transdérmicos

Tecnologia Farmacêutica III – Resumos
Miguel Raposo
2017/18
AULA 6 – SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
ASPETOS HISTÓRICOS
Os sistemas transdérmicos descendem dos emplastros e estes consistem num suporte, normalmente
tecido, que é empregando com substâncias de ação terapêutica, como era o caso da mostarda ou da
linhaça que eram usados como analgésicos devido ao efeito de calor localizado que proporcionavam
quando misturados com outros compostos naturais.
Ao contrário dos emplastros, com os sistemas transdérmicos pretende-se uma ação sistémica, ou
seja, diadérmica.
TERAPIA TRANSDÉRMICA
VANTAGENS

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



Menor variabilidade na absorção e metabolismo que na via oral;
Alternativa às formas injetáveis;
Administração contínua de ordem zero;
o Depois de uma fase inicial entra-se em estado
estacionário e a concentração plasmática do
fármaco é constante;
o A concentração plasmática mantém-se dentro da
janela terapêutica.
Uso de fármacos com vidas biológicas curtas;
o Permite diminuir o número de tomas diárias.
Aumento da biodisponibilidade e eficácia;
o Não existe efeito de 1ª passagem – fármaco entra diretamente para a corrente sanguínea
sem passar pelo fígado.
Simplicidade;
o Facilmente se termina a terapêutica;
o Fácil constatar adesão à terapêutica.
DESVANTAGENS

Pele é uma barreira muito eficiente;
o A terapia transdérmica apenas é aplicada a moléculas que tenham elevada potência
farmacológica uma vez que a dose diária necessária é muito pequena (10 – 20 mg/dia),
como tal fármacos como o paracetamol não são utilizados neste tipo de terapia (máx. 1000
mg/2x/dia).
o Depende das propriedades FQ;
 Peso molecular;
 Log P.
o PK/PD;
 Os sistemas transdérmicos são preferencialmente aplicados a moléculas que não
sejam eficientemente absorvidas pela via oral.
 Custo de produção de sist. transdérmico é mais elevado que sist. para
administração oral.
o Irritação ou sensibilização.
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TIPOS
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
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A classificação dos sistemas transdérmicos pode ser feita de acordo com diferentes critérios. Tendo
em conta a estrutura:
o Sistemas de camada única;
 Camada de adesivo misturado com o fármaco.
o Camada múltipla;
 Várias camadas com diferentes p.a. separadas
por uma membrana.
o Reservatório;
 P.a. está solubilizado ou suspenso num líquido
contido dentro de uma camada reservatório.
o Matriz.
 O p.a. está numa matriz polimérica que permite
uma libertação modificada do p.a.
Tendo em conta a localização do p.a.:
o Fármaco no adesivo;
o Fármaco na matriz;
o Fármaco em reservatório;
o Adesivo periférico.
 Fármaco localizado num líquido reservatório
rodeado por adesivo e que está separado da
superfície da pele por uma membrana de
controlo de libertação.
Outro tipo de classificação:
o Adesivo;
 Fármaco misturado com adesivo.
o Estratificado;
 Fármaco está numa matriz ou polímero, podem
haver uma membrana de controlo de
libertação.
o Reservatório.
 Está solubilizado ou suspenso num líquido,
podendo existir uma camada adesiva com
fármaco.
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COMPOSIÇÃO DOS SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
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
Adesivo;
o É o mais simples;
o Camada única que mistura o p.a. com a cola e outros excipientes
o P.a. normalmente em quantidades maiores para aumentar a taxa de libertação;
o Desvantagem de não haver grande controlo da libertação do fármaco;
o Permeação apenas é regulada pelas características de barreira.
Estratificado;
o Complexo;
 Matriz formada por um ou mais polímeros – depende das características do p.a.
(estabilidade).
o Diferentes funções;
 Matriz com p.a.
 A matriz pode ser homogénea ou ter subcamadas quando se pretende
combinar mais do que um p.a. no mesmo sistema transdérmico.
 Adesivo:
 Adesivo a cobrir toda a matriz;
 Matriz em contacto direto com a pele e o adesivo para fixar o sist.
transdérmico. Este método é desvantajoso porque existe pouca área de
cola a fixar o sistema transdérmico.
Reservatório.
o O reservatório no qual está o líquido com p.a. é definido por uma membrana polimérica
impermeável ao líquido e permeável ao p.a.;
o Existe um controlo da libertação mais apertado uma vez que não é apenas modelado pelo
permeação do estrato córneo.
CONSTITUINTES ESSENCIAIS


Polímeros;
o Adesivos:
 A aplicação de pressão faz polimerizar o adesivo, o que permite a sua fixação.
 Adesão instantânea à superfície da pele;
 Não deixar resíduo percetível quando removido;
 Após a remoção do adesivo caso fiquem resíduos, corre-se o risco de
continuar a ocorrer a libertação de p.a.
 Sem solventes
 Pegajoso, viscoelástico
 Acrilatos, silicones, borrachas, polisobutileno, polietileno.
o Cobertura descartável;
 Revestimento silicone (acrilatos ou borrachas);
 Filmes de papel, poliéster ou policarbonatos, etc.
 Ftalatos (PET) + PDMS
o Cobertura de suporte;
 Acetato vinil etileno, poliéster polipropileno, etc.
o Filmes;
 Membrana controladora da libertação do p.a.
 Espumas, membranas microporosas.
Princípio ativo;
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
Veículo;
o P.a no reservatório necessitam de um líquido para suspender ou solubilizar;
o Óleo mineral, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, PEG, glicerina, água, etanol e
óleo de silicone;
o O que determina o tipo de veículo é a natureza do p.a., nomeadamente o facto de ser
mais hidrofilico ou hidrofóbico e a quantidade de p.a. que se pretende incluir no sistema
transdérmico.
Outros excipientes.
o Garantir a estabilidade a longo prazo para o sistema transdérmico;
 No caso do sistema reservatório o p.a. solubilizado ao final de algum tempo pode ter
tendência para começar a cristalizar e para evitar esta cristalização é necessário
incluir excipientes como a lactose ou a hidroxietilcelulose para que a estabilidade
seja assegurada por tempos mais longos.
o Lactose, dióxido de silicone, hidroxietilcelulose.
ESTRATÉGIAS DE FORMULAÇÃO


Considerações biofarmacêuticas;
o Pré-avaliação do potencial do p.a.;
 Peso molecular;
 Baixa dosagem;
 Log P.
o Estudos in vitro e in vivo;
 Confirmação da potencialidade de permeação e de compatibilidade cutânea do
p.a.
 Se o p.a. provocar dermatites de contacto alérgico ou irritativo, o sistema
transdérmico fica inviabilizado.
Considerações de design;
o Tipo de sistema mais apropriado
 Adesivo, reservatório ou estratificado;
 ex. perceber se um sistema adesivo é suficiente ou se é necessário explorar
outros sistemas;
 Estudar os vários componentes que se pretende utilizar para detetar eventuais
interações que possam impedir a libertação do p.a. do sistema transdérmico o que
provoca a diminuição da sua biodisponibilidade, ou levar a reações químicas que
levam ao aparecimento de espécies químicas sem atividade farmacológica.
o Aspetos críticos;
 Adesão à superfície da pele, é relevante quando o p.a. fica na pele durante vários
dias/semanas;
 Compatibilidade com a pele;
 Estabilidade FQ dos componentes.
o Adesivo;
 Avaliação de eficácia e propriedades reológicas;
 Deformável mas consistente – acompanhar os movimentos da pele de forma a
evitar o desgaste da superfície da pele;
 Coesividade/adesividade;
 Oclusividade;
 Presença de água;
 Contaminação microbiológica.
 Forma geométrica.
 Deve ser circular, no entanto se for retangular deve ter os cantos
arredondados.
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Material de suporte.
 Polímeros;
 Deve ser impermeável para impedir a perda de material do sistema transdérmico,
mas não pode ser demasiado oclusiva para que o sistema transdérmico não cause
irritação sobre a superfície da pele.
 Deformabilidade.
o Cobertura;
 A cobertura descartável deve ser de fácil remoção e não deve arrastar adesivo
quando é retirada para evitar alterar o doseamento.
Incorporação do p.a. e promotores de permeação.
o Tipo de incorporação;
 Reservatório, estratificado ou adesivo
o Membrana de controlo de libertação;
 Microporos – tamanho, tortuosidade;
 Polímeros – acetato de etileno vinil, silicones, elastómeros de polietileno;
 Apenas permeável ao p.a. e promotores químicos;
 “one-way”.
 Biopolímeros.
 Colagénio fetal de vitelo e quitosan.
o Reservatório;
 Ordem zero – saturação/suspensão.
o Matriz;
 Elastómeros, poliuretanos, PVP;
 Dissociação do cristal – difusão através da matriz;
 Ordem zero-saturação.
o P.a. no adesivo;
 Simplicidade aparente;
 Interações.
 Biodisponibilidade depende das características do p.a. em relação ao adesivo.
 Adesivos de silicone são lipofílicos.
o Promotores da permeação químicos.
 Libertação do adesivo é essencial;
 Promoção de permeação de que constituintes;
 Substâncias;
 Supersaturação;
 Vesículas.
Estratégias
 Lipossomas;
 Niossomas;
 Transferossomas.
o

ESTRATÉGIAS DE PRODUÇÃO
Sistemas com reservatório
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
Os passos críticos do processo de produção são a colocação do filme e secagem e a laminação,
porque o doseamento do p.a. é feito com base na homogeneidade da camada que é colocada
e na homogeneidade da espessura que essa camada tem (zonas da camada mais espessas que
outras afetam a dosagem do p.a.);
CONTROLO DE QUALIDADE

Material adesivo
o “Creep compliance”
 Adesão a superfícies irregulares, porque a pele não é completamente lisa.
o Índice de elasticidade;
 Extensão de alargamento e deformação.
o Recuperação após deformação;
 Verificar se o adesivo tem a capacidade de voltar à sua forma inicial após
deformação.
o Performance de adesão;
 Adesão inicial - Determinar se a adesão é rápida sem que seja necessário aplicar
muita força;
 Verificar se a adesão se mantém ao longo do tempo de utilização do sistema
transdérmico;
 Resíduo – verificar se não são deixados resíduos na pele e/ou na película descartável
que é removida.
o Teste de utilização.

Uniformidade de conteúdo – F.P.
o Análise randomizada de vários patches;
o Determinação da concentração do p.a.
Determinação das taxas de libertação – F.P.
o Existem 3 formas de fazer a determinação da dissolução das substâncias ativas dos sistemas
transdérmicos, sendo que todas se baseiam (erradamente) nos ensaios das formas orais, ou
seja, na colocação do sistema transdérmico dentro de um líquido sob agitação, a partir do
qual se retiram amostras em intervalos pré-definidos para se determinar a concentração de
p.a. dissolvido;
o A Temperatura é o único parâmetro que muda relativamente aos ensaios para as formas
orais .
 Temperatura para os ensaios dos sistemas transdérmicos é de 32 ºC.
o Método do aparelho com disco:
 Aparelho de dissolução;
 Superfície de libertação para cima;
 Doseamento a intervalos regulares.
o Método da célula:
 Aparelho de dissolução + suporte.
o Método do cilindro rotativo:
 Aparelho de dissolução;
 Oscilados em pequeno volume de meio.
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PRINCIPAIS SIST. TRANSDÉRMICOS DISPONÍVEIS NO MERCADO
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
Fentanil, nitroglicerina e estradiol são os mais
utilizados;
Caso da Clonidina – Porquê sist. transdérmico?
o Biodisponibilidade oral – 95%;
o Tempo de semi-vida elevado – 20 h;
o Clearance renal muito baixa.
Por via oral tem muitos efeitos adversos
como tal opta-se pela utilização de
sistemas transdérmicos.
Escopolamina
o Antiemético;
o Transderm-Scop – primeiro sistema transdérmico;
o Elevado efeito de 1ª passagem – diminuição da duração de ação;
o Efeitos adversos (oral);
o Sistema reservatório;
 Combinado;
 Shor-term realease – adesivo;
 Cinética de ordem zero – membrana microporosa;
 Libertação de 0,5 mg durante 3 dias.
Nitroglicerina
o Elevada potência farmacológica, elevada clearance, tempo de semi-vida 1-4 min.
o Baixa biodisponibilidade oral (<1%);
o Pomada tópica
o Transderm – Nitro, NitroDisc, NitroDur;
o Cinética de ordem zero.
 Vantagem PK.
o PD:
 É um fármaco que rapidamente induz tolerância e por isso há um período em que
não se pode aplicar o adesivo durante uma semana.
 Período Wash-out durante a noite (12-16 horas) – retira-se durante o adesivo durante
a noite;
 Período “seguro”.
Clonidina
o Boa absorção GI; t1/2 6-20h, clearance modesta (13 l/h);
o Efeitos adversos e adesão à terapêutica
o Catapres-TTS
 Sistema reservatório;
 Aplicação 7 dias;
 Diferentes áreas (doses).
o Sensibilização (TDS e Oral).
Estradiol/acetato de noretisterona;
o Terapia hormonal de substituição;
o Elevada potência farmacológica; elevada clearance (600 – 800 l/h), efeito 1ª passagem,
t1/2 1h;
o 3-4 dias;
o Sistema reservatório – mais recentes camada única;
o Climara, Estraderm, Estracomb TTS.
o
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Fentanil;
o Adesivo
 P.a. + gel.
o Uso parentérico, cirúrgico;
o Dose precisa (estreita janela terapêutica – 1-2 ng mL);
o Duragesic;
 Dor pós-operatória, crónica.
o 3 dias;
o 4 doses em diferentes áreas.
Nicotina
o Competição com pastilhas, spray
 Os adesivos permitem a libertação constante de nicotina.
o T1/2 2h, clearance elevada
o Pastilhas - 10 dia non-stop
o Adesivo é equivalente a:
 1 cigarro por hora;
 16 horas (não à noite).
o Nicotrol, nicoderm, Prostep, Habitrol;
o Irritação.
 Atividade termodinâmica;
 Contrariado pela colocação do adesivo em sítios diferentes.
Testosterona
o Hipogonadismo, hipogonadismo hipogonadotropico
o Escroto - testoderme
 5x mais permeável
o Sistema de reservatório/matriz – Androderm.
 Pele;
 Aumentadores de permeação.
 Irritativos;
 Mudança diária.
Buprenorfina
o Transtec/Norspan
o Sistema estratificado – matriz;
o Buprenorfina;
o 35, 52,5 e 70 µg/hora
o Steady-state só atingido no 3º patch
o Aplicação cada 72 horas.
Evra
o Estratificado – matriz;
o Norelgestromina e etinil estradiol;
o 1 aplicação semanal x3+ 1 semana pausa;
o Braços, tronco, nádegas
o AIM 2002;
o Não comparticipado.
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