Câncer de pele - Dr. Juliano Coelho Oncologista

Câncer de pele Juliano C. Coelho, Julia Ribar& Gilberto Schwartsmann Serviço de Oncologia Hospital de Clínicas de Porto Alegre Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil. Introdução O câncer de pele é o tipo de câncer mais frequente no Brasil, correspondendo a cerca de um quarto do total dos tumores malignos registrados no país. Dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA) relativos ao ano de 2012 registram cerca de 135.000 casos novos de câncer de pele no Brasil, sendo 63.000 em homens e 72.000 em mulheres. Por outro lado, cerca de 1800 mortes por câncer de pele foram registradas, 60% delas em indivíduos do sexo masculino. O câncer de pele é mais comum em indivíduos com mais de 40 anos, e relativamente raro em crianças e negros. Pessoas de pele clara, sensível à ação dos raios solares, ou com doenças cutâneas prévias tem maior risco.Os três tipos mais frequentes são o carcinoma carcinoma basocelular, o carcinoma espinocelular e o melanoma maligno. Os dois primeiros, também denominados carcinomas de tipo “não‐melanoma” possuem maior incidência, menor risco de metástases e um prognóstico excelente com tratamento local adequado. O carcinoma basocelular é o menos agressivo e responsável por 70% dos casos diagnosticados, enquanto o espinocelular é responsável por 25% dos casos. O melanoma maligno, por sua vez, é o câncer de pele com maior risco de metástases e, portanto, associado à maior letalidade. Felizmente, quando detectado precocemente, o câncer de pele é altamente curável com tratamento simples. Daí a importância de que lesões pigmentadas de surgimento recente ou que tenham revelado crescimento ou tenham mudado suas características devam ser prontamente avaliados pelo especialista. Na vasta maioria dos casos, a remoção cirúrgica é curativa. A radioterapia pode ser também utilizada nos casos em que a cirurgia é contraindicada, com resultados altamente satisfatórios. Tratamentos medicamentosos são raramente necessários em tumores de tipo “não‐melanoma”, enquanto que seu uso tem sido cada vez maior em casos de melanoma maligno com potencial metastático elevado, localmente avançado ou metastática. Neste capítulo, serão discutidos os aspectos mais relevantes sobre o câncer de pele, com ênfase nas informações de uso prático para o médico generalista e para a população em geral. Carcinoma Basocelular O carcinoma basocelular (CBC) é o câncer mais comum em todo o mundo, acometendo principalmente caucasianos. Apresenta comportamento de tumor benigno com crescimento lento e raros casos de metástase, porém com risco de invasão e recidiva local. Os fatores de risco associados são tanto ambientais quanto genéticos, sendo a radiação ultravioleta (UV) o principal deles. A importância do CBC não está em sua mortalidade, e sim, em sua alta prevalência e morbidade. Das neoplasias malignas de pele, ele é o mais comum, em torno de 80%, sendo cinco vezes mais prevalente que o carcinoma espinocelular (CEC) e dez vezes mais que o melanoma.A incidência anual de CBC na Austrália é de aproximadamente 726 casos para cada 100.000 habitantes/ano. Já no Brasil, os dados sobre a incidência de câncer de pele não melanoma são geralmente subestimados, já que não há obrigatoriedade de notificação. Se estima uma ocorrência de 115.000 casos em 2010, sendo 90.000 CBCs. O desenvolvimento de CBC está associado a pessoas de pele clara (risco dez a vinte vezes maior que pele escura), história familiar, queimaduras solares na infância e adolescência, exercício profissional sem proteção à radiação UV, práticas esportivas e lazer ao ar livre, radioterapia, fototerapia e exposição ao arsênico. Já existe alguma evidencia de associação à dieta hipercalórica, tinturas capilares escuras, bronzeamento artificial e medicamentos fotossensibilizantes, porém esses dados precisam ser melhor estudados. As células do CBC são semelhantes às da camada basal da epiderme, porém, provavelmente derivam da epiderme interfolicular e de células na bainha externa do folículo.O principal responsável para o surgimento de neoplasias nesta população de células é a radiação UV, explicando sua ocorrência em locais fotoexpostos. Os raios UVB tem efeito direto sobre estas células, enquanto que os UVA tem ação indireta. A primeira atua mutando genes supressores de tumor e produzindo dímeros de ciclopirimidina implicados na mutação de DNA, enquanto que a UVA gera radicais livres que favorecem os efeitos da UVB. Além disso, ambas tem ação imunossupressora na pele, comprometendo a atividade de vigilância antitumoral local das células dendríticas. Os CBCs são divididos em esporádicos, representados pelas maioria das lesões, e herdados. Os herdados estão ligados à instabilidade da pele ou à diminuição da pigmentação. Entre eles xeroderma pigmentoso, albinismo, síndrome do nevo basocelular, Rasmussen, Rombo, Bazex‐Christol‐Dupre e a doença de Darier. Setenta por cento das lesões ocorrem em face, 15% em tronco e o restante pode ocorrer inclusive em áreas não fotoexpostas.São classificados em nodular ou nódulo‐
ulcerativo, pigmentado, esclerodermiforme ou fibrosante, superficial e fibroepitelioma, apesar de haver discordância nas classificações de alguns autores. O subtipo nodular corresponde a maioria dos casos, em torno de 60%. Ocorre principalmente na face como nódulo único, translúcido, normocrômico ou eritematoso com bordas peroladas. Se apresenta com massas nodulares de células basaloides separadas da derme. Eventualmente, expressa diferenciação anexial, adenoide ou cística. Os tumores pigmentados seguem a mesma estrutura, porém produzem melanina. A presença de telangiectasias arboriformes é bastante característica à dermatoscopia. O diâmetro varia de poucos milímetros à várioscentímetros e pode haver ulceração. O segundo subtipo mais comum é o superficial, em torno de 30% dos casos. Estes possuem crescimento lento, tem tendência a multiplicidade e ocorrem mais no sexo masculino e sua localização mais comum é no tronco. Apresentam‐se como máculas, pápulas ou placas finas e eritematosas. Este subtipo faz diagnostico diferencial com doença de Bowen, doença de Paget, psoríase, eczema e dermatofitoses. Se caracteriza por brotamentos e proliferação irregular de células basaloides formando paliçada periférica fixada à superfície inferior da epiderme, geralmente atrófica. Podem apresentar aspecto multifocal, com brotamentos epiteliais descontínuos do tumor, entremeados por epiderme incólume, dificultando a avaliação das margens nas peças cirúrgicas. O padrão esclerodermiforme (morfeiforme) ocorre em 5 à 10% dos casos.Composto por numerosas ilhas tumorais que, em geral, infiltram a derme reticular e promovem intensa reação fibromatosa.São caracterizados por pápulas ou placas atróficas e mal definidas. Com comportamento agressivo, esses tumores tendem à invasão e recidiva.O subtipo cístico tem coloração cinza azulada e pode ter saída de liquido ao ser excisado.Já os subtipos infiltrativo, micronodular e basoescamosso (metaplásico)são menos comuns, porém apresentam comportamento agressivo. O diagnosticode CBC é clinico, porém biópsias devem ser realizadas para confirmaçãohistopatológica. A nãorealização desta pode resultar em falência na detecção de tumores com sinais histológicos de agressividade que necessitam acompanhamento mais próximo. Sugere‐se, ao menos realizar biópsia nos casos de dúvida diagnostica, lesão atípica, ausência de história prévia de CBC ou ainda em lesões sugestivas de alto risco de recorrência. É importante salientar que quando realizado shaving ou biópsias incisionais por punch, a amostra podenão revelar o subtipo histológico correto do tumor, mascarando 20% de casos que apresentam maior agressividade. O CBC é a neoplasia maligna de pele de melhor prognóstico, com comportamento de tumor benigno, indolente e de crescimento lento. De forma usual não necessita de avaliação de possíveis metástases a distância, não sendo indicado a realização de exames de imagem. Terapias locais são as modalidades de tratamento geralmente empregadas, preferencialmente com excisão cirúrgica da lesão. Tumores superficiais e sem fatores de risco para agressividade podem ser tratados de forma mais conservadora com eletrodissecção e curetagem, terapia fotodinâmica e até mesmo com drogas tópicas como 5‐fluouracil ou imiquimode. Por seu comportamento recidivante e a maior ocorrência de novos casos de CBC naqueles pacientes que já tiveram a doença previamente, determinados pacientes podem não mais ser candidatos as terapêuticascirúrgicas. Tumores invasivos, com destruição de tecido ósseo ou estruturas nobres também não são os candidatos ideias para cirurgia, sendo a radioterapia uma excelente opção. Estudos demonstram taxa de sucesso na terapêuticapróxima a 100% em lesões pequenas e superior a 85% em lesões mais complexas. Os efeitos adversos desse tratamentonão são importantes após a introdução de modernas técnicas de radioterapia, não constituindo um limitante para seu uso. Em menos de 1% dos casos a doença comporta‐se de forma agressiva, gerando metástases a distância. Esses pacientes serão candidatos a terapêuticasistêmica utilizando um fármaco inibidor da via Hedghog. Carcinoma espinocelular O carcinoma espinocelular (escamocelular ou epidermoide) de pele, surge a partir da proliferação de células espinhosas atípicas de característica invasiva e com possibilidade de metastatizarem. Estes podem surgir de novo ou a partir de alterações pré‐malignas como queratoses, queilitesactínicas ou leucoplasias orais. São lesões de crescimento progressivo geralmente em pele já acometida seja por dano solar ou inflamação crônica. Acometem indivíduos de todas as raças, sendo que caucasianos ocorrem geralmente em cabeça e pescoço, mas podem acometer tronco e outros locais como mucosas ou semimucosas. Já em negros, ocorrem mais em pernas, região perianal e áreas de cicatrizes prévias. Assim como os outros tumores de pele, a incidência do CEC vem aumentando nos últimos 20 anos, provavelmente por maior exposição solar recreativa, camas de bronzeamento e envelhecimento da população, além de maior conscientização populacional e médica, realizando o diagnóstico de lesões que antes não eram abordadas. Mundialmente, mais de 300.000 novos casos de CEC são diagnosticados por ano. Uma meta‐análise estimou os casos de CEC invasivo em caucasianos no ano de 2012 nos Estados Unidos em torno de 186.000 a 419.000. Dados referentes a população brasileira são escassos, principalmente pela ocorrência de subnotificaçao da doença, porém acredita‐se que apresente características semelhantes as americanas. Já é bem estabelecido que radiação UV, infecção por HPV, queimaduras, imunossupressão, radiação previa, áreas de inflamação crônica ou de exposição química à hidrocarbonetos e arsênico, além de tabagismo são fatores de risco para desenvolvimento da patologia. Algumas síndromes como xeroderma pigmentoso, albinismo oculocutaneo e a epidermodisplasiaverruciforme também estão associadas. A doença se apresenta como pápulas, placas ou nódulos eritematosos em área fotodanificada com queratose mais pronunciada que as queratosesactínicas ou os CECs in situ. A medida que evoluem podem alterar a sensibilidade da região, ulcerar ou apresentar aspecto verrucoso, inclusive condilomatoso. Existe correlação entre o aspecto da lesão e seu grau de diferenciação histológica. Lesões bem diferenciadas são bastante típicas (pápulas, placas ou nódulos bem definidos e firmes) e se mantém entre 0,5 à 1,5cm de diâmetro. Já as lesões pouco diferenciadas apresentam maior tendência à ulceração, à hemorragia, à necrose e são amolecidas, granulomatosas e com pouca queratose. Seu comportamento é semelhantes ao de outras neoplasias escamosas. Possuem pior prognóstico que os CBCs por apesentarem risco mais alto de metastatizar, mas quando comparado com outras doenças oncológicas malignas os CECs ainda apresentam baixo risco de metástases e bom prognóstico. Lesões localizadas em lábios, orelhas, cicatrizes e inflamações prévias possuem risco mais pronunciado de gerar doença a distancia. A suspeita clínica deve sempre ser confirmada por exame histopatológico, que além de confirmação diagnóstica é importante para estadiamento e prognóstico. O tratamento local com excisão cirúrgica total da lesão é o tratamento padrão para doença localizada e em casos selecionados pode ser utilizado o tratamento adjuvante com radioterapia. Tumores que apresentam envolvimento perineural, acometimento linfonodal, grande área de tecido ressecado, invasão intracraniana ou recorrências múltiplos são os principais candidatos para essa modalidade No tumores onde não se conseguiu excisão complete da lesão ou sua margem está comprometida, radioterapia de salvamento é uma opção. A ocorrência de doença metastática não é comum no CEC, embora possa existir em até 5% dos pacientes. Poucos agentes quimioterápicos demonstraram atividade contra a doença, geralmente optando‐se por tratamentos a base de fluouropirimidinas ou platinas. Pequenos estudos e relatos de caso sugerem possível atividade de drogas que bloqueiam a via do EGFR, como por exemplo cetuximab, panitumumab e gefitinib, porém os dados são muito iniciais e seu uso não é rotina na prática clínica. Melanoma maligno Melanoma maligno é a neoplasia de pele de maior gravidade e risco de morte associada. Esta surge da transformação dos melanócitos em células malignas. Os melanócitos são responsáveis pela produção da melanina, pigmento que localiza‐se sobre o núcleo das células, atuando como uma espécie de escudo contra os efeitos nocivos dos raios UV. Os melanócitos derivam da crista neural durante a embriogênese, migrando para os mais diversos locais do corpo como por exemplo, pele, mucosas, olhos e meninges. Dessa forma, qualquer uma dessas áreas pode ser afetada pela doença, embora a grande maioria dos casos ocorra na pele. A incidência de melanoma cutâneo está crescendo de forma vertiginosa no mundo nas últimas décadas, sendo a neoplasia potencialmente prevenível com maior aumento nos Estados Unidos. Essa é uma doença com forte influência étnica e geográfica. Enquanto que nos caucasianos com exposição solar frequente em regiões de baixa latitude a doença é comum, a mesma ocorre de forma muito menos frequente nas populações do oriente médio e raramente nos negros africanos. Atualmente o melanoma representa a quinta patologia maligna mais frequente nos homens e a sétima nas mulheres, com aproximadamente 42.000 e 31.000 casos novos diagnosticados por ano respectivamente. Apesar do aumento da incidência de melanoma, sua mortalidade se encontra estável, estimando uma ocorrência de 9.000 mortes pela doença em 2014. Dados populacionais quanto a incidência do melanoma maligno tanto na América Latina como no Brasil ainda são escassos e a subnotificação dificulta a uma avaliação mais fidedigna. Dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima ocorrência de 6.000 casos novos de melanoma cutâneo no ano de 2012 (aproximadamente 3 casos para cada 100.000 habitantes), ligeiramente com predomínio no sexo masculino, sendo a região sul a líder em ocorrências da patologia. A exposição à radiação ultravioleta, tanto a raios UVA e principalmente UVB, é considerado um fator de risco muito importante para o desenvolvimento de melanoma, embora essa evidencia advém de dados indiretos e estudos observacionais. A exposição solar intermitente, porém intensa, com queimaduras da pele, principalmente se ocorrida durante a infância ou adolescência confere um maior risco para o desenvolvimento da patologia quando comparado com a exposição continuada. A radiação utilizadas nas camas de bronzeamento também é classificada como carcinogênica, aumentando consideravelmente o risco. Sendo o melanoma uma doença predisposta pela exposição solar, acredita‐se que a utilização de protetores solares diminua o risco. Nevos típicos, sobretudo quando presentes em quantidade superior a 50 ou 100, aumentam o risco para o desenvolvimento de melanoma. Nevos congênitos conferem risco de 2 a 5 vezes para o desenvolvimento da patologia, muitas vezes ocorrendo antes dos 5 anos de vida. Fatores ambientais como exposição ocupacional a agentes químicos, uso de algumas medicações e consumo de certos alimentos são implicados como fator de risco fatores de risco para o desenvolvimento da doença, porém estes dados devem ser interpretados com cautela, necessitando mais estudos para comprovação. O melanoma deriva de alterações malignas dos melanócitos, células responsáveis pela produção de melanina, portanto classicamente é uma lesão enegrecida, assimétrica e com bordas irregulares. Entretanto, muitas vezes podem apresentar outras colorações ou mesma nenhum pigmento, e as características habituais estarem ausentes, tornando o diagnóstico um verdadeiro desafio. O melanoma cutâneo pode se desenvolver em qualquer local da pele e apresenta 4 principais subtipos de apresentação: espalhamento superficial, nodular, lentigo maligno e acral. A realização de uma avaliação completa da pele do paciente é passo obrigatório na consulta dermatológica e também deveria ser rotina na consulta da atenção primária, ao menos daqueles indivíduos com fatores de risco para desenvolver melanoma. Com esse exame simples e sem necessidade do uso de tecnologia objetiva‐
se a detecção precoce de lesões suspeitas para malignidade de pele. Para auxiliar o raciocínio diagnostico criaram‐se “dicas diagnósticas”: regra do ABCDE; lista de checagem de Glasgow; sinal do patinho feio; aumentando‐se a taxa de detecção de melanoma. Com o uso do dermatoscópio o dermatologista treinado consegue aumentar a sua sensibilidade na detecção do melanoma, pois essa espécie de lente de aumento permite a avaliação de estruturas da pele não passíveis de visualização a olho nu. O objetivo da dermatoscopia consiste em aumentar a segurança em determinar quais as lesões necessitam ou não de avaliação complementar (biópsia). Regra do ABCDE: Utilizando cada letra como a inicial de uma das característica clássicas do melanoma esse mnemônico visa auxiliar na identificação das lesões com potencial maligno. No momento em que uma das características é encontrada em alguma lesão dermatológica a mesma deve ser avaliada pelo especialista e muitas vezes recomendada a biópsia. Lista de checagem de Glasgow: Conjunto de 7 características (3 maiores e 4 menores) das lesões de pele utilizadas para indicar biópsia da mesma. Quando existe a presença de uma característica maior a lesão deve ser submetida a biópsia. A presença de alguma das características menores apenas reforçam o achado da característica maior. Sinal do patinho feio: Existência de um nevo com características distintas dos demais nevos de um indivíduo. Esse sinal tem sido utilizado como um adição à regra do ABCDE. Regra do ABCDE
A – Assimetria
B – Bordas irregulares
C – Cores variadas
D – Diâmetro ≥ 6 mm
E – Evolução (lesão que está apresentando
alteração clínica)
* Sinal do patinho feio
Checklist de Glasgow
Maiores
- Mudança tamanho ou nova lesão
- Mudança na forma
- Mudança na cor
Menores
- Diâmetro ≥7 mm
- Inflamação
- Crosta ou sangramento
- Mudança sensorial na área da lesão
A tecnologia tem apresentado um avanço em todas as áreas do conhecimento humano e não é diferente na avaliação das lesões de pele. Novos aparelhos tem surgido com uma frequência impressionante e até mesmo aplicativos para smartphone para monitorização de lesões já estão disponíveis. A microscopia confocal permite uma visualização não invasiva quase microscópica das estruturas da pele, se aproximando muito da resolução dos exames histológicos; aparelhos que utilizam sonares e ondas (elétricas ou luz) são capazes de realizar imagens espectofotométricas da pele. Com o uso dessa nova tecnologia será possível aumentar de uma forma exponencial a acurácia dos métodos diagnósticos, resguardando os procedimentos invasivos apenas para os casos de real necessidade. Em uma lesão suspeita de melanoma sempre deve‐se proceder a biópsia excisional com margens mínimas para que o patologista possa realizar uma avaliação adequada de toda a lesão. A confirmação histopatológica da doença e as informações quanto ao seu comportamento (invasividade, numero de mitoses, ulceração ou regressão) são essenciais para o correto manejo. Enquanto que em tumores iniciais, sem fatores de risco de agressividade, não exista a necessidade de outras avaliações além da ampliação de margens, em tumores mais agressivos já existe a recomendação para realização de exames de imagem e linfonodo sentinela. As margens de segurança na ampliação cirúrgica são determinadas pela espessura do tumor primário. Enquanto que em lesões com menos de 1mm de espessura uma margem de 1cm é adequada, nas lesões mais espessas orienta‐se o uso de 2cm como margem. Linfonodo sentinela é o primeiro linfonodo da cadeia de drenagem linfática da região em que o tumor está localizado. Tumores com moderado e alto risco de metastatização linfonodal; espessura superior a 0,75mm; presença de ulceração; mais de 1 mitose por campo apresentam indicação de avaliação histológica desse linfonodo. Caso o mesmo apresente a doença, está indicado o esvaziamento da cadeia linfonodal acometida e avaliação com exames de imagem. A realização de avaliação sistêmica com uso de métodos laboratoriais e de imagens também é indicada conforme o risco de doença metastática. Em tumores iniciais, com espessura menor que 2cm não existe indicação para exames, exceto naqueles pacientes que apresentem linfonodo sentinela positivo. Em tumores localmente avançados e avançados (estágio clínico III e IV) indicamos a realização de exames, tanto laboratoriais como de imagem. O uso de PET‐CT aliado à ressonância magnética de crânio é a melhor estratégia a ser utilizada, embora exista conflito na literatura. Frente à doença localizada, a pedra fundamental no tratamento é a ressecção cirúrgica com margem ampla conforme a espessura da lesão. O benefício do tratamento adjuvante com interferon é motivo de discussão, principalmente por seu efeito tóxico. Em pacientes com doença estádio III pode ser considerado o seu uso, porém não existe consenso de qual o melhor regime a ser utilizado e de quais os subgrupos de pacientes que realmente irão se beneficiar. Quimioterapia citotóxica não apresenta benefício de uso na adjuvância. Recentemente foi publicado estudo onde se utilizou fármaco anti‐
CTLA4 (ipilimumab), pacientes estádio clínico 3 de alto risco. Quando comparado com placebo alcançou‐se taxas animadores de diminuição de risco de recidiva, porém não foi demonstrado impacto na sobrevida global. Ademais, precisamos frisar que a dose utilizado é mais de 3 vezes a utilizado no tratamento de pacientes metastáticos, ocorrendo 5 mortes decorrentes do tratamento e que esses dados necessitam de maior acompanhamento para um correto julgamento de seu benefício. Um tópico que existe consenso é a indicação de radioterapia adjuvante em pacientes com macrometástase linfonodal ou mais de 3 linfonodos comprometidos, ocorrendo diminuição de recidiva local da doença quando empregada essa terapia. Em pacientes com doença localizada a cirurgia é o principal tratamento e são limitadas as opções complementares. Já naqueles com doença metastática pouco benefício se associa ao procedimento cirúrgico, porém existe uma infinidade de opções terapêuticas a disposição. Para pacientes oligometastáticos ou naqueles que se apresentam com recidiva da doença a distância uma opção terapêutica aceitável é a ressecção cirúrgica de todo o volume de doença. Caso a cirurgia completa não seja factível ou aceita pelo paciente o tratamento sistêmico paliativo será a opção. Com o avanço da imunoterapia, melhor entendimento da biologia molecular e reconhecimento de mutações chaves tumorais, a terapia sistêmica se tornou muito mais eficaz. Os resultados alcançados nessa última década são muito superiores em termos de controle da doença e aumento de sobrevida dos pacientes, além de diminuição de paraefeitos. A clássica quimioterapia citotóxica perdeu espaço e seu uso está cada vez mais restrito. No momento de definir o tratamento para um paciente metastático uma infomação fundamental é o status da mutação BRAF. O RAF faz parte da via da MAP‐Kinase, e quanto mutado mantém essa via constantemente ativada, gerando estímulos para proliferação celular constantemente. Cinquenta por cento dos melanomas cutâneos apresentam essa mutação, sendo a V600E a mais comum e drogas especificas anti‐BRAF mutado existem e já estão aprovadas para uso no Brasil. Estudo comparando vemurafenib (anti‐BRAF) com a quimioterapia padrão (dacarbazina) demonstrou benefício tanto de sobrevida livre de progressão como de sobrevida global. Trametinib, outro inibidor BRAF, também se mostrou superior a dacarbazina, porém não se conseguiu comprovar benefício em sobrevida global por ter ocorrido crossover. O oncologista deve estar bastante atento ao perfil específico e até então não comum de efeitos adversos com o uso dessas drogas. A fotossensibilidade com o uso de vemurafenib predispõe ao desenvolvimento de tumores de pele não melanoma e precauções devem ser tomadas. Uma opção mais interessante e que se disponível deve ser dado preferência, consiste na associação de uma droga anti‐MEK ao inibidor do BRAF. MEK também faz parte da via da MAP‐Kinase e utilizando‐se as drogas em conjunto estaremos bloqueando a via em 2 pontos distintos. Essa estratégia propicia resultados mais duradouros, efetivos e surpreendentemente com menos efeitos adversos. A imunoterapia é outro campo com enorme crescimento para o tratamento de melanoma. De longa data se reconhece o papel do sistema imune no combate da doença oncológica, porém só recentemente tem se aprendido a lidar com ele de uma melhor forma. O uso de interleucina 2 ou mesmo da imunoquimioterapia alcançava resultados interessantes, entretanto com efeitos adversos intensos e potencialmente fatais. A grande virada ocorreu com o uso de inibidores de check‐point imunológico (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) que evitam o “desligamento” do sistema imune e permitem um ataque mais efetivo contra o tecido tumoral. Ipilimumab (anti‐
CTLA4) foi a primeira dessas drogas aprovadas para uso clínico, sendo administrada em 4 doses de 3 mg/kg, 1 a cada 28 dias. Nivolumab e pembrolizumab agem bloqueando o complexo PD‐1/PD‐L1 e são ainda mais eficazes. O último passo na imunoterapia consiste no uso combinado da terapia imunológica, bloqueando simultaneamente as duas vias. Ainda não existem resultados em termos de sobrevida global, porém o aumento na sobrevida livre de progressão parece ser marcante. A manipulação do sistema imune contra o tumor trouxe resultados expressivos na luta contra o câncer, mas também um novo espectro de efeitos adversos. Inflamações de quaisquer órgãos podem ocorrer por essa super‐ativação imune e o uso de imunomoduladores pode ser necessária. Os passos futuros no manejo dos pacientes com melanoma consistem em reconhecer quais os pacientes que mais se beneficiam de cada uma das terapias, a combinação de agentes e levar os resultados positivos do tratamento dos pacientes metastáticos para o cenário adjuvante. Estamos vivendo um momento estimulante para os profissionais que trabalham diretamente com o melanoma cutâneo, sendo possivelmente essa a doença oncológica com maior desenvolvimento terapêutico. Entretanto, temos um longo caminho em frente e os próximos anos prometem ser cheios de novidades e esperanças. Referências bibliográficas: Paek SC SA, Tsao H, et al. Fitzpatricks Dermatology in General medicine. Wolff K GL, Katz SI, et al, editor. New York 2008. Devita, Hellman, and Rosenberg’s. Cancer : principles & practice of oncology / editors, Vincent T. DeVita, Jr., Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg. 10th edition. Rogers HW, Weinstock MA, Harris AR, et al. Incidence estimate of nonmelanoma skin cancer in the United States, 2006. Arch Dermatol 2010; 146:283. Es ma va 2014: Incidência de Câncer no Brasil / Ins tuto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Coordenação de Prevenção e Vigilância. Rio de Janeiro: INCA, 2014. Van Dam RM, Huang Z, Rimm EB, et al. Risk factors for basal cell carcinoma of the skin in men: results from the health professionals follow‐up study. Am J Epidemiol 1999; 150:459. Mosterd K, Thissen MR, van Marion AM, et al. Correlation between histologic findings on punch biopsy specimens and subsequent excision specimens in recurrent basal cell carcinoma. J Am AcadDermatol 2011; 64:323. Altamura D, Menzies SW, Argenziano G, et al. Dermatoscopy of basal cell carcinoma: morphologic variability of global and local features and accuracy of diagnosis. J Am AcadDermatol 2010; 62:67. Wysong A, Aasi SZ, Tang JY. Update on metastatic basal cell carcinoma: a summary of published cases from 1981 through 2011. JAMA Dermatol 2013; 149:615. Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, et al. Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal‐cell carcinoma. N Engl J Med 2009; 361:1164. Basset‐Seguin N, Hauschild A, Grob JJ, et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (STEVIE): a pre‐planned interim analysis of an international, open‐label trial. Lancet Oncol 2015; 16:729. Guy GP, Jr., Thomas CC, Thompson T, Watson M, Massetti GM, Richardson LC, et al. Vital signs: melanoma incidence and mortality trends and projections ‐ United States, 1982‐
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