O uso de Insulinas Recombinantes Análogas à Humana de Ação

O uso de Insulinas
Recombinantes Análogas à
Humana de Ação Basal
(Glargina e Detemir) no
tratamento do Diabetes
Mellitus Tipo 1
Brasília – DF
Fevereiro/2009
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
O uso de Insulinas Recombinantes Análogas à Humana
de Ação Basal (Glargina e Detemir) no tratamento do
Diabetes Mellitus Tipo 1
Brasília – DF
Fevereiro/2009
2009 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
não seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área
técnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no
Sistema Único de Saúde (SUS).
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Elaboração:
Revisão Técnica:
Marcela de Andrade Conti
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Luiz Henrique Picolo Furlan
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Fernanda de Oliveira Laranjeira
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Rosa Maria Sampaio Vilanova de
Carvalho
(CNHD/DAB/SAS/MS)
Flávia Tavares Silva Elias
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse
Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer
entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito
iii
Resumo
Intensidade das recomendações: Aa
O diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica crônica, caracterizada pela deficiência
total (tipo 1) ou parcial (tipo 2) da produção de insulina pelo pâncreas endócrino, ou ainda
pela má utilização deste hormônio (tipo 2). Estima-se que 5,3% da população brasileira acima
de 18 anos sejam portadores dessa doença. Atualmente, o Sistema Único de Saúde (SUS) tem
disponível a insulina NPH como insulina de ação intermediária para o tratamento do DM.
As insulinas glargina e detemir são análogas à insulina NPH, de ação prolongada, e foram
desenvolvidas com o objetivo de estender a duração do efeito da insulina e diminuir a
variação intraindividual. Realizou-se ampla busca em bases de dados e selecionou-se uma
Avaliação de Tecnologias em Saúde completa com revisão sistemática de ensaios clínicos
randomizados, sendo considerados seus resultados.
A revisão sistemática selecionada apresentou métodos de qualidade adequada. Os resultados
demonstraram que houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos tratados com
insulinas análogas e NPH apenas em relação à incidência de hipoglicemia noturna, sendo
favoráveis às insulinas análogas.
Assim, até o momento, com intensidade de recomendação “A” , a melhor evidência científica
disponível sugere que as insulinas glargina e detemir, análogas à humana, apresentam leve
benefício clínico em relação à NPH em indivíduos diabéticos tipo 1 para diminuir eventos de
hipoglicemia noturna. Em relação aos dados de segurança, são necessários estudos de longo
prazo e de qualidade metodológica adequada para avaliar, principalmente, os efeitos
mitogênicos das insulinas análogas.
Não está claro se o modesto benefício clínico, com leve redução da hipoglicemia noturna,
promovido pelas insulinas análogas glargina e detemir, supera a adição de custos com o seu
uso. Sugere-se um estudo de avaliação econômica (análise de custo-efetividade),
considerando a disponibilidade de alocação de recursos em tecnologias em saúde no Sistema
Único de Saúde.
a
Representa recomendação baseada em revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados, que
traduz boa intensidade de recomendação.
iv
SUMÁRIO
Contexto ................................................................................................................................6
Pergunta ................................................................................................................................7
Introdução ............................................................................................................................8
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais ...........................................................8
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas ..................................10
Insulinas glargina e detemir .......................................................................................10
Alternativas terapêuticas ............................................................................................11
Bases de dados e estratégia de busca .................................................................................12
Critérios de seleção e exclusão de artigos ..........................................................................13
Avaliação da qualidade da evidência .................................................................................14
Resultados dos estudos selecionados ..................................................................................15
Apresentação dos resultados dos estudos.......................................................................15
Interpretação dos resultados ..........................................................................................17
Recomendações ...................................................................................................................21
Referências bibliográficas ..................................................................................................22
v
Contexto
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pela Área de Avaliação de
Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas
disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão, visando ao
bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS).
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e
dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde para
fins de incorporação.
6
Pergunta
O objetivo desse documento é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente
sobre o uso de insulinas recombinantes análogas à humana de ação basal (glargina e detemir)
no tratamento do diabetes mellitus tipo 1.
Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação encontra-se
apresentada no Quadro 1:
Quadro 1: Pergunta estruturada para elaboração do PTC
População
Intervenção (tecnologia)
Comparação
Parâmetros
Desfechos (resultados em
saúde)
Pacientes diabéticos tipo 1
Insulinas recombinantes análogas à humana de ação basal
(glargina e detemir)
Insulina NPH
Eficácia e segurança
Controle da glicemia, redução de complicações agudas
(cetoacidose e hipoglicemia), redução de complicações
crônicas (nefropatia, retinopatia e neuropatia),
mortalidade e reações adversas
Pergunta: O uso de insulinas recombinantes análogas à humana de ação basal (glargina e
detemir) em pacientes diabéticos tipo 1 é eficaz e seguro para controle da glicemia, redução
de complicações agudas e crônicas, mortalidade e reações adversas quando comparado ao uso
da insulina NPH?
7
Introdução
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais
O diabetes mellitus (DM) é, atualmente, um grande desafio para os sistemas de saúde
de todo o mundo. Estima-se que 5,3% da população brasileira acima de 18 anos sejam
portadores dessa doença1, sendo que a prevalência aumenta exponencialmente conforme a
idade, chegando a 11% da população economicamente ativa acima de 40 anos2, o que
corresponde a uma prevalência total aproximada de 6,4 milhões de pessoas1. Do total de
casos, cerca de 5% são do tipo 1 e, portanto, totalmente dependentes de insulina exógena,
representando 320.000 pessoas, aproximadamente.
O DM é uma doença metabólica crônica, caracterizada pela deficiência total (tipo 1)
ou parcial (tipo 2) da produção de insulina pelo pâncreas endócrino, ou ainda pela má
utilização deste hormônio (tipo 2). Para a totalidade dos pacientes com DM tipo 1 e parte
daqueles com tipo 2, a única terapia disponível são as injeções de insulina.
A literatura internacional aponta que, para o tipo 1, a terapia de múltiplas doses,
congregando múltiplas injeções diárias (esquema basal + bolus, com três ou mais injeções por
dia) e automonitorização, visando atingir a melhora do controle glicêmico, é o melhor
tratamento para o diabetes, no que concerne à redução do risco de complicações. 3,4,5 O
controle estrito pode adiar e retardar a progressão das complicações crônicas microvasculares
em, aproximadamente, 50% dos casos2, o que torna o tratamento do diabetes mais custoefetivo6.
Para o DM tipo 2, que pode ser prevenido com mudança dos hábitos de vida, a terapia
medicamentosa envolve hipoglicemiantes orais, tais como metformina e sulfoniluréias,
podendo ser administrados como monoterapia ou também em associação entre os diversos
tipos e insulina. Além disso, a automonitorização, a educação em diabetes, a dieta e os
exercícios também são parte fundamental do tratamento7. Não se tem estimativas do número
de indivíduos portadores do tipo 2 que utilizam insulina como parte do tratamento. Entretanto,
como a compra da insulina NPH é centralizada em nível federal, projeta-se um consumo
médio mensal estimado em 971.400 frascos para a programação 2008/2009.
8
O objetivo do tratamento é manter um controle glicêmico adequado e evitar
complicações decorrentes da doença. O diabetes mellitus mal controlado favorece a
incidência de complicações crônicas, micro e macrovasculares, que incluem:

Neuropatia: maior causa de amputação de membros inferiores8;

Nefropatia: causa de 30% das insuficiências renais e diálises do país4;

Retinopatia: maior causa de cegueira no Brasil4;

Doenças cardiovasculares e acidentes vasculares encefálicos: aumenta de três a
quatro vezes o risco de ocorrência de tais eventos3;

Angiopatia.
Além disso, o diabetes mellitus está em primeiro lugar na lista de alta carga de doença
na pesquisa realizada por Shramm, em 19989. Isso significa que, de acordo com o indicador
DALY (Disability Adjusted Life Years – Anos de Vida Perdidos Ajustados por
Incapacidade), o diabetes é a doença que provoca maior perda de anos de vida devido à morte
prematura ou anos vividos com incapacidades.
9
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas
Insulinas glargina e detemir
Os análogos de insulina de ação prolongada foram desenvolvidos com o objetivo de
estender a duração do efeito da insulina e diminuir a variação intra-individual.10
A insulina glargina está registrada no Brasil11 sob o nome comercial Lantus® na forma
farmacêutica solução injetável de concentração 100 UI/mL. É produzida na Alemanha e
importada pelo laboratório farmacêutico Aventis Pharma.
A glargina foi modificada a partir da insulina humana NPH, tornando-a solúvel em pH
ácido (pH 4,0) e precipitando quando injetada no tecido subcutâneo (pH 7,4). A absorção é
lenta, gradual e prolongada, sem picos de ação pronunciados. Estudos de farmacodinâmica
em indivíduos normais, pacientes com DM tipo 1 ou tipo 2, indicam duração de ação de
aproximadamente 24 horas.12
O preço estipulado na Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED),
para 5 frascos de 3mL de Lantus® é de R$ 359,11 e para o frasco de 10mL é de R$ 222,87
(Preço Fábrica 18%) b.
A insulina detemir está registrada no Brasil sob o nome comercial Levemir® na forma
farmacêutica solução injetável de concentração 100 UI/mL. Estão disponíveis as
apresentações flexpen e penfill. É produzida pelo laboratório farmacêutico Novo Nordisk
Farmacêutica do Brasil Ltda.
Essa insulina é um derivado acetilado da insulina que, ao ser injetado liga-se à
albumina, prolongando sua duração. Seu uso está associado à menor variabilidade e menor
aumento de peso quando comparado à insulina NPH.13
De acordo com a CMEDd, 5 frascos de 3mL na apresentação flexpen custam
aproximadamente R$ 265,29, e na apresentação penfill, custam R$ 250,39 (Preço Fábrica
18%).
b
Preço Fábrica 18% disponível no ambiente eletrônico da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos
(CMED): http://www.anvisa.gov.br/monitora/cmed/legis/comunicados/lista_conformidade.pdf
10
Alternativas terapêuticas
O tratamento intensivo do DM tipo 1 fundamenta-se na administração de uma ou mais
doses de uma insulina de efeito prolongado (basal), procurando cobrir as 24 horas do dia, e de
insulina de efeito rápido, antes das refeições e em ocasiões de hiperglicemia, como correção.
A insulina NPH tem um efeito prolongado de aproximadamente 16 a 20h e é usualmente
utilizada em 2 ou mais doses com o objetivo de se obter um nível plasmático basal de insulina
ao longo das 24 horas para evitar as flutuações glicêmicas nos períodos não relacionados com
as refeições. Os principais inconvenientes da insulina NPH são a absorção variável e errática,
causando variações imprevisíveis na glicemia e um pico de ação mais pronunciado, ao redor
de 4 a 6 horas após a administração, que pode estar associado à ocorrência de episódios de
hipoglicemia.14
A insulina regular tem uma ação mais curta e é usualmente utilizada antes das
refeições ou como correção, mas apresenta uma absorção relativamente lenta de tal forma que
a administração antes das refeições causa um aumento exagerado da glicemia pós-prandial e
uma diminuição acentuada antes da próxima refeição. Essas características favorecem uma
variabilidade do controle glicêmico e a presença de hipoglicemias especialmente no período
noturno.
Atualmente, o Sistema Único de Saúde (SUS) tem disponível a insulina NPH, de ação
intermediária, e a insulina Regular, de ação rápida, para o tratamento do DM
insulinodependente.
Nesse Parecer Técnico-Científico, será utilizada a insulina NPH em comparação às
insulinas análogas, glargina e detemir. Nesse sentido, o preço da insulina NPH, na
apresentação frasco de 10mL, varia de R$ 22,15 e 26,58, no Banco de Preços em Saúdec
(abril/2008).
c
Banco de Preços em Saúde: http://bpreco.saude.gov.br/bprefd/owa/consulta.inicio.
11
Bases de dados e estratégia de busca
Os descritores MeSHd utilizados para realizar a busca por evidências científicas sobre
o uso de insulinas recombinantes análogas à humana de ação basal para tratamento de
diabetes, em bases de dados eletrônicas, foram “((detemir or levemir) or (glargine or lantus))
and (Human Isophane Insulin or NPH insulin) and (diabetes mellitus or hyperglycemia or
glucose intolerance)”. A estratégia utilizada para buscar evidências científicas em bases de
dados está apresentada na Tabela 1.
Base
Tabela 1: Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 04/11/2008.
Estudos
Estudos
Termos
Resultados
selecionados disponíveis
The Cochrane
Library (via
Bireme)15
Centre for Reviews
and Dissemination16
Medline (via
Pubmed)17
((detemir or levemir) or (glargine or
lantus)) and (Human Isophane Insulin or
NPH insulin) and (diabetes mellitus or
hyperglycemia or glucose intolerance)
((detemir or levemir) or (glargine or
lantus)) and (Human Isophane Insulin or
NPH insulin) and (diabetes mellitus or
hyperglycemia or glucose intolerance)
(((detemir or levemir) or (glargine or
lantus)) and (Human Isophane Insulin or
NPH insulin) and (diabetes mellitus or
hyperglycemia or glucose intolerance))
AND (randomized controlled
trial[Publication Type] OR
(randomized[Title/Abstract] AND
controlled[Title/Abstract] AND
trial[Title/Abstract]))
Limite: estudos publicados de abril/2007 a
novembro/2008 (período posterior à busca
realizada na ATS com revisão sistemática
publicada em 2008 pela CADTH)
139
1
1
16
2
2
16
0
0
Na The Cochrane Library (via Bireme), dos 139 estudos obtidos, 9 correspondiam a
revisões sistemáticas completas, 2 a protocolos de revisão sistemática, 112 a ensaios
controlados registrados na base Cochrane, 6 a resumos da Rede Internacional de Agências de
Avaliação de Tecnologias em Saúde (INAHTA) e de outras agências de Avaliação de
Tecnologias em Saúde, e 10 a avaliações econômicas do National Health Service (NHS).
Desses resultados, selecionou-se uma revisão sistemática com acesso ao texto completo.
d
Medical Subject Headings
12
Na busca realizada no Centre for Reviews and Dissemination (CRD), foram obtidos 16
resultados: 2 informes de avaliações de tecnologia em saúde, 10 avaliações econômicas, 3
revisões sistemáticas e 1 revisão narrativa. Desses, selecionaram-se os dois informes de
avaliações de tecnologia em saúde (ATS) para auxiliar na elaboração do texto da introdução e
uma revisão sistemática, que coincidiu com o estudo selecionado na biblioteca Cochrane.
Por meio do acesso ao sítio eletrônico da Agência Canadense de Avaliação de
Tecnologias em Saúde (CADTH) para acesso aos textos de informes de ATS, encontrou-se
uma ATS completa, cujos resultados foram considerados nesse documento. Como a revisão
sistemática da The Cochrane Library selecionou os mesmos Ensaios Clínicos Randomizados
considerados na ATS completa da CADTH, e esta apresentou melhor visualização dos
resultados obtidos, desconsiderou-se a apresentação dos resultados da revisão da The
Cochrane Library.
Critérios de seleção e exclusão de artigos
Por se tratar de uma questão sobre a eficácia de um medicamento para determinada
condição, as melhores evidências são revisões sistemáticas de ensaios clínicos controlados
randomizados, seguidas de ensaios clínicos controlados randomizados. Além disso, as
avaliações de tecnologias em saúde compreendem análise das melhores evidências científicas
disponíveis até a sua publicação. Assim, o principal critério de seleção para esse parecer é que
o desenho do estudo contemple uma dessas classificações.
Alguns critérios de exclusão foram determinados, como ensaios controlados em
andamento, estudos de fase I ou II, estudos com apenas o resumo disponível ou de baixa
qualidade metodológica, estudos sobre o uso dessas insulinas no diabetes mellitus tipo 2, e
estudos publicados em outro idioma que não inglês, espanhol ou português.
Com base nesses critérios de inclusão e exclusão, para avaliar a eficácia das insulinas
glargina e detemir comparadas à insulina NPH para tratamento do DM tipo 1, foram
selecionados dois informes de ATS para elaboração do texto da introdução e uma ATS
completa (CADTH) para consideração dos resultados.
13
Avaliação da qualidade da evidência
Para a avaliação da qualidade das evidências apresentadas pela Avaliação de
Tecnologias em Saúde (ATS), utilizou-se o modelo para avaliação da qualidade de revisões
sistemáticas proposto por Guyatt e colaboradores.18 O resultado dessa avaliação está
apresentado na Tabela 2.
Tabela 2: Resultado da avaliação da qualidade da revisão sistemática incluída no PTC.
Estudo
Busca
CADTH
HTA,
200819
Ampla
(MEDLINE,
EMBASE,
Cochrane
Library,
bases de
registro de
ensaios
controlados
etc.)
Número de
estudos
incluídos
Qualidade
dos estudos
primários
52 ECR
Utilizou-se
uma escala
de Jadad
modificada.
(7 sobre
DM 1
pediátricos,
25 sobre
DM 1
adultos e 24
sobre DM 2
adultos),
sendo 43
em texto
completo
Avaliação
Dois revisores
realizaram a
seleção dos
estudos,
avaliação da
qualidade da
evidência e
extração dos
dados. As
discordâncias
foram
resolvidas por
um terceiro
revisor.
Perfil dos
participantes
Pacientes
com DM 1 e
DM 2.
Intervenção
Insulinas
detemir,
glargina e
NPH.
Conflito de
interesses
Os autores
da revisão
sistemática
declararam
que não
apresentam
conflito de
interesses.
Fonte: Adaptado de Guyatt & Rennie, 2006
A revisão sistemática (ATS) incluiu 52 ensaios clínicos randomizados, sendo
classificados como de boa qualidade metodológica por uma escala de Jadad modificada.
Além disso, os autores da revisão declararam não haver conflitos de interesses.
Diante da qualidade das evidências, este parecer apresenta intensidade “A” para as
recomendações apresentadas.
14
Resultados dos estudos selecionados
Apresentação dos resultados dos estudos
Os resultados dos estudos selecionados estão apresentados na Tabela 3.
Tabela 3: Resultados dos estudos selecionados
ESTUDOS
CADTH
HTA,
200819
TIPO DE
ESTUDO/
POPULAÇÃO
Revisão
Sistemática de
Ensaios Clínicos
Randomizados
Número de
estudos incluídos
sobre DM 1=32.
Comparações:
- Insulina
detemir vs NPH
- Insulina
glargina vs NPH
População:
pacientes
diabéticos tipo 1
(adultos e
pediátricos).
PARÂMETROS
RESULTADOS
(IC 95%)
DM 1 em pacientes
pediátricos
Média ponderada da
diferença dos níveis de
hemoglobina
glicosilada (%)
IGlar vs NPH (ambas com IAsp, ILis ou IHR): -0,25 (-0,55 a
0,05)
IDet vs NPH (ambas com IAsp): 0,10 (-0,10 a 0,30)
Hipoglicemia grave
IGlar vs NPH (ambas com ILis ou IHR): RR= 1,18 (0,59 a
2,35)
IDet vs NPH (ambas com IAsp): RR= 0,80 (0,50 a 1,28)
Hipoglicemia noturna
IGlar vs NPH (ambas com IHR): RR= 0,71 (0,43 a 1,18)
IDet vs NPH (ambas com IAsp): RR= 0,85 (0,77 a 0,94)
Hipoglicemia geral
IGlar vs NPH (ambas com ILis ou IHR): RR= 1,03 (0,86 a
1,25)
IDet vs NPH (ambas com IAsp): RR= 0,98 (0,94 a 1,01)
Diferença média no
Índice de Massa
Corporal (IMC)
IGlar vs NPH (ambas com ILis ou IHR): 0,2 (-0,03 a 0,43)
kg/m2
IDet vs NPH (ambas com IAsp): -0,18 (-0,25 a -0,11) (Zscore)
Cetoacidose diabética
IGlar vs NPH (ambas com ILis ou IHR): RR= 3 (0,12 a 73,13)
IDet vs NPH (ambas com IAsp): RR= 0,99 (0,18 a 5,33)
Eventos adversos
Não houve diferença estatisticamente significativa entre os
grupos para nenhuma das comparações, apenas para a
incidência de hipoglicemia noturna, favorecendo o grupo da
IDet comparado a NPH, como demonstrado acima.
DM 1 adulto
Média ponderada da
diferença dos níveis de
hemoglobina
glicosilada (%)
IGlar vs NPH (ambas com IAsp, ILis ou IHR): -0,11 (-0,21 a
-0,02)
IDet vs NPH (ambas com IAsp ou IHR): -0,06 (-0,13 a 0,02)
IDet vs IGlar (ambas com IAsp): -0,03 (-0,26 a 0,20)
Hipoglicemia grave
IGlar vs NPH (ambas com IAsp, ILis ou IHR): RR= 0,82
(0,52 a 1,29)
IDet vs NPH (ambas com IAsp ou IHR): RR= 0,74 (0,58 a
0,96)
IDet vs IGlar (ambas com IAsp): RR= 0,25 (0,07 a 0,86)
15
Hipoglicemia noturna
IGlar vs NPH (ambas com ILis ou IHR): RR= 0,97 (0,87 a
1,09)
IDet vs NPH (ambas com IAsp ou IHR): RR= 0,92 (0,85 a
0,98)
IDet vs IGlar (ambas com IAsp): 0,94 (0,75 a 1,17)
Hipoglicemia geral
IGlar vs NPH (ambas com IAsp, ILis ou IHR): RR= 1,02
(0,98 a 1,07)
IDet vs NPH (ambas com IAsp ou IHR): RR= 1,00 (0,96 a
1,04)
IDet vs IGlar (ambas com IAsp): 1,05 (0,93 a 1,19)
Média ponderada da
diferença do peso
corporal (Kg)
IGlar vs NPH (ambas com IAsp, ILis ou IHR): -0,36 (-0,67 a
-0,04)
IDet vs NPH (ambas com IAsp ou IHR): -0,73 (-1,42 a -0,03)
IDet vs IGlar (ambas com IAsp): -0,50 (-1,21 a 0,21)
Diferença média na
qualidade de vida
IGlar vs NPH: -0,35 (-1,5 a 0,8).
Diferença média
ponderada da satisfação
do indivíduo com o
tratamento
IGlar vs NPH: 1,83 (0,82 a 2,84).
Eventos adversos
Não houve diferença estatisticamente significativa entre os
grupos para nenhuma das comparações, mas houve maior
ocorrência de reação no local da injeção de IGlar quando
comparada à NPH.
Como demonstrado acima, também houve menor
hipoglicemia grave no grupo IDet comparada com NPH e no
grupo IDet comparada com IGlar. Houve menor hipoglicemia
noturna no grupo IDet comparado com NPH.
Legenda: IC: intervalo de confiança, IGlar: insulina glargina, IDet: insulina detemir, RR: risco relativo, IAsp:
insulina asparte em bolus, IHR: insulina humana regular em bolus, ILis: insulina lispro em bolus, vs: versus.
Resultados estatisticamente significativos estão apresentados em negrito.
16
Interpretação dos resultados
Os resultados apresentados pela revisão sistemática considerada nesse PTC foram
categorizados de acordo com a população envolvida nos ensaios clínicos randomizados
(ECRs) incluídos. Os principais desfechos avaliados foram: níveis de hemoglobina glicosilada
(%), hipoglicemias grave, noturna e geral, Índice de Massa Corporal (IMC), peso corporal
(kg), qualidade de vida, satisfação do paciente com o tratamento, cetoacidose diabética,
complicações em longo prazo e eventos adversos.
Indivíduos pediátricos com diabetes mellitus tipo 1
Considerando indivíduos pediátricos, foram incluídos sete ECRs, sendo consideradas
as comparações de eficácia e segurança: IGlar vs NPH e IDet vs NPH.
Níveis de hemoglobina glicosilada
Para a comparação IGlar vs NPH (ambas associadas a IAsp, ILis ou IHR), não houve
diferença estatisticamente significativa em relação aos níveis de hemoglobina glicosilada
entre os grupos. Os resultados referiram-se a quatro ECRs, que apresentaram alta
heterogeneidade, considerando que um deles foi realizado em participantes japoneses de até
21 anos de idade.
Em relação à comparação IDet vs NPH, apenas um ECR realizou avaliação desse
desfecho, não havendo diferença estatisticamente significativa entre essas insulinas para
tratamento de crianças e adolescentes diabéticos tipo 1.
Hipoglicemia
Considerando a comparação entre grupos tratados com IGlar ou NPH (ambos com ILis
ou IHR), nenhum dos ECRs apresentou diferença significativa, em termos de risco relativo,
para incidência de hipoglicemia. Dos sete ECRs envolvendo participantes pediátricos, quatro
relataram resultados sobre hipoglicemia grave, um sobre hipoglicemia noturna e três sobre
hipoglicemia geral. Em nenhum deles, relataram-se os dados necessários para calcular a razão
de chances (Odds ratio).
17
Já os resultados para a comparação entre grupos tratados com IDet ou NPH (ambos
com IAsp) foram apresentados por apenas um ECR. Não houve diferença estatisticamente
significativa para a incidência de hipoglicemia grave ou geral. Entretanto, para o risco de
hipoglicemia noturna, o ECR sugere resultados estatisticamente significativos favoráveis para
o grupo tratado com IDet em relação à NPH, sendo a eficácia apresentada de 15%, variando
de 4 a 23%.
Índice de Massa Corporal (IMC)
Um ECR relatou não haver diferença estatisticamente significativa para a comparação
entre IGlar e NPH. Outro ECR, comparando IDet e NPH, apresentou resultados favoráveis ao
tratamento de crianças diabéticas tipo 1 com IDet para a redução do IMC.
Cetoacidose diabética
Dois ECRs relataram não haver diferença significativa entre os grupos IGlar vs NPH,
assim como outro ECR para a comparação IDet e NPH. As taxas de evento foram muito
baixas e não se pôde observar diferença significativa entre os grupos.
Eventos adversos
Os eventos adversos foram relatados por 5 dos 7 ECRs que envolviam o tratamento de
crianças diabéticas tipo 1. Os eventos mais freqüentes foram reações locais à injeção de
gravidade leve à moderada, sendo as únicas relacionadas ao tratamento, além de infecção do
trato respiratório superior, cefaléia, faringite e gastroenterite.
Indivíduos adultos com diabetes mellitus tipo 1
Considerando indivíduos adultos diabéticos tipo 1, foram incluídos 32 ECRs, sendo
consideradas as comparações de eficácia e segurança: IGlar vs NPH, IDet vs NPH e IGlar vs
IDet.
Níveis de hemoglobina glicosilada
Para a comparação IGlar vs NPH (ambas associadas a IAsp, ILis ou IHR), os
resultados apresentados por 14 ECRs sugeriram eficácia 0,11% (0,02 a 0,21) maior da IGlar
para diminuição dos níveis de hemoglobina glicosilada. Apesar de sugerir diferença
significativa entre os grupos, 11 desses estudos apresentaram os dados como uma média ao
18
final do estudo, sendo apenas 4 com resultados estatisticamente favoráveis à IGlar e nenhum
favorável à NPH. Após análise de sensibilidade realizada na revisão sistemática, excluindo-se
os estudos com menos de três meses de duração e em que houvesse realização de crossover,
não houve impacto significativo nos níveis de hemoglobina glicosilada.
Em relação à comparação IDet vs NPH (ambas associadas à IAsp ou IHR), sete ECRs
realizaram avaliação desse desfecho, não havendo diferença estatisticamente significativa
entre os grupos.
Não houve diferença significativa entre os grupos tratados com IGlar e IDet, ambas
associadas à IAsp, para a diminuição dos níveis de hemoglobina de acordo com os dados de
um único ECR.
Hipoglicemia
Houve diferença significativa para a incidência de hipoglicemia grave na comparação
IDet vs NPH (ambas com IAsp ou IHR), RR= 0,74 (0,58 a 0,96), sugerindo superioridade da
insulina detemir.
Na comparação entre os grupos tratados com IDet ou IGlar (ambas com IAsp), a
superioridade também foi da insulina detemir, sendo o risco relativo de 0,25 (0,07 a 0,86).
No caso da hipoglicemia noturna, na comparação entre IDet vs NPH (ambas com IAsp
ou IHR), também foi evidenciada pequena superioridade da insulina detemir, RR= 0,92 (0,85
a 0,98). Para as outras comparações, não houve diferença estatisticamente significativa entre
os grupos.
Peso Corporal
Com relação à variação no peso corporal, houve diferenças significativas para as
comparações: IGlar vs NPH (4 ECR) (ambas com IAsp, ILis ou IHR), de -0,36 (-0,67 a 0,04), e IDet vs NPH (6 ECR) (ambas com IAsp ou IHR) de -0,73 (-1,42 a -0,03),
favorecendo, em ambos os casos, as insulinas análogas em comparação à NPH.
Qualidade de vida
De acordo com os resultados de um ECR não houve diferença significativa entre IGlar
e NPH em relação a questionário aplicado ao início e final do estudo. Não houve dados para
outras comparações.
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Satisfação do indivíduo com o tratamento
Um ECR, por meio da aplicação de questionário para avaliar a satisfação do indivíduo
com o tratamento, apresentou resultados ligeiramente favoráveis à IGlar em relação à NPH.
Outras comparações não foram avaliadas.
Eventos adversos (excluindo hipoglicemia)
Os eventos adversos mais comumente relatados em 74% dos estudos foram: reações
no local da injeção, infecção do trato respiratório, distúrbios gastrintestinais, edema, rinite e
cefaléia. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos, com exceção das
reações no local da injeção, mais comuns no grupo tratado com IGlar.
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Recomendações
Atualmente, o Sistema Único de Saúde (SUS) tem disponível as insulinas Regular e
NPH como insulinas de ação rápida e intermediária, respectivamente, para o tratamento do
DM. As insulinas glargina e detemir são análogas à insulina NPH e foram desenvolvidas com
o objetivo de estender a duração do efeito da insulina e diminuir a variação intra-individual.
Até o momento, com intensidade de recomendação “A”e, a melhor evidência científica
disponível sugere que as insulinas glargina e detemir, análogas à humana, apresentam leve
benefício clínico em relação à NPH em indivíduos diabéticos tipo 1 para diminuir eventos de
hipoglicemia noturna. Em relação aos dados de segurança, são necessários estudos de longo
prazo e de qualidade metodológica adequada para avaliar, principalmente, os efeitos
mitogênicos das insulinas análogas.
Não está claro se o modesto benefício clínico, com leve redução da hipoglicemia
noturna, promovido pelas insulinas análogas glargina e detemir, supera a adição de custos
com o seu uso. Sugere-se um estudo de avaliação econômica para fazer a análise de custoefetividade, considerando a disponibilidade de alocação de recursos em tecnologias em saúde
no Sistema Único de Saúde.
e
Representa revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados, que traduz boa intensidade de
recomendação.
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