A RTI GO OUTUBRO | 2015 DOENÇA CELÍACA Diagnóstico Laboratorial A doença celíaca é uma doença inflamatória crônica, causada por uma resposta inflamatória desenvolvida pelo sistema imune do paciente. A patologia envolve o intestino delgado, embora sintomas sistêmicos ocorram frequentemente. Esta resposta inflamatória leva a uma expansão de linfócitos intraepiteliais, hipertrofia críptica e atrofia dos vilus do intestino delgado. O início da resposta imune requer uma predisposição genética e uma exposição ambiental específica. O fator ambiental corre pela ingestão do glúten, um componente primário do trigo, e proteínas relacionadas à cevada e centeio. Muito da susceptibilidade genética para a doença celíaca está associada aos alelos específicos do complexo antígeno de leucócitos humano, HLA-DQ� e HLA-DQ�. Embora a doença celíaca tenha um componente genético, nem todos o genes envolvidos tem sido completamente definidos. Aproximadamente, ��% dos familiares de primeiro grau dos indivíduos afetados serão diagnosticados com essa doença. A apresentação clássica da doença celíaca, a qual é atribuída ao dano do intestino delgado, inclui diarreia frequente, que pode ou não ser acompanhada de dor abdominal. Embora fortemente sugestiva de uma desordem gastrointestinal, este sintoma pode ocorrer em menos de ��% dos pacientes com doença celíaca. Pacientes adultos, particularmente aqueles, com doença de longa duração, podem apresentar sintomas de má nutrição, incluindo anemia por deficiência de ferro e osteoporose, enquanto crianças podem apresentar problemas no desenvolvimento. Outras manifestações clínicas mais sistêmicas incluem sintomas dermatológicos, neurológicos e reumatológicos. Algumas anormalidades laboratoriais encontradas em pacientes com doença celíaca, que podem ser clinicamente silenciosas são: hipocalcemia, hipertransaminasemia e várias deficiências vitamínicas. ALTERAÇÕES CLÍNICO/LABORATORIAIS De maneira geral, pacientes com doença celíaca podem apresentar-se com alguma(s) das diversas condições clínicas abaixo relacionadas. GASTROINTESTINAIS: diarreia, dor abdominal, inchaço, constipação, intolerância secundária à lactose, vômitos (especialmente a noite), esteatorreia. SISTÊMICOS: perda de peso, osteoporose /osteomalácia, fadiga, anemia, artralgia, sintomas neurológicos (ataxia, neuropatia periférica e demência), falha no desenvolvimento, atraso da puberdade e redução da fertilidade. ANORMALIDADES LABORATORIAIS: deficiência de ferro, anemia (microcítica, macrocítica ou dismórficas), esfregaço sanguíneo com corpos de Howell jolly (hipoesplenismo), deficiência de cobre e zinco, deficiência de folato, deficiência de vitaminas (E, K, e/ou D), hipertransaminasemia, hipoproteinemia e hipocalcemia. DISFUNÇÕES CLÁSSICAS ASSOCIADAS: deficiência seletiva de IgA, doenças autoimunes, diabetes tipo I, doença tireoidiana autoimune, cirrose biliar primária, hepatite crônica autoimune, Síndrome de Sjogren, lupus, dermatite herpetiforme e colite microscópica. Usualmente, a deficiência de IgA não é clinicamente significativa, porém, seu reconhecimento na avaliação diagnóstica é importante porque muitos testes de anticorpos específicos usados para diagnosticar a doença celíaca, detectam anticorpos do isotipo IgA. Continua (31) 2104-5700 | www.humbertoabrao.com.br Whatsapp: (31) 99707-9945 A RTI GO OUTUBRO | 2015 Doença Celíaca PATOGÊNESE DA DOENÇA CELÍACA Embora muitos avanços foram feitos no conhecimento da doença celíaca, os cientistas ainda não elucidaram completamente sua patogênese. O que é sabido é que quando indivíduos ingerem alimentos contendo trigo, cevada ou centeio, a digestão da proteína glúten é incompleta. A fração solúvel em etanol do glúten, chamada gliadina, resiste à digestão. Acredita-se que esta fração contenha o peptídeo imunodominante responsável pelo início da resposta inflamatória. Indivíduos com a predisposição genética para a doença, apresentam na superfície das células as moléculas HLA-DQ� e/ou HLA-DQ�. Essas moléculas de HLA podem se ligar ao peptídeo gliadina, porém, uma deamidação da glutamina pela transglutaminase tecidual (TTG) aumenta essa interação. A TTG converte os resíduos de glutamina neutros em resíduos glutamatos carregados negativamente. O peptídeo gliadina deamidado carregado negativamente tem aumentada interação com as moléculas HLA-DQ� e HLA-DQ�. Este complexo HLA/peptídeo então interage com os receptores das células T sobre as células T CD�, provavelmente iniciando a resposta inflamatória. As células T CD� interagem com as células B para induzir a produção de anticorpos e com outros linfócitos para iniciar a secreção de citocinas e atividade citotóxica. Isto contribui para a atrofia do intestino delgado, que é característica da doença celíaca. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL A avaliação laboratorial, particularmente a sorologia, e algumas vezes a tipagem HLA, tem um papel importante no diagnóstico da doença celíaca. Os anticorpos primários associados à esta patologia, são anticorpos anti-TTG, anti-gliadina deamidada (DGA) e anti-endomísio (EMA), com testes disponíveis para isotipos IgG e IgA. O EMA foi um dos primeiros anticorpos associados à doença celíaca e tem esse nome porque ele reconhece um antígeno no endomísio; o tecido conectivo que envolve as fibras do músculo liso. Posteriormente, os pesquisadores identificaram o antígeno alvo específico dos EMA como TTG e então desenvolveram imunoensaios específicos para anticorpos contra o TTG. O terceiro anticorpo associado com a doença celíaca, DGA, reconhece um antígeno relacionado ao glúten da dieta e responsável por iniciar a inflamação na doença celíaca. (31) 2104-5700 | www.humbertoabrao.com.br Os primeiros testes para DGA identificavam anticorpos contra peptídeos não modificados da gliadina. Uma vez que a deamidação da gliadina parece resultar em um antígeno mais relevante clinicamente, a nova geração de ensaios para anticorpos gliadina tem substituído os peptídeos não modificados da gliadina pela gliadina deamidada. Numerosos estudos tem avaliado a sensibilidade e especificidade dos vários testes sorológicos para doença celíaca. Anticorpos EMA e TTG do isotipo IgA são comparáveis, embora exista alguma variação dependendo da metodologia específica e população estudada. Ambos anticorpos tem geralmente especificidade acima de ��% e sensibilidade acima de ��%. Já os ensaios para anticorpos contra gliadina não modificada são menos sensíveis, aproximadamente ��% e especificidade entre �� e ��%. Os ensaios que detectam anticorpos contra gliadina deamidada são significativamente melhores que aqueles que usam a gliadina não modificada. Estudos recentes concluíram que embora não exista diferença na especificidade, TTGIgA é mais sensível (��%) que DGA-IgA (��%). Pesquisadores estudaram também a utilidade clínica dos ensaios para anticorpos isotipo IgG no diagnóstico da doença celíaca. De maneira geral, os ensaios IgG são consideravelmente menos sensíveis, geralmente em torno de ��%. Porém, em casos de pacientes com deficiência de IgA, os testes EMA-IgG e TTG-IgG mostram especificidade acima de ��%. Por outro lado, embora os ensaios DGA-IgA sejam ligeiramente menos sensíveis do que os ensaios TTG-IgA, DGA-IgA parece ser mais sensível que TTG-IgG. Como a sensibilidade dos testes DGA-IgG são inferiores a dos ensaios isotipos IgA, os ensaios IgG deveriam ser usados apenas para pacientes que são deficientes de IgA. Outro teste usado para doença celíaca é a tipagem de HLA. O alelo HLA-DQ� é encontrado em �� a ��% dos indivíduos com doença celíaca, o restante � a ��% possui o alelo HLA-DQ�. Devido à prevalência de deficiência de IgA em pacientes com doença celíaca, a primeira avaliação deveria ser a determinação dos níveis totais de IgA. Se os níveis de IgA estão dentro da normalidade, o próximo passo, devido à especificidade e sensibilidade, seria dosar os anticorpos TTG-IgA. Se o resultado cair na faixaindeterminada ou equivocada, pode-se utilizar os testes DGA-IgA e EMA-IgA. Whatsapp: (31) 99707-9945 A RTI GO OUTUBRO | 2015 Doença Celíaca Resultados positivos devem ser confirmados através da biópsia do intestino delgado. Para indivíduos com baixa, porém detectável concentração de IgA, deve-se utilizar TTG e DGA de ambos os isotipos IgA e IgG. Já pacientes que não tem IgA total detectável, testar TTG e DGA, porém somente do isotipo IgG. Importante lembrar que sorologia negativa não exclui completamente a possibilidade de doença celíaca. Para alguns pacientes, isto pode refletir o curso natural da condição, uma vez que pacientes com sintomas clínicos discretos e atrofia parcial dos vilus, podem ter concentração de anticorpos mais baixa ou serem completamente soro negativos. Em outros casos, a sorologia negativa pode ser devido ao inicio da dieta livre de glúten antes dos testes, o que reduz a resposta inflamatória, consequentemente diminuindo a produção de anticorpos. Alternativamente, se a sorologia é negativa, e a doença celíaca é fortemente suspeitada devido à apresentação clínica ou uma história familiar, o paciente deverá ser testado para tipagem de HLA. Embora um resultado positivo de tipagem não seja diagnóstico, a ausência dos alelos DQ� e DQ� exclui a doença celíaca e previne biópsia desnecessária. Para um diagnóstico correto, além dos exames laboratoriais, várias condições devem ser levadas em consideração como: cenário clínico específico incluindo história familiar positiva, adoção de dieta livre de glúten e condições de comorbidade relevante. Maiores informações, favor contactar-nos. Atenciosamente Laboratório Humberto Abrão Referências: Green PHR and Cellier C. Celiac disease. New Engl J Med ����;���:����-��. Rostom A, Dube C, Cranney A, Saloojee N, et al. The diagnostic accuracy of serologictests for celiac disease: a systematic review. Gastro ����;���:S��-��. Lewis NR and Scott BB.Meta-analysis: deamidated gliadin peptide antibody and tissue transglutaminase antibody compared as screening tests for celiac disease. AlimentPharmacol Ther ����;��:��-��. Clinical Laboratory News, September ����: Volume ��, Number �. (31) 2104-5700 | www.humbertoabrao.com.br Whatsapp: (31) 99707-9945