Utilização de antimicrobianos em Grandes Animais

Definição
Utilização de
antimicrobianos em
Grandes Animais
Prof. Me. Diogo Gaubeur de
Camargo
Classificação
ANTIBIÓTICOS
 Substâncias
químicas produzidas por
diferentes espécies de microorganismos que
suprimem o crescimento de outros, podendo
eventualmente destruí-los

QUIMIOTERÁPICOS
 Substâncias
sintetizadas quimicamente
Classificação

BACTERICIDAS

BACTERIOSTÁTICOS
 Produzem

a morte dos microorganismos
 Inibem
o crescimento do microorganismo,
exigindo para a eliminação do agente que as
defesas do hospedeiro estejam funcionando
Classificação

β- Lactâmicos:
 Penicilinas
G
Classificação

Aminoglicosídeos:

Tetraciclinas:

Macrolídeos
 Estreptomicina
 Tetraciclina
 Eritromicina
 Ampicilina
 Neomicina
 Clortetraciclina
 Tilosina
 Amoxicilina
 Kanamicina
 Doxiciclina
 Tiamulina
 Cefalosporinas
 Gentamicina
 Vancomicina
Cloranfenicol:
 Lincomicina
 Amicacina
 Cloranfenicol
 Clindamicina
 Tobramicina
 Tianfenicol
 Virginiamicina
 Espectinomicina
 Florfenicol

1
Classificação

Polipeptídicos:
Conceitos

Polimixina B
 Bacitracina


Rifamicinas:



Rifamicina
Rifampicina
Nitrofuranos



Nitrofurazona
Furazolidona

É
a menor concentração de ATB capaz de inibir o
crescimento de 105 bactérias em 1 ml de meio de
cultura em 18-24 horas de incubação
Quinolonas


Enrofloxacina
Norfloxacina

Sulfonamidas



Localização do sítio da infecção e identificar o
organismo por cultura
Determinar a CIM de cada ATB para o
organismo infectante
Seleção inicial baseada na:
Concentração mínima bactericida (CBM)
É
a menor concentração de ATB capaz de destruir o
crescimento de 105 bactérias em 1 ml de meio de
cultura em 18-24 horas de incubação
Sulfodiazina
 Sulfometazina
 Sulfametoxazol

Utilização: SITUAÇÃO IDEAL
Concentração mínima inibitória (CIM)
Utilização: SITUAÇÃO IDEAL
Dose e via de administração necessárias
para CIM
 Seleção final:

 Toxicidade
 Eficácia
 Sensibilidade
do organismo
do ATB penetrar no sítio de infecção
atingindo e excedendo a CIM em doses não tóxicas
 Custo
 Capacidade
 resíduos
Utilização: Outras condições
Utilização: Outras condições
Cultivo + antibiograma
 Espécie
 Sensibilidade
ESPÉCIE ANIMAL
 Região
 Etiologia


Idade
Absorção + biodisponibilidade +
biotransformação + excreção
 Espectro de ação
 Resistência
 Associações
 Custo

2
Utilização: Má utilização
Utilização: Eficácia
Atraso no diagnóstico
Ineficácia do tratamento
 Toxicidade
 Reações alérgicas
 RESÍDUOS EM PRODUTOS ANIMAIS
(Leite e carne)
 RESISTÊNCIA

Duração no tratamento
Associação de Antimicrobianos:
Depende do agente e localização
 Cinco a sete dias
 Um a dois dias após melhora clínica
(febre)
 Processos crônicos (piogênicos) 2 a 4
semanas




De seu modo de ação
 De seu espectro de ação
 De sua farmacocinética
 Capacidade de limitar resistência
bacteriana
Indiferença
 Sinergismo
 Efeitos
desejáveis inconstantes ou não
demonstrados in vivo
 Depende do agente e do local da infecção

Antagonismo
 Tetraciclinas,
Associação de Antimicrobianos:

De modo geral
 Bactericida
+ bactericida = indiferença ou
sinergismo
 Bacteriostático
 Bactericida
+ bacteriostático = indiferença
+ bacteriostático = antagonismo
cloranfenicol e macrolídeos
Como minimizar o aparecimento de
resistência:
Diagnóstico necessita tratamento com
ATB?
 Evite ATB de amplo espectro quando uma
droga de espectro menor será suficiente

 Penicilina
-> estreptococcus
3
Como minimizar o aparecimento
de resistência:

Quando de uma escolha empírica (sem cultivo e
antibiograma ou CIM) leve em consideração:
 Isolamentos
anteriores
de susceptibilidade
 Laboratório regional
 Perfil



Use doses adequadas
Trate até a cura
Evite superutilização de novos agentes
Para pensar!!!!!!!!!!!

Utilização em animais de consumo pode
levar a resistência em humanos
Para pensar!!!!!!!!!!!
Utilização de baixos níveis de ATB como
promotores de crescimento altera os
padrões de sensibilidade em rebanhos
nos quais estes são utilizados
portanto NÃO É MUITO SÁBIO utilizar a
mesma droga com fins terapêuticos

Principais drogas antimicrobianas
utilizadas em grandes animais

 Beta-lactâmicos
 Dar
preferência a drogas específicas para
veterinária






de um fungo Penicillium notatum
naturais, derivados semi-sintéticos
e seus análogos
 Penicilinas
sério
Penicilinas Naturais

 Derivados
Infecções nosocomiais
 Problema
Penicilinas
Penicilina G
Benzilpenicilina Sódica (PENICILINA G SÓDICA)
Benzilpenicilina Potássica (PENICILINA G POTÁSSICA)
Benzilpenicilina Procaína (PENICILINA G PROCAÍNA)
Benzilpenicilina Benzatina (PENICILINA G BENZATINA)
Penicilina V
MECANISMO DE AÇÃO:






Antibiótico
Bactericida
Inibem a síntese da parede celular bacteriana
Ligação as PPB (Proteínas Fixadoras de
Penicilina)
É necessária a penetração do antibiótico na
bactéria através de canais ou poros
As PPBs são enzimas envolvidas em vários
estágios da síntese da parede celular
4
MECANISMO DE AÇÃO:
O número de PPBs e a afinidade das
penicilinas por estas varia conforme a
espécie bacteriana
 Tempo dependente;

 Concentrações
plasmáticas acima da CIM
devem ser atingidas e mantidas para
eficácia adequada
Farmacocinética:


São bem distribuídas na maioria dos tecidos
(inclusive placenta) e fluidos (sinovial,
pericardial, pleural e peritoneal)
Excessão SNC e olho
 Na
inflamação ocorre passagem pela barreira
hematoencefálica podendo a penicilina ser utilizada

Excretadas por filtração glomerular e secreção
tubular sem biotransformação
Resistência bacteriana:
Inativadas por enzimas beta-lactamases
(penicilinases) produzidas pelos
Staphylococcus aureus, Staphylococcus
spp. e Bacteroides fragilis
 A maioria dos bacilos Gram-negativos são
resistentes com exceção do gênero
Pasteurella

Farmacocinética:
Penicilinas G Sódica e Potássica –
Intravenosa – 4-6 horas
 Penicilina Procaína – intramuscular
(Subcutânea) – 12 – 24 Horas
 Penicilina Benzatina: Não atinge CIM para
a maioria dos patógenos eqüinos e
bovinos

Efeitos adversos
Efeitos tóxicos mínimos
Reações de hipersensibilidade
 Urticárias a Reações anafiláticas


5
Resíduos


Carne 10 dias
Leite 72 horas
Indicações

Maioria dos agentes Gram-positivos, alguns Gramnegativos e anaeróbios

PRIMEIRA ESCOLHA: Streptococcus em equinos,
bovinos e suínos, na maioria das lesões de pele
causadas por Staphylococcus em equinos, ruminantes e
suínos, nas infecções por Clostridium spp, bacilos
Gram-positivos (Listeria, Erysipelothrix e Bacillus) e
actinomicetos (Arcanobacterium). Anaeróbios
(clostridios)
Dose
Dose
Penicilina G Sódica ou Potássica
 20.000 a 40.000 UI/kg
 IV, IM ou SC

Novas utilizações
Novas utilizações


Perfusão Regional
 Mais
utilizada em ortopedia (artrite,
tenosinovite, osteomelite, etc)
 Objetivo

Maior MIC no local
Penicilina G Procaína
 Em
associações
20.000 a 40.000 UI/kg
 IM ou SC


Infusão Local
 Penicilina
diluída em gel para administração
em bolsas guturais


Adenite equina
Empiema crônico de bolsas guturais
6
Novas utilizações

Infusão continua
 Beta
Dose

lactamicos
 Bovinos,
suínos
mg/kg TID IV
 Equinos
 20 mg/kg BID ou TID, IV ou IM
Otimização da farmocinética
 Tempo dependentes
 10-20



Mantém CIM continua
4x a CIM do agente etiológico
Principais drogas antimicrobianas
utilizadas em grandes animais

Cefalosporinas
Farmacocinética:

 Beta-lactâmicos

 Mecanismo

de ação: o mesmo do grupo
 Resistentes a penicilinases
 Eficazes contra Gram+ alguns Gram– e
anaeróbios com exceção do Bacteroides
Efeitos adversos:


Metabólito apresenta alta ligação com proteínas
plasmáticas
Dificuldade em atravessar membranas
Não ultrapassa barreira hematoencefálica em
animais sadios
Ligação com proteínas aumenta meia vida e
concentração em exsudatos
Apresenta concentrações adequadas em líquido
sinovial, peritoneal, urina e pleura
Resíduos:


Ampicilina sódica
Ceftiofur
 Único
agente antimicrobiano que não
apresenta resíduos em leite e carne
Colite quando utilizado por via intravenosa

Cefquinoma
 Leite
12 horas
5 dias
 Carne
7
Indicações:
Dose:
Mastite (uso intramamário)
 Problemas respiratórios
 Septicemias


Ceftiofur
 Única
cefalosporina exclusivamente
veterinária para uso parenteral

Equinos e bovinos

Suínos
 1-2
 3-5
Dose:

Cefquinoma

mg/kg, IM, SID
Principais drogas antimicrobianas
utilizadas em grandes animais

 Bovinos
1
mg/kg, IM, SID - BID
e Suínos
a 2 mg/kg
AMINOGLICOSÍDEOS
 Atuam
sobre os ribossomos na sua fração 30s,
alterando irreversivelmente a síntese protéica
bacteriana
 Bactericidas
 Gram– e contra estafilos
 Ação limitada contra Gram+ aumentada quando da
associação com beta-lactâmicos (favorece a
penetração dos aminoglicosídeos em Gram+)
 Não atuam contra anaeróbios
Cefalexina
 7,5
a 10 mg /kg, IM, BID ou SID (ruminantes e
suínos)
Farmacocinética:
Efeitos adversos
Absorção ruim quando administração oral
 Atinge concentrações adequadas em
ossos, líquido sinovial e peritoneal
 Filtradas nos glomérulos e não
metabolizadas


Nefrotoxicidade
 Ototoxicidade
Resíduos:
 Carne

60 dias
18 meses
8
Indicações
Dose:
Infecções por Gram–
Infecções mistas
 Septicemias neonatais (primeira escolha,
associado a beta-lactamico)
 Peritonites (em associação)
 Processos respiratórios
 Infecções ósseas e articulares


Principais drogas antimicrobianas
utilizadas em grandes animais

Tetraciclinas
 Bacteriostático
sobre ribossomos (fração 30S)
 Inibição reversível da síntese protéica
 Produzem compostos quelantes que captam
metais vitais para enzimas bacterianas
Gentamicina
 6,6

mg/kg SID, IM ou IV
Farmacocinética:


 Atuação




Atuação contra Gram -, Gram +, ricketsia,
micoplasma
Altamente distribuídas em coração, rins,
pulmões, musculatura, líquido pleural, sinovial,
peritoneal e saliva
Atravessam a placenta
Alta concentração no leite
Baixa penetração no LCR
Eliminada por filtração glomerular e na bile
Resistência:
Efeitos adversos:
33% das amostras de Bacteroides
 Excessiva utilização levou ao
aparecimento de estirpes resistentes de
diversas bactérias (estafilo, pasteurela,
haemophilus, estrepto)


Nefrotoxicose
 Diarréia crônica em eqüinos
 Diminuição do cálcio disponível
 Colapso cardiovascular
9
Resíduos:

Indicações:
10ml/kg

 Carne
 Leite

14 dias
8 ordenhas
20 mg/kg - Longa Ação
 Carne
21 dias
 Leite 14 ordenhas






Anaplasmose
Ceratoconjuntivite infecciosa Bovina
Ceratoconjuntivite Infecciosa Ovina
Deformidades flexoras
Micoplasmas
Leptospirose
Equinos:
Deformidades flexoras
Neoricketsia (Erlichia) risticii
 Anaplasma phagocytophilum (Erlichia equi)


Dose:

Tetraciclina semi sintética
Oxitetraciclina

mg/kg IV ou IM, BID
mg//kg IM cada 48 horas (LA)
 Quando IV diluir em salina, glicose ou água
destilada estéril (4 a 10 x)
 10
 Tetracilina
 20
 Mais
Tetraciclina semi sintética

Doxiciclina
Doxiciclina


não antimicrobianas
Efeito antiinflamatório

Inibição da proteólise (matriz de metaloproteinases) e
angiogenese
Efeito antiapoptótico (inibiçaõ das caspases)
Efeito imunomodulador
 Utilização
Dose:

 Propriedades

quimicamente modificada
lipofilica e maior biovaliabilidade oral
 Eliminada sem metabolização pela via renal,
biliar e gastrointestinal não hepática
Doxiciclina
 10
mg/kg PO, BID (equinos)
mg/kg IV ou IM, SID (ruminantes)
 10,0 a 12,5 mg/kg PO, (0,4 a 0,5kg do
produto por tonelada de ração) (suinos)
4
em laminite e fibrose pulmonar?
10
Principais drogas antimicrobianas
utilizadas em grandes animais


Grupo Cloranfenicol
Florfenicol
 Análogo
ao cloranfenicol
 Tianfenicol
 Vantagens com relação ao cloranfenicol:
 Uso veterinário
 Cepas resistentes ao cloranfenicol e tianfenicol são
sensíveis ao florfenicol
 Posologia
 Maior poder residual
MECANISMO DE AÇÃO:
quimioterápico
bacteriostático
 atua ligando-se à fração 30S do
ribossomo bacteriano
 competindo com o RNA-mensageiro,
 inibindo a síntese protéica
 impedindo a multiplicação bacteriana.


Aproximadamente 70% do fármaco é
excretado inalterado pelo rim.
 Tem boa distribuição quando administrado
por via intravenosa, intramuscular, oral e
intramamária.

Efeitos adversos




Alteração da fórmula estrutural do cloranfenicol para eliminar efeitos
tóxicos
Substituição do grupo nitro (responsável pela anemia aplástica) por
grupo metilsulfonil (tianfenicol)
Eficiência menor em alguns casos devido à produção da enzima
acetiltransferase pelas bactérias (inibe a ação antimictrobiana
atuando sobre grupos hidroxila)
Substituição de um grupo hidróxido do tianfenicol pelo flúor




Resíduos
Carne 30 dias
 Leite não determinado (desaconselhável)

Dificulta ação da enzima
Espectro de ação similar ao cloranfenicol
Atuação contra bactérias resistentes ao cloranfenicol
Maior segurança
11
Indicações
Indicações
Amplo espectro de ação
 Eficaz contra bactérias Gram-positivas e
Gram-negativas

Indicações
Indicações


Complexo Respiratório Suíno
 Truperela
(Arcanobacterium) pyogenes
somnus
 Pasteurella multocida
 Mannheimia haemolytica
 Haemophilus

pleuropneumoniae
multocida
Pododermatites infecciosas
 Actinobacillus
 Dichelobacter
 Pasteurella
 Bacteroides
Dose

Complexo Respiratório Bovino
20 mg/kg
 Intra
Muscular
doses com intervalo de 48 horas
 Não deve ser utilizado em equinos
 Duas
Diarréia
 Colite aguda

(Bacteroides) nodosus
melaninogenicus
Principais drogas antimicrobianas
utilizadas em grandes animais

Macrolídeos

Produtos da fermentação de Streptomyces spp.
Anel lactona contendo 12 a 16 átomos
Eritromicina, azitromicina, tilosina, tilmicosina e tiamulina
Efetivos contra cocus Gram +
Drogas de escolha contra micoplasmas em animais de
produção




12
Mecanismo de ação:





Inibição da síntese protéica bacteriana
Ligação a subunidade 50S do ribossomo com
alvo específico na molécula de RNA ribossomal
23S e em várias proteínas bacterianas
Não se ligam a ribossomos de mamíferos
Eritromicina pode ser bacteriostática ou
bactericida dependendo da concentração
Acumulam-se em Gram +, com mais facilidade
Resistência:
Farmacocinética:







Solúvel em gordura
Rapidamente inativado em pH ácido (estômago)
Eritromicina em ésteres que necessitam
hidrólise ou dissociação no ID
Concentrações nos tecidos são maiores que as
séricas
Não cruza barreira hematoencefálica
Acúmulo intracelular e atuação intra-hepática
Eliminação hepática e biliar
Efeitos adversos:
Diarréia (alterações na microbiota)
 Aumento da motilidade (ligação a
receptores de motilina)
 Tilmicosina e tilosina causam enterocolite
fatal em equinos
 Tilmicosina é cardiotóxica para equinos e
caprinos


Cruzada entre os membros do grupo é
comum
Resíduos:

Tilmicosina (forma injetável)
 Carne
28 dias
 Leite 1 mês (ou mais) -> não autorizado

Eritromicina
 Carne
 Leite

30 dias
não autorizado
Tilosina
 Carne
 Leite
14 dias
3 dias
Indicações:
Eritromicina em eqüinos
 Pneumonia por Rhodococcus equi e
“Potomac horse fever” Neorickettsia
(Ehrlichia) risticii

 Associada

a rifampicina
Ileus (pós-operatório)
13
Indicações:
Indicações:
Azitromicina em equinos
 Pneumonia por Rhodococcus equi

Tilosina em suínos

Tilosina em bovinos

 Associada
a rifampicina
casos de resistência
 Menores efeitos colateriais
 Pneumonia
 Complexo
respiratório bovino
Pasteurella
 Haemophilus
 Na ração diminui incidência de abscesso
hepático
 Em


 Micoplasma,
Ileus (pós-operatório)
Indicações:
Tiamulina
e espiroquetas
E. coli e Klebsiela
 A. pleuropneumoniae e Treponema
hyodysenteriae (suínos)
Indicações:

Tilmicosina em suínos

Tilmicosina em bovinos
 Micoplasma
 Haemophilus,
Eritromicina
 25mg/kg
PO TID
 2,5-10mg/kg IV ou IM TID

Tilosina
 5-10

mg/kg BID IM
Azitromicina
 10
 Actinobacilus
 Pasteurella
pleuropneumoniae
e Haemophilus
Principais drogas antimicrobianas
utilizadas em grandes animais
Dose:

por micoplasma
mg/kg PO BID (5 dias) SOD

Rifamicinas
 Rifampicina
 Semi-sintético
 Macrocíclico
 Bactericida
 Excelente
em penetrar nos tecidos
14
Mecanismo de Ação:





Inibe a síntese protéica bacteriana
Liga-se à subunidade b do DNA bacteriano que
é dependente da RNA polimerase
Suprime o início da síntese do RNAm
Inibição da RNA polimerase de mamíferos pode
ocorrer em concentrações muito altas
Penetra mais rapidamente nas Gram +
Resistência:
Farmacocinética:









Rapidamente absorvida no TGI de eqüinos
40% absorvida PO em ovinos
Altamente lipossolúvel
Distribui-se rapidamente no LEC e LIC
CIM são atingidas em quase todos os tecidos incluindo, leite, ossos,
LCR e exsudatos
Altas concentrações em células fagocitárias e abscessos
Metabolismo hepático
Metabólito ativo
Urina, suor, fezes, saliva e lágrima vermelho-alaranjado (alto
indução de enzimas hepáticas)
Efeitos adversos:
Carcinogênico em animais de produção
(?)
 Aumento da incidência de hepatomas

Resistência rápida quando utilizada
isoladamente
 Indução do sistema microssomal hepático
necessita aumento da dose

Indicações:

Equinos
por Rhodococcus equi (associado
à eritromicina)
Resíduos:
 Alta concentração no leite
Dose:

 Pneumonia

Ovinos e bovinos
Equinos
 5-10

mg/kg PO BID
Ovinos e Bovinos
 20
mg/kg PO SID
 Paratuberculose
15
Principais drogas antimicrobianas
utilizadas em grandes animais


Sulfonamidas e pirimidinas
Sulfonamidas potenciadas
e pirimidinas são bacteriostáticos
 Quando associadas tem efeito sinérgico
bactericida
 Eficazes contra Gram +, Gram – e
protozoários
 Anaeróbios facultativos in vitro
Mecanismo de ação:

Sulfas
 Interferem
com a síntese de folato
a síntese de purinas necessárias para
síntese de DNA
 Antagonistas competitivos com o PABA
 Sulfas
 Inibem

Pirimidinas
 Inibem
a síntese de folato
Farmacocinética:
Resistência:
Variável com o produto
 Metabolismo hepático
 Excreção renal


Efeitos adversos:




Resíduos:
Resistência cruzada entre sulfas é comum
Anemia hemolítica
Agranulocitose
Anemia aplástica
trombocitopenia
Indicações:
Amplo espectro
 Segunda escolha diversas enfermidades
 Eimeria
 Pirimetamina



Carne 14 dias
Leite 12 ordenhas
 Sarcocystis
neurona
16
Dose:
Principais drogas antimicrobianas
utilizadas em grandes animais


Quinolonas
 Fluorquinolonas
15mg/kg BID IV IM
 Utilizadas
em animais e humanos
 Proibido nos EUA para animais de produção
e eqüinos
 Norfloxacina, ciprofloxacina e enrofloxacina
Mecanismo de Ação:
Inibem a DNA girase bacteriana
 Resultando em destruição do arranjo
espacial da bactéria
 Eficazes contra micoplasmas, clamídias,
enterobacteriaceas e bactérias que
produzem beta-lactamases
Farmacocinética:

Baixa ligação a proteínas
 Altas concentrações no fígado, genitourinário, esputo e ossos

Resistência:
Efeitos adversos:
Não eficaz contra estreptococos e
anaeróbios obrigatórios
 Utilização em animais induz resistência
em humanos


Destruição de cartilagem em animais em
crescimento
 Lesões ósseas
 Colite, náuseas
17
Resíduos:

Enrofloxacina
 Carnes
11 dias
 Leite não autorizado
Dose:
Indicações:
Segunda opção no tratamento de Gram –
após utilização de aminoglicosídeos
 Osteomielite em equinos

Principais drogas antimicrobianas
utilizadas em grandes animais


 Sintético
Enrofloxacina
 2,5
Metronidazole
 Bactericida
mg/kg IM, SC SID
 Efetivo
somente contra anaeróbios
obrigatórios
 Na bactéria é reduzido
 A forma reduzida interfere com o DNA e
síntese protéica
Farmacocinética:
Resistência:
Distribuição rápida
 CIM em fluido sinovial, peritoneal, LCR e
urina
 Metabolização hepática
 Excreção renal e hepática


Superutilização contra protozoários leva à
resistência cruzada
Efeitos adversos:
 Anorexia
18
Indicações:
Dose
Anaeróbios (produtores de betalactamase)
 Bacteroides spp.
 Clostridium spp (segunda escolha)
 Em associação com beta-lactâmicos e
aminoglicosídeos em infecções mistas
 Trichomonas, Giardia


20 mg/kg PO TID
19