Artrite Reumatoide Reumatoide
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Artrite Reumatoide A artrite reumatoide é uma doença sistémica autoimune, progressiva, caracterizada por inflamação da membrana sinovial e de outros tecidos extraextra-articulares O sistema imunológico agride as articulações causando inflamação, destruição óssea e da cartilagem Pode afectar os pulmões, o coração, os vasos sanguíneos, os músculos, os olhos, a pele e a maioria das articulações Artrite Reumatoide Epidemiologia Afecta 1 – 1.5% da população Incidência 2 -3 vezes superior na mulher Mais frequente a partir 30 - 60 anos Artrite reumatoide Fisiopatologia Inflamação crónica do tecido sinovial que reveste a articulação O tecido inflamado é denominado pannus O pannus invade a cartilagem e/ou a superfície óssea A erosão do osso e da cartilagem leva à destruição da articulação Os factores desencadeantes da resposta inflamatória são desconhecidos Artrite reumatoide Articulação do joelho normal Articulação do joelho com artritite reumatoide activa Observa-se pannus que Observainvade e destroi a cartilagem e o osso Imunidade mediada por células Resposta inflamatória Aresposta mediada por células é mediada por linfócitos T Os linfócitos T necessitam de activação por um antigene associado ao complexo major de histocompatibilidade (MHC) Após activação: Estimulação da produção de mais celulas B e T Estimulação da produção de citoquinas/citotoxinas Células B: derivadas da medula ássea; Células T –derivadas do timo Células TT-helper (promovem a inflamação); células T T--supressoras (efeito oposto) As citoquinas estimulam o processo inflamatório Estimulação da produção de substâncias vasoactivas Aumentam o fluxo sanguíneo no local da inflamação Patogénese da resposta inflamatória Phase 1: AntigenAntigen-presenting cell phagocytizes antigen. Phase 2: Antigen is presented to a T Lymphocyte. The T lymphocyte attachces to antigen at the MHC portion of cell wall, causing activation. Phase 3: An activated T cell stimulates TT- and BB-lymphocyte production, promoting inflammation. Phase 4: Activated T cells and macrophages release factors that promote tissue destruction, increase blood flow, and result in cellular invasion of synovial tissue. Ag (antigen); PMN (polymorphonuclear leukocyte) Resposta inflamatória: Patogénese O efeito das alterações inflamatórias crónicas são variáveis A perda de cartilagem pode levar à perda de espaço articular A formação de tecido inflamado pode originar perda de mobilidade da articulação ou fusão óssea A lassidão das estruturas dos tendões causa perda de suporte da articulação afectada A redução anormal e permanente do músculo ou dos tecidos pode causar deformação crónica Artrite reumatoide Erosão óssea (setas brancas) Deformação progressiva da articulação (setas brancas largas) Perda de espaço articular devido a ausência de cartilagem (setas largas pretas) Artrite reumatoide Diagnóstico Não há um teste definitivo Velocidade de sedimentação, sedimentação, proteína C reactiva,, factor reumatoide, reactiva reumatoide, análise do fluído sinovial História e apresentação física Artrite reumatoide Manifestações clínicas Remissões e exacerbações Dor agravada pelos movimentos Rigidez matinal de pelo menos 1 hora Fadiga e debilidade Edema e calor na articulação Vasculite Inflamação de alguns orgãos Deformação de articulações Artrite reumatoide Classificação Artrite reumatoide Diagnóstico Devem observar-se a presença de 4 critérios para fazer o diagnóstico de AR: Rigidez matinal ≥ 1h Envolvimento de 3 ou mais articulações presença ≥ 6 sem Artrite das articulações das mãos Artrite simétrica Nódulos reumatoides Factor reumatoide (positivo < 5% indíviduos normais) Alterações radiográficas Tratamento da artrite reumatoide Curso típico da doença Curso da doença 1 0 2 5 3 10 4 15 Anos 5 20 6 25 7 História natural da doença Por cada 100 pessoas Artrite Reumatoide Terapêutica Educação sobre a doença / modificação do estilo de vida Medidas físicas Descanso e exercício adequado Fisioterapia Aplicações de frio / calor Banho quente ao levantar Tratamento da artrite reumatoide Tera pêutica Biológica Pressupostos 1) AR é uma doença relativamente benigna 2) AINEs são menos tóxicos que FMDR (fármacos modificadores da doença reumatismal) Corticosteroides em doses elevadas Ciclofosfamida Metotrexato, azatiaprina Hidrocloroquina Sulfassalazina AINEs Educação do doente Terapêutica fisica Sais de ouro Prednisona em dose baixa Terapêutica ocupacional Salicilatos em doses elevadas Artrite Reumatoide Terapêutica Farmacológica Analgésicos AINEs – Doses elevadas, elevadas, administração crónica FMEDR - Fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal hidroxicloroquina hidroxicloroquina,, MTX, sulfassalazina sulfassalazina,, sais de ouro,, azatioprina ouro azatioprina,, leflunomida Esteroides Intra Intra--articulares; articulares; Dose baixa, baixa, po Modificadores da resposta biológica anti anti--TNFTNF- infliximab, infliximab, etanercept etanercept,, adalimumab; adalimumab; anti anti-IL IL--1ra1ra- anakinra, anakinra, tocilizumab tocilizumab,, rituximab, rituximab, Artrite Reumatoide Terapêutica Cirurgia Cirurgia dos tecidos moles Substituição da articulação Excisão óssea Artrite Reumatoide Terapêutica Vários fármacos disponíveis – Nenhum é o fármaco ideal As acções farmacológicas são complexas e não são específicas da doença Corticosteroides • Administração oral e intra-articular • Início de acção rápido • Evitar dose > a 7.5 mg/dia de prednisona • Medidas de prevenção da osteoporose Administração intraintra-articular, no joelho © ACR Fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal Diferem dos AINEs em vários aspectos Não inibem a ciclooxigenase pelo que não apresentam o mesmo espectro de actividade e de efeitos adversos Ao contrário dos AINEs ,,podem podem atrasar o progresso da artrite reumatoide O mecanismo de acção é desconhecido mas podem diminuir a libertação / acção de citoquinas Metotrexato Tornou-se a terapêutica standard com a qual são comparados os Tornounovos fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal Análogo estrutural do ácido fólico que inibe competitivamente a ligação do ácido dihidrofólico à dihidrofolato redutase, inibindo a sintese de purinas e pirimidinas Aumenta a adenosina celular reduzindo a acomulação de leucócitos, a sintese de TNFTNF- alfa e a actividade das células T Excreção renal 80 – 90% excretado inalterado na urina Monitorizar cada 4 – 8 semanas Leucócitos, enzimas hepáticas Reacções adversas– adversas– Hepatotoxicidade, estomatite, naúseas, diarrea, alopécia A administração concomitante de acido fólico reduz incidência de reacções adversas Sulfassalazina O fármaco é clivado no intestino em sulfapiridina e ácido 5-aminosalicilico A sulfassalazina suprime citoquinas própró-inflamatórias comoTNF--alfa, comoTNF alfa, IL IL--1, reduz a inflamação diminuindo a migração de neutófilos e a quimiotaxia e aumenta a libertação de adenosina Reacções adversas mais frequentes são naúseas, naúseas, vómitos,, dispepsia, vómitos dispepsia, anorexia, cefaleias cefaleias,, rash Reacções adversas raras: raras: leucopénia leucopénia,, dispneiaa, dispneiaa, disfunção hepática Leflunomida Profármaco; o metabolito activo é a Profármaco; malononitrilamida Inibe a sintese das pirimidinas; pirimidinas; inibe a proliferação de células T Reacções adversas Eficácia similar à do MTX, duração de cerca de 2 anos Diarrea, naúsea Diarrea, naúsea,, dor abdominal, hipertensão hipertensão,, alopécia reversível,, rash, cefaleias reversível cefaleias,, parestesias, parestesias, hepatotoxicidade Reacções adversas raras Sindrome de Stevens Stevens--Johnson, supressão da medula óssea (pancitopénia) pancitopénia) Hidroxicloroquina Agente antimalárico Início de acção após 33-6 meses Actividade antiinflamatória com actividade na AR Inibe as células T e B, o processamento de antigenes nos monócitos e macrófagos e a libertação de citoquinas proproinflamatórias Menos eficaz que o MTX, sulfassalazina e leflunomida Em monoterapia não retarda a destruição das articulações Reacções adversas– adversas– Rash, diarreia, dor abdominal e retinopatia ( dose <6.5 mg/kg peso ideal) Outros fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal Sais de ouro, ouro, azatioprina azatioprina,, penicilamina penicilamina,, ciclosporina e minociclina Fármacos menos utilizados Menor eficácia e maior toxicidade Terapêutica da AR A maioria dos fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal perde efeito ao longo do tempo A maioria dos FMDR são tóxicos Media de 5 anos de benefício Alterações na pele, sangue, figado, rim olho A maioria dos doentes apresenta progressão da doença apesar das terapêuticas actuais Apenas 10 % obtém remissão completa e 60% melhoria Componentes celulares da inflamaç inflamação sinovial Mechanisms in Rheumatology ©2001 Alvos da terapêutica biológica TNF alfa e ILIL-1 Pincipais citoquinas própró-inflamatórias Produzidas pelos macrófagos sinoviais Induzem a expressão de moléculas de adesão celular ⇒ produção de mais células inflamatórias e mais citoquinas Estimulam a proliferação de fibroblastos Estimulam as células sinoviais a proliferar e sintetizar colagenase ⇒ degrada a cartilagem cartilagem,, ↑ a reabsorção óssea O TNF aumenta a proliferação de células T Antagonistas do TNF Infliximab:: Anticorpo monoclonal contra TNF Infliximab TNFα α Adm i.v i.v.. cada 4-8 semanas Etanercept:: Proteina recombinante constituida por Etanercept 2 receptores ligados a uma porção de IgG1 humana Cada molécula ligaliga-se a 2 moléculas de TNFα TNFα Adm s.c s.c.. 2 vezes /sem Adalimumab Adalimumab:: Anticorpo monoclonal contra o TNF TNFα α Uma adm i.v i.v.. cada 2 semanas Terapêutica biológica Como usar? Devem ser administrados por via IV ou sc – são proteínas A sua utilização deve ser monitorizada quanto ao aparecimento de reacções adversas São terapêuticas de longa duração – não determinam a cura – a sua interrupção leva ao reaparecimento da doença Devem iniciariniciar-se após falha dos FMDR Antagonistas do TNF Reduzem a actividade da doença em 2020-70% Reduzem os marcadores sanguíneos de inflamação Melhoram a qualidade de vida do doente Podem induzir remissão completa da doença 15% Evitam a progressão da doença Nº mediano de articulações inflamadas e durante o estudo Weinblatt, M. E. et al. N Engl J Med 1999;340:253-259 Terapêutica biológica Reacções adversas Reacções no local de administração administração/ / reacções alérgicas Infecções por organismos pouco frequentes frequentes-tuberculose,, fungos tuberculose fungos,, listeria Alterações hematológicas :leucopénia, leucopénia, trombocitopénia Toxicidade hepática Outras doenças autoimunes Linfomas Tocilizumab Indicação terapêutica terapêutica:: Na redução dos sinais e sintomas da AR no adulto com doença activa moderada a grave, que não tem resposta a um ou mais FMEDR ou anti TNF Pode ser usado em monoterapia ou em associação com o metotrexato P 47 Tocilizumab Dose e administração Dose 8 mg/kg IV, cada 4 semanas Aspectos gerais relacionados com a dose 8 mg/kg é mais eficaz que 4 mg/kg A redução de dose de 8 mg/kg para 4 mg/kg pode ser considerada em caso de neutropénia, neutropénia, trombocitopénia, trombocitopénia, elevação das enzimas hepáticas P 48 Tocilizumab Heavy chain Light chain CDR region *CDC: complementcomplement-dependent cytotoxicity P 49 **ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity antibody- Humanized mAb IgG1 (MW ~150 kd kd)) Liga Liga--se a receptores da IL IL-6 solúveis e de membrana ILIL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is Associated with Numerous Biologic Activities1,2 Endothelial cells Monocytes/ macrophages T-cell activation IL-6 Mesenchymal cells, fibroblasts/ synoviocytes Hepatocytes Acute-phase response Hepcidin, CRP Maturation of megakaryocytes ↓ CYP450 B-cells Osteoclast activation Bone resorption Thrombocytosis Auto-antibodies (RF) Adapted from 1 Firestein GS. Nature. 2003; 423:356423:356-361. P 50 2 Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Disc. Disc. 2003; 2:4732:473-488. Hyper-γ-globulinemia Osteoartrite Osteoartrite (AO) Doença degenerativa não sistémica da articulação associada a lesão articular Caracteriza--se por eventos mecânicos e Caracteriza biológicos que alteram a sintese normal e a degradação da cartilagem articular Osteoartrite Manifestações clínicas Assintomática Dor Limitação de movimentos Aumento da articulação Nodos de Heberden Osteoartrite Terapêutica Controlo do peso Exercício adequado Aplicação de calor/frio Terapêutica farmacológica Cirurgia Substituição total da articulação – artroplastia A principal indicação da artroplastia é a dor não tratável Terapêutica de OA Redução de peso Medidas físicas Reduzir o impacto do exercicio Fortalecer os músculos Farmacológicas Medicação oral: analgésicos, AINEs, glucosamina Adm intraintra-articulares: esteroides Cirurgia: Lavagem artroscopica, desbridamento, substituição da articulação Terapêutica da OA Salicilatos Analgésicos (acetominofeno) AINEs (ibuprofeno, naproxeno, indometacina) Analgésicos narcóticos (codeína) glucosamina Adm. intraintra-articular Esteroides AINEs, ASA colquicina Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) Principal macanismo de acção – inibição da ciclooxigenase Efeitos clínicos: Anti-inflamatórios Anti Analgésicos Antipiréticos Salicilatos (ASA) Mecanismo de acção Inibição da ciclooxigenase Inibição das interacções antigeneantigene-anticorpo Alteração do metabolismo do tecido conectivo Interferência com a transdução de sinal nas células inflamatórias Salicilatos Farmacocinética Dose baixa (analgesia, antipiréticos): antipiréticos): 300 mg – 1.0 g/d t1/2 = 33--5 h (1ª ordem) ordem) Dose elevada (anti(anti-inflamatório): inflamatório): 4 – 6 g/d t1/2 > 12 h (ordem (ordem 0) Efeitos adversos Intolerância gástrica IR Indometacina Anti-inflamatório, Antiinflamatório, antipirético e analgésico Um inibidor muito potente da ciclooxigenase Muitas vezes usado como fármaco de comparação Indometacina Disposição: Disposição: Bem absorvido p.o. p.o. T 1/2 variável variável,, 22--11 h Toxicidade Interrupção em 20% Reacções adversas: adversas: Cefaleias, Cefaleias, ulceras GI, discrasias sanguineas,, confusão, sanguineas confusão, psicose e depressão Contraindicado em em:: Gravidez e durante a amamentação Doentes do foro psiquiátrico Doença renal Derivados do acido propiónico Naproxeno e ibuprofeno Inibidores da ciclooxigenase Fármacos com actividades similares mas com diferenças na duração de acção O tempo de semisemi-vida do ibuprofeno e do diclofenac é de cerca de 22-6 h O tempo de semisemi-vida do naproxeno é de cerca de 14 h Inibidores selectivos da COXCOX-2 A ciclooxigenase -2 (COX(COX-2) encontraencontra-se nas células inflamatórias A COXCOX-1 é constitutiva e encontraencontra-se no intestino e no rim A inibição da COXCOX-1 é responsável pela maioria dos efeitos adversos dos AINEs AINEs/Inib COXCOX-2 Toxicidade Eventos cardiovascularescardiovasculares- ICC; Acidente vasc cerebral Edema renal, hipertensão Os inib da COXCOX-2 não apresentam efeito antiplaquetar; Os AINEs inibem a acção do ASA em doses baixas Os inib da COXCOX-2 são seguros na asma e na doença GI Guidelines para a terapêutica com AINEs 1. Não usar quando há resposta aos analgésicos 2. Não usar em associação 3. A toxicidade pode ser fatal fatal-- hemorragia GI /perfuração /perfuração 4. Os novos inib inib.. selectivos da COXCOX-2 são seguros para o tracto GI mas não para o sistema cardiovascular. 7. Evitar usar em doentes com risco de doença cardiovascular Opcões cirurgicas na artrite Desbridamento Tecidos moles Osso Osteotomia Substituição da articulação Artroplastia Complicações Mortalidade Embolia pulmonar fatal - 0.5% Mortalidade aos 6 meses 0.5 0.5--1% Morbilidade Infecção 1-2% Imobilidade Complicações da substituição articular Hemorragia Embolia Trombose venosa profunda Infecção Lupus eritematoso sistémico (LES) •Doença inflamatória crónica que afecta a pele, articulações, rim, pulmão, sist nervoso, e outros orgãos do organismo •Os sintomas mais comuns incluem rash cutâneo e artrite, muitas vezes acompanhados de febre e de fadiga •O curso clínico da doença varia de ligeira a grave e envolve períodos de remissão e de recaída Lupus eritematoso sistémico (LES) O LES é uma doença autoimune que se desenvolve com a produção de autoanticorpos. DesenvolveDesenvolve-se um processo inflamatório, com alterações dos vasos sanguíneos (vasculite) e deposição de células inflamatórias em orgãos lesando os tecidos Desconhece--se a etiologia da reacção inflamatória mas Desconhece pensa--se que se deve a predisposição hereditária pensa associada a factores ambientais como viroses, raios ultravioleta, alergia a medicamentos… Lupus eritematoso sistémico (LES) Diagnóstico Anticorpos antinucleares (ANA) Proteínas c3 e c4 do complemento usadas também na monitorização da doença Anticorpos antifosfolipidos em doentes em risco de fenomenos tromboembólicos Anticorpos histona são indicadores de uma possivel etiologia medicamentosa do lupus Lupus eritematoso sistémico (LES) Terapêutica AINEs Corticosteroides em doses elevadas Imunossupressores – ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetil
