Distúrbios Neurodegenerativos Mecanismos de Morte Neuronal Excitotoxicidade Apoptose Estresse oxidativo Excitotoxicidade Os aminoácidos excitatórios (EAA), por ex glutamato podem causar morte neuronal. A excitotoxicidade está associada principalmente à ativação dos receptores NMDA. A excitoxicidade resulta de uma elevação persistente da concentração intracelular de Ca++. Pode ocorrer excitoxicidade em condições patológicas (p. ex. isquemia cerebral) A elevação da [Ca++]i provoca morte celular por vários mecanismos: ativação de proteases, formação de radicais livres e peroxidação de lipídios Excitotoxicidade A formação de ácido araquidônico e de NO está envolvida no processo de excitoxicidade. Mecanismos de proteção dos neurônios contra a excitotoxicidade sistemas de transporte de cálcio, função mitocondrial e eliminadores de radicais livres. Estresse Oxidativo O estresse oxidativo refere-se a condições (p. ex, hipóxia) caracterizadas por comprometimento dos mec protetores a suscetibilidade dos neurônios à lesão excitotóxica. A excitotoxicidade pode ser causada por substâncias químicas ambientais. Medidas (em estudo) para reduzir a excitoxicidade: - uso de antagonistas de glutamato - bloqueadores dos canais de cálcio - eliminadores de radicais livres Demência e Doença de Alzheimer A doença de Alzheimer (DA) é uma demência comum relacionada com a idade, distinta da demência vascular associada a infarto cerebral. A prevalência com a idade de 5% aos 65 anos para aproximadamente 90% aos 95 anos. A DA está associada a geral do tecido cerebral. Perda localizada de neurônios hipocampais e cérebro anterior basal. Demência e Doença de Alzheimer Principais características: placas amilóides, emaranhados neurofibrilares, e perda de neurônios (particularmente dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal). PLACAS AMILÓIDES fragmentos A da proteína precursora amilóide (APP). Demência e Doença de Alzheimer Causas que levam à formação excessiva de A permanecem desconhecidas, mas podem incluir: - mutações que afetam APP - fosforilação excessiva de APP - APP-proteases anormais. Os emaranhados neurofibrilares consistem em agregados de uma forma fosforilada de uma proteína neuronal anormal. Acredita-se que a perda de neurônios colinérgicos seja responsável por grande parte do déficit de aprendizagem e memória na DA. Demência e Doença de Alzheimer O gene APP situa-se no cromossoma 21, que sofre duplicação na Síndrome de Down, podendo levar à demência precose. Demência e Doença de Alzheimer Terapias empregadas Pouco eficazes • Anticolinesterásicos -Tacrina - Donezepil Demência e Doença de Alzheimer Tacrina Deve ser administrada 4 vezes por dia. Efeitos colaterais: naúseas e cólicas Hepatotóxica Donezepil Não é hepatotóxico Demência e Doença de Alzheimer Terapias empregadas Supostos vasodilatadores (diidroergotoxina) Agonistas muscarínicos (arecolina, pilocarpina) intensificadores da cognição (piracetam, aniracetam) Essas drogas não proporcionam nenhum benefício demonstrável e ainda não foram oficialmente aprovadas. Demência e Doença de Alzheimer Terapias Hipotéticas Fatores neurotróficos – fator de crescimento do nervo (NGF) e outros Inibidores da formação amilóide – inibidores da secretase, inibidores da fosforilação de APP Inibidores da deposição da -proteína Demência e Doença de Alzheimer Terapias Hipotéticas Inibição da excitotoxicidade – inibidores de proteases, antagonistas de glutamato, bloqueadores de canal de cálcio. Agentes antiinflamatórios – AINES Antioxidantes - tocoferol. Doença de Parkinson É um distúrbio progressivo do movimento que ocorre mais comumente no indivíduo idoso. Causa tremor em repouso, rigidez muscular e hipocinesia, freqüentemente demência. TREMOR DE REPOUSO – geralmente começa nas mãos ( rolar pílulas) RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistência ao movimento passivo. HIPOCINESIA - supressão dos movimentos voluntários. Doença de Parkinson Freqüentemente de causa idiopática Pode ocorrer após AVC, infecção viral, induzida por drogas neurolépticas Associada a uma perda acentuada de dopamina nos gânglios da base. Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta os neurônios de dopamina no corpo estriado. Doença de Parkinson Drogas utilizadas na doença de Parkinson Principais mecanismos: -Neutralizar a deficiência de dopamina nos gânglios da base - Bloquear os receptores muscarínicos Doença de Parkinson Terapêutica Utilizada Drogas mais utilizada LEVODOPA precurssor da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica Administrada com um inibidor da dopa descarboxilase periférica (carbidopa ou benserazida) para os efeitos colaterais. A LEVODOPA é eficaz na maioria dos pacientes nos primeiros 2 anos. Doença de Parkinson Efeitos Indesejados da LEVODOPA DISCINESIA -movimentos involuntários, principalmente da face e membros Efeitos “liga e desliga” imprevisível Náusea Hipotensão postural Sintomas psicóticos – desencadeados pelo aumento da dopamina, síndrome semelhante à esquizofrenia ( + raros) Doença de Parkinson Outras Drogas Úteis Bromocriptina (agonista da dopamina) Selegilina (inibidor da MAO-B) Amantadina (potencializa a liberação de dopamina) Benztropina antagonista dos receptores muscarínicos utilizados para o parkinsonismo causados por agentes antipsicóticos)
