Estudo dos softwares: VMD, ArgusLab e GROMACS na

Estudo dos softwares: VMD, ArgusLab e GROMACS na
Simulação de Docking de Sistemas Proteína-Ligante
Luis Paulo Barbour Scott
Universidade Federal do ABC
Centro de Matemática, Computação e Cognição
E-mail: [email protected]
Cássio Pereira Christianini∗
Universidade Federal do ABC
E-mail: [email protected]
RESUMO
1 Introdução
As proteínas estão entre as principais
moléculas para a manutenção da vida,
desempenhando papéis importantes como a
catálise de reações químicas, transporte e
reconhecimento e transmissão de sinal
(Fersht,1998) (Dill, 1995) (Dill, 1990).
Caracterizam-se por serem compostos
orgânicos de estrutura complexa e elevada
massa molecular (maior que 5.000 unidades de
massa atômica), formados da condensação de
moléculas de alfa-aminoácidos, através das
chamadas ligações peptídicas. Organizando-se
em quatro estruturas básicas, de acordo com o
tipo de aminoácidos que possui e o tamanho e
a
configuração
espacial
da
cadeia
polipeptídica. Dentre essas estruturas, aquela
que confere atividade biológica à proteína é a
chamada
terciária,
que
resulta
do
enovelamento de estruturas mais simples,
proporcionado por interações hidrofóbicas e
eletrostáticas.
2 Objetivos
O objetivo do presente trabalho é
estudar o problema de docking proteínaligante por métodos computacionais de
modelagem
e
dinâmica
molecular
(GROMACS e ArgusLab) da proteína HIV-1protease e suas mutações e analisar a
capacidade do software VMD para a
realização de animação, com interesses
biológico e médico.
∗
Bolsista de Iniciação Científica PIC/UFABC
3 Teoria
O problema de docking
Docking se refere ao método de
predição da orientação de duas moléculas
quando ligadas, formando um complexo
estável.
É freqüentemente usado para prever a
orientação da ligação de uma droga (ligante) a
uma proteína alvo (receptor), com o fim de
conjecturar suas afinidade e atividade. Assim,
docking desempenha um papel importante no
desenvolvimento de novas drogas.
O docking pode ser visto como um
problema de “chave-fechadura”, onde se deve
encontrar a correta orientação da chave
(ligante) para que se consiga a abertura da
fechadura (receptor). Pode ser definido como
um problema de otimização, onde tenta-se
encontrar a melhor posição relativa entre as
moléculas. Como os compostos analisados são
flexíveis, ligante e receptor ajustam suas
conformações para alcançarem um estado
referido como “ajuste-induzido”.
O
foco
aqui
é
estimular,
computacionalmente,
o
processo
de
reconhecimento molecular. Seu principal
objetivo é alcançar um estado conformacional
otimizado para ambas moléculas, de forma a
minimizar a energia livre (utilizável) do
sistema.
Mecanismos de ação do HIV
O Vírus da Imunodeficiência Humana
(HIV, na sigla inglesa) e o causador da AIDS
(Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, em
português), doença que se caracteriza pela
destruição intensa das defesas do sistema
imunológico do organismo, quando do ataque
viral, principalmente aos linfócitos do tipo T
auxiliares, que possuem receptores CD4
(proteínas transmembranares reconhecidas
pelo HIV) em profusão.
Quando da infecção pelo vírus, as
glicoproteinas do envelope que se ligam aos
receptores CD4 entram na célula do
hospedeiro por fusão direta de suas
membranas. Por sua vez, no interior da célula,
enzimas do complexo nucleoproteico ficam
ativas, dando inicio ao ciclo reprodutivo do
vírus.
O núcleo do virion se rompe, o
genoma do RNA é transcrito em dupla fita de
DNA pela proteína Transcriptase Reversa. No
núcleo da célula a proteína Integrase catalisa a
integração do DNA para o genoma da célula
hospedeira, originando o próvirus.
Protease de HIV
O objeto principal de estudo deste
trabalho, a Aspartil Protease de HIV tipo 1 é
um homodímero de 99 aminoácidos. É
indispensável para a maturação do HIV,
fazendo desta proteína um dos alvos primários
para terapia com fármacos inibidores.
Uma vez que o núcleo da célula
infectada comece a produzir longas cadeias
polipeptídicas não funcionais, cabe a protease
o papel de clivar diversas poliproteínas em
proteínas menores e funcionais, possibilitando,
assim, a multiplicação do vírus.
Métodos de Dinâmica Molecular, por
meio da simulação do movimento de um
sistema de partículas pertencentes à proteína,
obtêm flutuações das posições relativas dos
seus átomos em função do tempo. Com o uso
de ferramentas de análise estatística, podem
ser
observadas
propriedades
físicas
macroscópicas e locais. A partir deste
conhecimento podem-se obter resultados que
vão da predição da estrutura tridimensional até
a função biológica da molécula.
Softwares
GROMACS e ArgusLab são pacotes
de simulação de dinâmica molecular de código
aberto que apresentam diferentes campos de
força (funções e constantes utilizadas para
descrever a energia potencial de um sistema de
partículas). São amplamente usados por
institutos de pesquisa e outras organizações.
Neste trabalho serão comparados os resultados
das análises realizadas com cada pacote.
VMD é um programa de visualização
molecular para demonstração, animação e
analise de sistemas de macromoléculas usando
gráficos 3D. Será analisada sua capacidade de
realização de animação das moléculas
estudadas.
5 Referências
- A. R. Leach, Molecular modelling: principles
and applications, 2.ed. Edinburgh Gate:
Pearson/ Prentice Hall, 2001.
- A. L. Lehninger; D. L. Nelson; M. M. Cox,
Princípios de bioquímica, 4.ed. São Paulo:
Sarvier, 2006.
- T. Lengauer; M. Rarey, Computational
methods for biomolecular docking, 2006.
4 Métodos
Modelagem Molecular
A Modelagem Molecular atua na
aplicação de modelos teóricos para
representação e manipulação das estruturas de
moléculas, estudo de reações químicas e
estabelecimento de relações entre estrutura e
propriedades da matéria.
- A. W. S. Silva, Estudo por modelagem e
dinâmica molecular da protease de variantes
do vírus da imunodeficiência humana tipo 1
resistentes a drogas antivirais, Tese de
Doutorado, IBCCF-UFRJ, 2003.