Dinâmica Molecular do Fármaco S

XVI Simpósio Brasileiro de Química Teórica – SBQT 2011
Ouro Preto – MG, 20-23 Novembro de 2011
30 Anos SBQT
Dinâmica Molecular do Fármaco S-Monastrol como inibidor
alostérico da Cinesina Eg5
Fábio dos S. Grasel (PG), Tiago E. de Oliveira(PG), Paulo A. Netz (PQ)
Instituto de Química, Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Av. Bento
Gonçalves, 9500. CP 14003 CEP 91501-970, Porto Alegre, Brasil.
Palavras chave: S-monastrol, Cinesina Eg5, Docking, Dinâmica Molecular.
Cinesina Eg5 é uma proteína motora envolvida na formação e manutenção do
fuso mitótico, que desempenha um papel crucial na divisão celular e é, portanto,
um importante alvo na terapia do câncer. Uma estratégia para o tratamento de
câncer é o desenvolvimento de drogas que interrompem o ciclo celular na fase
de mitose. O S-monastrol é uma molécula permeável em células que inibe a
cinesina por um mecanismo alostérico. O objetivo deste trabalho é detalhar as
interações do ponto de vista microscópico e elucidar os mecanismos moleculares
envolvidos na interação entre o S-monastrol com a Cinesina Eg5, através do
monitoramento das distâncias do ligante em relação aos resíduos Glu116 e
Leu224 situados no sítio ativo. Metodologia: Estruturas Eg5 PDB ID 1II6 (cinesina
nativa sem o ligante) e 1Q0B (cinesina complexada com o monastrol) + Smonastrol → Docking Molecular (AutoDock) → Dinâmica Molecular (GROMACS,
campo de força GROMOS 53A6).
No docking do S-monastrol com a cinesina obtivemos apenas um cluster para o
1Q0B e cinco para o 1II6, na região correspondente ao sítio ativo, sendo
utilizados os três de menor energia como input para a DM. A interação entre o
ligante e a proteína foi estudada através das distâncias do ligante em relação aos
resíduos Glu116 e Leu224, para monitorar a residência (no caso da 1QOB) ou a
abertura do sítio ativo (no caso da 1II6). Na DM do 1Q0B atingiu-se a estabilidade
após 5ns. No caso da DM do 1II6 com o ligantes em três diferente conformações
(3 clusters), a conformação de menor energia no docking molecular não atingiu a
estabilidade, mas as conformações 2 e 3 atingiram a estabilidade após 18 e 17ns.
As distâncias entre o ligante e os resíduos Glu116 e Leu224 ficaram na faixa de
0,5-0,7 Å (nos clusters II e III) e entre 1,5 e 1,8 Å (cluster I). Concluímos que pela
DM obtivemos resultados muito próximos aos experimentais, constatando a
indução da abertura parcial do sítio ativo, que não estava presente previamente.