o uso contínuo de anti-hipertensivos e o risco de câncer

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Curso de Biomedicina
Artigo de Revisão
O USO CONTÍNUO DE ANTI-HIPERTENSIVOS
COLORRETAL: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
E
O
RISCO
DE
CÂNCER
THE CONTINUOUS USE OF ANTIHYPERTENSIVE DRUGS AND THE RISK OF COLORECTAL CANCER:
A BIBLIOGRAPHIC REVIEW
Maria Astéria de Sousa Almeida1Patrícia Luiza da Costa Fernandes2
1 Aluna do Curso de Biomedicina
2 Professora Doutora do Curso de Biomedicina
Resumo
Introdução: O carcinoma colorretal figura entre as cinco primeiras causas de morte por câncer no Brasil. Alguns estudos
epidemiológicos sugerem que o uso contínuo de algumas classes de medicamentos anti-hipertensivos estariam relacionadas a uma
menor incidência de câncer colorretal. Objetivo: Revisar a literatura cientifica a fim de determinar a relação entre o uso contínuo dos
medicamentos anti-hipertensivos bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II (BRA II)/inibidores da enzima conversora da
angiotensina I (IECA) e a incidência de câncer colorretal. Material e Métodos: Foi realizando um rastreamento nas bases de dados do
Scielo, Lilacs, Google acadêmico e Pubmed, incluindo estudos publicados em periódicos, teses e dissertações, meta-analises, revisões
e comentários. Resultados: A maioria dos estudos epidemiológicos determinou que não ha uma associação significativa entre a
incidência de câncer colorretal e o uso de IECA ou BRA II, exceto o estudo de Makar et al., 2014 que identificou um risco 16% menor
de câncer colorretal entre os pacientes que fizeram uso de IECA/BRA II por mais de 3 anos. Conclusão: São necessários mais
estudos epidemiológicos, com grande numero de participantes e desenho metodológico adequado, bem como mais pesquisas
laboratoriais para seja determinado se os anti-hipertensivos IECA ou BRA II estão associados a uma menor incidência de câncer
colorretal.
Palavras-Chave: Neoplasia colorretal; fármacos anti-hipertensivos; inibidores da enzima conversora da angiotensina I (IECA);
bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II.
Abstract
Introduction: Colorectal carcinoma is among the five leading causes of cancer death in Brazil. Some epidemiological studies suggest
that continued use of some anti-hypertensive drugs would be related to a reduced incidence of colorectal cancer. Objective: To
determine the relationship between the continued use of angiotensin receptor blocker (ARB) and angiotensin I-converting enzyme
inhibitors (ACEI) and the incidence of colorectal cancer, through a bibliographic review. Material and Methods: A search was
performed in databases, such as: Scielo, Lilacs, PubMed and Google Scholar, including studies published in journals, theses and
dissertations, meta-analyzes, reviews and comments. Results: Most epidemiological studies have determined that there is no
significant association between the incidence of colorectal cancer and the use of ACEI or ARB, except for the study of Makar et al2014
who found a 16% reduction in colorectal cancer incidence among patients who used ACEI/ARB for more than three years. Conclusion:
More epidemiological studies needs to be done, with large numbers of participants and rigorous study design, as well as more
laboratory research, in order to determine whether ACEIs or ARBs are associated with a lower incidence of colorectal cancer.
Keywords: colorectal cancer; antihypertensive drugs; angiotensin I-converting enzyme inhibitor(ACEI); angiotensin receptor blocker
(ARB).
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Contato: [email protected]
Pesquisa Financiada pelas Faculdades Integradas Promove de Brasília e Faculdade ICESP, por meio do
Núcleo Interdisciplinar de Pesquisa - NIP. Edital número 02/2014.
Introdução
O carcinoma colorretal figura entre as
cinco primeiras causas de morte por câncer,
tendo-se observado um aumento consistente de
suas taxas de mortalidade ao longo das últimas
décadas, sendo esta a terceira neoplasia maligna
mais incidente no Brasil, com estimativa em torno
de 34.200 novos casos em 2016 (INCA, 2015). É
uma
doença
decorrente da
proliferação
descontrolada do epitélio cólico ou do reto, sendo
que grande parte desses tumores se inicia a partir
de pólipos, lesões benignas que crescem na
parede interna do intestino grosso (INCA, 2014).
Este tipo de câncer tem como fatores de
risco a hereditariedade (histórico familiar) e
fatores ambientais – hábitos e estilos de vida.
Seus principais sintomas são mudanças no hábito
intestinal (diarreia ou prisão de ventre), perda de
peso sem razão aparente, fezes pastosas de cor
escura, náuseas, vômitos, desconforto abdominal,
sangramento nas fezes, sensação de que o
intestino não se esvaziou após a evacuação e
anemia
(INCA,
2014).
O
rastreamento
populacional é feito principalmente pelo teste de
sangue oculto nas fezes e confirmados através de
colonoscopia, retossigmoidoscopia flexível e
biopsia (WINAWERS et al., 2007). O tratamento
depende principalmente do tamanho, localização
e extensão do tumor, podendo incluir cirurgia,
quimioterapia e/ou radioterapia (BMJ, 2013).
Um estudo epidemiológico recente
sugeriu que o uso contínuo de algumas classes
de medicamentos anti-hipertensivos estariam
relacionadas a uma menor incidência de câncer
colorretal (MAKAR et al., 2014). Enquanto outros
estudos não encontraram tal associação (YANG
et al., 2015). Sabendo-se que 20-30% da
população mundial sofre de hipertensão arterial e
que essa porcentagem é ainda maior na
população idosa, torna-se relevante investigar as
possíveis associações entre o uso desses
medicamentos e a incidência deste câncer.
Os anti-hipertensivos moduladores do
sistema renina-angiotensina (SRA), inibidores da
enzima conversora da angiotensina I (IECA) e
bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II
(BRA II) estão entre os fármacos mais prescritos
no Brasil para o tratamento da hipertensão arterial
(SBC, 2010). Simultaneamente, pesquisas
científicas tem desvendado o papel da ativação
do sistema renina angiotensina em processos
carcinogênicos em modelos experimentais,
regulando a angiogênese, proliferação celular e
progressão tumoral (AGER et al, 2008).
Portanto, o presente trabalho tem como
objetivo revisar a literatura a fim de determinar a
relação entre o uso contínuo dos medicamentos
anti-hipertensivos BRA II e IECA e a incidência de
câncer colorretal.
Material e Métodos
Foi realizando um rastreamento nas bases de
dados do Scielo, Lilacs, Google acadêmico e
Pubmed. Foram incluídos estudos publicados em
periódicos, teses e dissertações, como casos
controle, meta-analises, revisões e comentários.
A seleção dos artigos foi efetuada por meio de
combinações das palavras chaves: câncer;
neoplasia colorretal; fármacos anti-hipertensivos;
inibidores da enzima conversora da angiotensina
(IECA); bloqueadores do receptor AT1 da
angiotensina II.
Esta pesquisa consiste em uma revisão
sistemática onde foram coletados dados dos
estudos epidemiológicos pertinentes, como a
coorte estudada, local de coleta dos dados,
tamanho da amostra, seguimento das analises,
prescrições dos anti-hipertensivos (BRA II e/ou
IECA), resultados, entre outros. Foram incluídas
publicações a partir do ano de 2006.
Resultados
Medicamentos anti-hipertensivos e seu uso no
Brasil
A hipertensão arterial está entre as
doenças de maior prevalência no Brasil e a
elevação da pressão arterial representa um fator
de
risco
independente
para
doença
cardiovascular. O uso de medicamentos antihipertensivos tem como principal objetivo a queda
dos valores pressóricos, a diminuição do risco
para eventos cardiovasculares e demais
complicações (OLIVEIRA, 2011).
Os medicamentos para hipertensão são
divididos em sete classes principais, conforme a
tabela 1, utilizados individualmente ou em
combinação para o controle da pressão arterial:
diuréticos, inibidores adrenérgicos (principalmente
betabloqueadores
e
Alfa
bloqueadores),
vasodilatadores direto, inibidores direto da renina,
bloqueadores dos canais de cálcio, IECA e BRA II
(SBC, 2010).
TABELA 1. ANTI-HIPERTENSIVOS COMERCIALMENTE DISPONÍVEIS NO BRASIL
CLASSES DE ANTIHIPERTENSIVOS
Diuréticos
MEDICAMENTOS
Vasodilatadores direto
Clortalidona, Hidroclorotiazida, Indapamida, Bumetanida,
Furosemida, Piretanida, Amilorida, Espironolactona,
Triantereno.
Alfametildopa, Clonidina, Guanabenzo, Moxonidina,
Rilmenidina, Reserpin,Atenolol, Bisoprolol,
Carvedilol,
Metoprolol, Nadolol , Nebivolol, Propranolol, Pindolol
Doxazosina, Prazosina, Prazosina XL, Terazosina.
Hidralazina, Minoxidil
Inibidores direto de renina
Alisquireno
Bloqueador dos canais de cálcio
de antagonista de íons de cálcio
Verapamil Retard, Diltiazem, Anlodipino, Felodipino
Isradipino, Lacidipino, Lercanidipino, Manidipino,
Nifedipino Oros, Nifedipino Retard, Nisoldipino ,
Nitrendipino.
Benazepril, Captopril, Cilazapril, Delapril, Enalapril
Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril
Trandolapril.
Inibidores adrenérgicos
(betabloqueadores e alfa
bloqueadores)
Inibidores da enzima conversora
da Angiotensina – (IECA)
Fonte: SBC, 2010.
Os BRA II antagonizam a ação da
Angiotensina II por meio do bloqueio especifico
de seus receptores AT1, impedindo a ação
vasoconstritora da Angiotensina II e secreção de
aldosterona (WUERZNER, et al., 2015). A
Combinação do BRA e do IECA inibe a
vasoconstrição das arteríolas glomerulares
aferentes e eferentes, com maior intensidade na
arteríola eferente. Além desse efeito sobre as
arteríolas glomerulares, tanto o IECA quanto o
BRA inibem a proliferação de células
inflamatórias e a fibrose na região túbulointersticial com um maior efeito antiproteinúrico
(GONZAGA, 2009).
Os IECA atuam diretamente na inibição
da enzima conversora da angiotensina I (ECA),
bloqueando a transformação da Angiotensina I
em
II
no
sangue
e
nos
tecidos,
consequentemente
impedindo
a
ação
vasoconstritora da Angiotensina II e secreção de
aldosterona, além de impedir a inativação da
bradicinina. Seus principais efeitos adversos são
o risco de hipercalemia, insuficiência renal aguda
(agravando a hiperpotassemia), tosse seca, má
formação fetal, etc (BOMBIG; PÓVOA, 2009).
Dentre todas as classes de antihipertensivos, os diuréticos, os IECA e BRA II
estão entre os mais prescritos. Será dada ênfase
a discussão dos IECA e BRA II, tendo em vista a
existência de varias pesquisas de laboratório e
epidemiológicas que correlacionam o seu uso a
incidência de câncer.
A incidência de câncer colorretal e o uso
contínuo de anti-hipertensivos.
Diversos estudos têm evidenciado que o
SRA influencia diversos mecanismos fisiológicos
e patológicos, além do sistema cardiovascular,
incluindo o câncer (AGER et al., 2008). Desta
maneira, espera-se que IECA e BRA II possam
ter efeitos.
Alguns
estudos
epidemiológicos
buscaram
correlacionar
o
uso
desses
medicamentos e a incidência de câncer colorretal
e outros cânceres (MAKAR et al., 2014). Alguns
desses estudos encontraram um efeito protetor
contra o desenvolvimento do câncer, enquanto
outros encontraram um aumento do risco de
câncer ou não evidenciaram uma relação
estatisticamente significativa, conforme descrito
na tabela 02.
Makar e colaboradores (2014) realizaram
um estudo de caso-controle utilizando dados da
EPIC/Londres (1987-2002), com quase 60.000
pacientes que faziam uso dos anti-hipertensivos
IECA ou BRA. Cada paciente hipertensivo
diagnosticado com câncer colorretal (caso) foi
comparado de maneira pareada a outros 10
pacientes com hipertensão (sem câncer), de
acordo com sexo, idade e duração do
seguimento. Os pesquisadores concluíram que o
tratamento de longa duração (mais de 03 anos),
principalmente com altas doses, com IECA/BRA
foi associado com um risco reduzido de câncer
colorretal nesta coorte (16%).
Bangalore et al (2011), realizou uma
meta-analise
que
envolveu
70
ensaios
randomizados
controlados,
com
324.168
participantes, que avaliaram a associação dos
anti-hipertensivos BRA E IECA e o risco de
câncer e mortes relacionadas ao câncer. Foi
sugerido um aumento no risco de câncer entre os
pacientes que fizeram uso de IECA e BRA como
terapia combinada. Entretanto, como esse
resultado foi largamente encontrado em razão de
um único ensaio (ONCOTARGET TRIAL), outros
estudos devem confirmar essa associação.
Bhaskaran e colaboradores (2012)
realizaram um estudo de coorte com 377.649
pesquisados no Reino Unido, com pelos menos
um ano de uso dos anti-hipertensivos BRAII ou
IECA, com uma mediana de seguimento de 4,6
anos. Os participantes deste estudo foram
agrupados por características tais como idade,
sexo, índice de massa corporal (IMC) e doenças
pré-existentes. Os pesquisadores não detectaram
uma associação entre o uso de IECA e BRA e o
risco geral de câncer, nem o risco de câncer
colorretal especificamente.
Boudreau
e
colaboradores
(2008)
realizaram um estudo de caso controle na cidade
de Washington USA, com 364 pacientes que
utilizavam o IECA como terapia anti-hipertensiva,
sendo que 190 destes foram diagnosticados com
câncer colorretal. Não foi constatado associação
entre o risco de câncer colorretal e o uso de
IECA. Observa-se que o tamanho da amostra foi
muito reduzido para permitir a detecção de
associações moderadas.
Azoulay, et al., (2012) realizou um estudo
de coorte retrospectivo com 1.165.781 pacientes,
usando uma analise pareada (caso-controle)
através de dados do General Practice Research
Database do Reino Unido entre os anos de 1995
e 2010. Neste estudo foi comparado o risco de
câncer entre pacientes que faziam uso de BRA II
ou IECA versus pacientes que usavam diuréticos
ou betabloqueadores (controle). Não foi detectada
associação entre o uso de BRA ou IECA e o risco
de câncer colorretal.
Hallas e colaboradores (2012) realizaram
um estudo de caso controle não randomizado
com 747.085 pacientes da Dinamarca que
usavam BRA ou IECA, com seguimento de 11
anos. Dentro das limitações de um estudo
observacional, não foi encontrada diferença na
incidência de câncer em pacientes que usavam
BRA ou IECA comparado com outros antihipertensivos.
Chiang e coautores (2014) realizaram um
estudo de coorte retrospectivo, utilizando-se do
banco de dados nacional de saúde de Taiwan. A
pesquisa foi realizada com 297.688 pacientes que
foram agrupados em usuários de IECA, usuários
de BRA ou usuários de outros anti-hipertensivos
(controle). Após o pareamento, a ocorrência de
câncer (qualquer câncer) foi observada nesses
pacientes. O uso regular de IECA e BRA foi
associado a uma incidência 50% e 20% menor de
câncer, respectivamente. Os tipos de cânceres
não foram determinados separadamente. Os
autores sugeriram que IECAs exercem efeito
protetor. Os autores Mann e Christos (2014)
apontaram varias criticas a esse estudo, dentre
elas: o curto período de seguimento e a presença
de grandes diferenças nas características dos
pacientes de cada grupo (em especial as
comorbidades).
TABELA 02- INCIDÊNCIA DE CÂNCER COLORRETAL E O USO DE ANTI-HIPERTENSIVOS
AUTORES
MAKAR et al., 2014.
BANGALORE et al.,
2011.
(METANÁLISE)
BHASKARAN et al.,
2012
BOUDREAU et al.,
2008
AZOULAY et al.,
2012.
HALLAS, et al.,2012.
NÚMERO DE
PACIENTES
Aprox. 60.000
324 168.
DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS
IECA OU BRA
BRA E IECA
377.649
BRA E IECA
Não foi detectada associação
665
IECA
Não foi detectada associação
1. 165.781
BRA x CONTROLE
IECA x CONTROLE
BRA x CONTROLE
IECA x CONTROLE
Não foi detectada associação
Não foi detectada associação
Não foi detectada associação
Não foi detectada associação
149. 417
Mecanismos que explicam a relação entre
câncer e a terapia com anti-hipertensivos
(IECA e BRA II).
O SRA contribui de forma expressiva na
homeostase hidroeletrolítica, no controle da
pressão arterial e na proliferação celular de vários
tecidos, dentre outras funções (FYHQUIST,
SAIJORUNNA; 2008).
O SRA esteve classicamente ligado à
regulação fisiológica da pressão arterial, mas nas
ultimas décadas o envolvimento deste sistema
passou a ser o foco também de estudos
relacionados ao câncer. Uma variedade de
respostas pode ser induzida através da ativação
da ANG II, o principal efetor de SRA, sendo que a
maioria dos efeitos da ANG II é mediada pelos
receptores específicos - AT1 e AT2 (DESHAYES,
NAHMIAS, 2006).
A superexpressão de vários mediadores
do SRA foi encontrada em várias células e
tecidos cancerígenos, incluindo cérebro, pulmão,
mama, próstata, pele, colo uterino e colón
(DESHAYES, 2006; NAHMIAS, 2006; AGER et al,
2008).
RISCO DE CANCER COLORRETAL
Redução
Não foi detectada associação
Estudos experimentais implicam o SRA,
particularmente a angiotensina II e seus
receptores, na regulação da proliferação celular,
angiogênese, e a progressão do tumor
(WEGMAN et al., 2015, SIPAHI et al.,2010). A
ativação do AT1 induz angiogênese, proliferação
celular e respostas inflamatórias, bem como
atuando como anti-apoptótico. Já a ativação de
AT2 parece antagonizar funcionalmente muitas
dessas ações (HUNYADY, 2006). Segundo Ager
(2008) o equilíbrio entre os eventos de
sinalização
resultantes
da
ativação
de
Angiotensina I e II junto a seus receptores
poderão contribuir para o crescimento do tumor,
angiogênese e potencial metastático.
Além disso, metabolitos da angiotensina,
como a angiotensina 1-7 (ANG 1-7) também
parecem exercer influencia nesse contexto. A
ANG 1-7 apresenta mecanismos de ações
apoptóticas, anti-proliferativas e inibição da
angiogênese em oposição a ANG II, que atua
contribuindo para o crescimento tumoral,
angiogênese e potencial metastático, conforme
mostrado na figura 01 (AGER et al, 2008).
Figura 1 - Os efeitos de equilíbrio do sistema renina-angiotensina na tumorigênese. O SRA pode promover
ou inibir a angiogênese e a proliferação celular, desta forma estimulando ou bloqueando a
neovascularização, o crescimento e metástase tumoral. Por exemplo, o aumento da expressão de ANG II
estaria relacionado a um aumento da proliferação celular e angiogênese tumoral, desta maneira BRA II e
IECA poderiam inibir esta ação. Fonte: AGER et al., 2008.
A ANG II parece exercer efeito prótumoral por meio da modulação de angiogênese
tumoral, o que é essencial para o crescimento do
tumor. A angiotensina II estimula a expressão de
vários agentes pró-angiogênicos como o fator de
crescimento vascular endotelial (VEGF), de
fibroblasto (FGF) e de plaquetas (PDGF) (AGER
et al., 2008). Vários estudos indicaram que a ANG
II promove a migração e a proliferação de células
endoteliais, que formam a camada mais interna
dos vasos sanguíneos, facilitando a angiogênese
(CHAMMAS, 2010).
Neo et al., demonstraram em modelo
experimental de camundongo com metástase de
câncer colorretal no fígado que o IECA, Captopril,
e o BRA II, Irbersartan, causaram uma redução
marcante no volume das metástases, relacionado
a inibição da angiogênese (NEO et al., 2007). De
forma semelhante, em vários outros modelos
experimentais em camundongos com câncer
renal, pulmonar, gástrico e outros, o tratamento
com inibidores de ECA ou BRA reduziram o
crescimento tumoral e o numero de metástases
(KOWALSKY et al.,2008 ; MIYAJIMA et al.,2007;
HUANG et al.,2007; AGER et al, 2008).
Conclusão
A maioria dos estudos epidemiológicos
determinaram que não ha uma associação
significativa entre a incidência de câncer
colorretal e o uso de IECA ou BRA II, exceto o
estudo de Makar et al que identificou um risco
16% menor de câncer colorretal entre os
pacientes que fizeram uso de IECA/BRA II por
mais de 3 anos (MAKAR, et al., 2014).
Diversos
fatores
ocasionam
as
divergências
observadas
nos
estudos
epidemiológicos e podem estar mascarando uma
possível relação. Entre essas variáveis estão as
características peculiares e especificas de cada
coorte estudada, as variedades e tipos de
cânceres incluídos nos estudos, critérios de
comparações e uso de analises estatísticas não
adequadas, tempo de seguimento muito curto em
alguns estudos e a prevalência de diferentes
medicamentos anti-hipertensivos, bem como
doses utilizadas e duração do tratamento (MANN
et al., 2014; SONG et al.,2014; AGER et
al.,2008).
Nos últimos anos, estudos experimentais
sobre a ação de medicamentos anti-hipertensivos
e o bloqueio do SRA têm sido explorados como
potencial na redução do risco de câncer e
especialmente no retardo do crescimento de
tumores e metástases. As pesquisas dos
possíveis mecanismos antitumorais destes
medicamentos ainda estão em fase inicial e
necessitam de maior numero de estudos tanto em
modelos experimentais quanto em humanos.
O uso de anti-hipertensivos ainda não
pode ser considerado promissor como estratégia
de prevenção ou tratamento contra o câncer
colorretal. No entanto, como seu uso clínico esta
bem estabelecido e poucos efeitos colaterais são
associados a seu uso, novos estudos devem ser
realizados para determinar os mecanismos
fisiopatológicos envolvidos e determinar seu
possível uso como agente quimiopreventivo.
A partir destas pesquisas será possível
considerar a possibilidade desses agentes antihipertensivos estarem relacionados a uma menor
incidência de câncer colorretal, ou seja, a
prescrição de BRAs e IECAs hipoteticamente
poderá ocasionar um ganho em expectativa de
vida, conforme encontrado em alguns estudos.
São
necessários
mais
estudos
epidemiológicos, com grande numero de
participantes e desenho metodológico adequado,
bem como mais pesquisas laboratoriais para seja
determinado se os anti-hipertensivos IECA ou
BRA II estão associados a um menor risco de
câncer colorretal.
que contribuíram para a realização deste sonho,
as Faculdades Integradas Promove de Brasília e
Faculdade ICESP, por meio do Núcleo
Interdisciplinar de Pesquisa – NIP, pelo apoio e
financiamento desta pesquisa e em especial a
orientadora Patrícia Costa Fernandes, pela
compreensão e incentivo em minha vida
acadêmica.
Agradecimentos
A Deus pela força concedida durante mais essa
jornada, aos meus pais pelas palavras de amor
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