28B.
• VHC promove RI e DM e ambas têm relação com
o polimorfismo da IL28B.
• Baixos níveis de vitamina D estão associados a
maior grau de fibrose, menor RVS e polimorfismo
de IL28B.
University of São Paulo School of Medicine
Brazil
OBRIGADA!
Claudia PMS Oliveira
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