ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Tractocile 7,5 mg/ml, solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um ml da solução contém 7,5 mg de atosiban base livre sob a forma de acetato de atosiban.
Para os excipientes ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável.
Cada frasco contém 6,75 mg de atosiban.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tractocile está indicado para atrasar o parto prematuro iminente em mulheres grávidas com:
contracções uterinas regulares com, pelo menos, 30 segundos de duração com frequência de
³ 4 cada 30 minutos.
uma dilatação cervical de 1 a 3 cm (0 a 3 para nulíparas) e um apagamento de ³ 50%.
idade ³ 18 anos
uma idade gestacional de 24 a 33 semanas completas
uma frequência cardíaca fetal normal
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Tractocile deve ser iniciado e acompanhado por um médico experiente no
tratamento do parto prematuro.
Tractocile é administrado por via intravenosa em três fases sucessivas: uma dose bólus inicial
(6,75 mg), efectuada com Tractocile 7,5 mg/ml solução injectável, imediatamente seguida por uma
perfusão contínua de dose elevada (perfusão de carga 300 mg/minuto) de Tractocile 7,5 mg/ml
concentrado para solução para perfusão durante três horas, seguida por uma dose mais baixa de
Tractocile 7,5 mg/ml concentrado para solução para perfusão (perfusão subsequente 100 mg/minuto)
até 45 horas. A duração do tratamento não deve ultrapassar 48 horas. A dose total administrada
durante um ciclo terapêutico completo com Tractocile de preferência não deve, exceder 330 mg de
substância activa.
A terapia intravenosa utilizando a injecção de bólus inicial deve ser iniciada logo que possível após
um diagnóstico de trabalho de parto prematuro. Uma vez injectado o bólus, prosseguir com a perfusão
(Ver Resumo das Características do Produto Tractocile 7,5 mg/ml, concentrado para solução para
perfusão). No caso de persistência das contracções uterinas durante o tratamento com Tractocile, deve
considerar-se uma terapia alternativa.
Não há dados disponíveis relativos à necessidade de ajustes das doses em doentes com perturbação
renal ou hepática.
O quadro seguinte mostra a posologia completa da injecção de bólus seguida pela perfusão:
2
Fase
Regime
Taxa de perfusão/ injecção
Dose de Atosiban
1
Bólus intravenoso de 0,9 ml
mais de 1 minuto
6,75 mg
2
3 horas de perfusão de carga 24 ml/hora
intravenosa
18 mg/hora
3
Perfusão intravenosa
6 mg/hora
8 ml/hora
Subsequente
Re-tratamento
No caso de haver necessidade um re-tratamento com Tractocile, este deve começar também com uma
injecção de bólus de Tractocile 7,5 mg/ml, solução injectável seguida pela perfusão com Tractocile 7,5
mg/ml, concentrado para solução para perfusão.
4.3
Contra-indicações
Tractocile não deverá ser utilizado nas seguintes condições:
-
Tempo de gestação inferior a 24 semanas ou superior a 33 semanas completas
Ruptura prematura das membranas com > de 30 semanas de gestação
Atraso no crescimento intra-uterino e frequência cardíaca fetal anormal
Hemorragia uterina antes do parto exigindo o nascimento imediato
Eclâmpsia e pré-eclâmpsia graves exigindo o nascimento
Morte fetal intra-uterina
Suspeita de infecção intra-uterina
Placenta prévia
Descolamento da placenta
Quaisquer outras condições da mãe ou do feto, em que a continuação da gravidez seja perigosa
Hipersensibilidade conhecida à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Quando o Tractocile é utilizado em doentes nos quais não se pode excluir a ruptura prematura das
membranas, os benefícios de atrasar o parto devem ser pesados relativamente ao risco potencial de
corioamnionite.
Não há experiência de tratamento com Tractocile em doentes com perturbação da função renal ou
hepática (ver secções 4.2, Posologia e modo de administração e 5.2, Propriedades Farmacocinéticas).
Tractocile não foi utilizado em doentes com localização anormal da placenta.
Existe apenas uma experiência clínica limitada na utilização do Tractocile em caso de gravidez
múltipla ou no grupo de idade gestacional entre as 24 e as 27 semanas devido ao número reduzido de
doentes tratadas. Assim, os benefícios do Tractocile nestes subgrupos são incertos.
O re-tratamento com Tractocile é possível, mas apenas existe disponível uma experiência clínica
limitada relativa a re-tratamentos múltiplos, até 3 re-tratamentos (ver secção 4.2, Posologia e modo de
administração).
No caso de atraso do crescimento intra-uterino, a decisão de continuar ou de reiniciar a administração
do Tractocile depende da avaliação da maturidade fetal.
A monitorização das contracções uterinas e da frequência cardíaca fetal durante a administração do
Tractocile e em caso de contracções uterinas persistentes deve ser tida em consideração.
3
Sendo um antagonista da oxitocina, o atosiban pode, teoricamente, facilitar a relaxação uterina e a
hemorragia pós-parto, por isso qualquer hemorragia posterior ao parto deve ser monitorizada. No
entanto, durante os ensaios clínicos não se observou contração uterina inadequada após o parto.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
É pouco provável que o atosiban esteja envolvido em interacções fármaco-fármaco mediadas pelo
citocromo P450 assim como investigações in vitro têm demostrado que o atosiban não é um substracto
para o sistema citocromo P450 e não inibe as enzimas citocromo P450 que metabolizam o fármaco.
Foram efectuados estudos de interacção em voluntários sãos do sexo feminino aos quais estava a ser
administrado betametasona e labetalol. Não foi observada qualquer interacção clinicamente relevante
entre o Tractocilee a betametasona. Quando o Tractocilee o labetalol foram administrados em
simultâneo, a Cmax do labetalol diminuiu para 36% e o Tmax. aumentou para 45 minutos. Contudo, a
extensão da biodisponibilidade do labetalol no que respeita a AUC não foi alterada. A interacção
observada não foi clinicamente relevante. O labetalol não teve um efeito farmacocinético sobre o
Tractocile.
Não foram efectuados estudos de interacção com antibióticos, alcalóides ergotamina, e outros agentes
anti-hipertensivos diferentes do labetalol.
4.6
Gravidez e aleitamento
Tractocile apenas deve ser utilizado quando for diagnosticado um trabalho de parto prematuro nos
tempos de gestação entre 24 e 33 semanas completas.
Em ensaios clínicos com o Tractocile não foram observados efeitos na lactação. Ficou provado que
pequenas quantidades de atosiban passam do plasma para o leite materno em mulheres que
amamentam.
Estudos de embriotoxicidade não demonstraram efeitos tóxicos do atosiban.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não aplicável.
4.8
Efeitos indesejáveis
Em ensaios clínicos foram descritos efeitos indesejáveis possíveis do atosiban na mãe durante a
utilização de Tractocile. Os efeitos indesejáveis observados foram, geralmente, de gravidade ligeira.
No total, 48% das doentes tratadas com Tractocile sofreram efeitos indesejáveis.
No caso do recém-nascido, os ensaios clínicos não revelaram quaisquer efeitos indesejáveis
específicos do atosiban. Os efeitos adversos do bebé situavam-se na gama da variação normal e foram
comparáveis com as incidências registadas tanto no grupo do placebo como no grupo beta-mimético.
Os efeitos indesejáveis maternos consistiram no seguinte:
Muito comuns
(>10%)
Comuns
(1-10%)
Náuseas.
Perturbações do sistema nervoso central e periférico: dor de cabeça,
tonturas
Organismo em geral – perturbações de ordem geral: afrontamentos
Perturbações do sistema gastrintestinal: vómitos
Perturbações cardiovasculares: taquicardia, hipotensão
Perturbações no local da aplicação: reacção no local da injecção
Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia
4
Pouco comuns
(0,1-1%)
Organismo em geral - perturbações de ordem geral: febre
Perturbações psiquiátricas: insónia
Perturbações cutâneas e dos membros: prurido, rash
Raras
(<0,1%)
Foram referidos casos esporádicos de hemorragia uterina/atonia uterina.
Nos ensaios clínicos a frequência não ultrapassou a dos grupos de
controlo.
Foi referido um caso de reacção alérgica considerado como sendo
provavelmente relacionado com o atosiban.
4.9
Sobredosagem
Foram referidos poucos casos de sobredosagem com Tractocile, que ocorreram sem quaisquer sinais
ou sintomas específicos. Em caso de sobredosagem não existe nenhum tratamento específico
conhecido.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapeutico: Outros medicamentos ginecológicos.
Código ATC: G02CX01
Tractocile contém atosiban (DCI), um peptídio sintético ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4, Orn8]-oxitocina)
que é um antagonista competitivo da oxitocina humana a nível do receptor. Em ratos e cobaias, o
atosiban mostrou ligar-se a receptores de oxitocina, diminuir a frequência das contracções e o tónus da
musculatura uterina, resultando numa supressão das contracções uterinas. Atosiban mostrou também
ligar-se ao receptor da vasopressina inibindo, assim, o efeito da vasopressina. Em animais, o atosiban
não exibiu efeitos cardiovasculares.
No trabalho de parto prematuro da mulher, o atosiban na dosagem recomendada antagoniza as
contracções uterinas e induz a latência uterina. O início da relaxação do útero após a administração de
atosiban é rápido, sendo as contracções uterinas significativamente reduzidas no espaço de 10 minutos
para atingir a latência uterina estável (£ 4 contracções/hora) durante 12 horas.
Ensaios clínicos de Fase III (estudos CAP-001) incluem dados referentes a 742 mulheres que foram
diagnosticadas com trabalho de parto prematuro às 23 a 33 semanas de gestação e que foram
aleatoriamente seleccionadas para receber tratamento com Tractocile (de acordo com a rotulagem) ou
b-agonista (dose-titulada).
Os critérios primários: o resultado de eficácia primário foi a proporção de mulheres que não deram à
luz e que não necessitaram de tocolise alternativa num período de 7 dias após o início do tratamento.
Os dados mostraram que 59,6% (n=201) e 47,7% (n=163) das mulheres tratadas com atosiban e bagonista, respectivamente, não deram à luz e não necessitaram de tocolise alternativa durante 7 dias
após o início do tratamento. A maioria dos insucessos do tratamento no CAP-001 foram causados pela
baixa tolerabilidade. Os insucessos do tratamento causados por eficácia insuficiente foram
significativamente (p=0,0003) mais frequentes nas mulheres tratadas com atosiban (n=48, 14,2%) do
que nas tratadas com b-agonista (n=20, 5,8%).
Nos estudos CAP-001 a probabilidade das mulheres que não deram à luz e que não necessitaram de
tocolíticos alternativos durante 7 dias após o início do tratamento foi similar para as mulheres tratadas
com atosiban e tratadas com beta-miméticos com uma idade gestacional de 24-28 semanas. Contudo,
este resultado é baseado numa amostra muito pequena (n=129 de doentes).
5
Os critérios secundários: os parâmetros de eficácia secundária incluem a proporção de mulheres que
não deram à luz durante as 48 h após o início do tratamento. Em relação a este parâmetro não existiu
diferença entre o grupo de atosiban e o grupo beta-mimético.
A idade gestacional média (DS) na altura do parto era a mesma nos dois grupos: 35,6 (3,9) e 35,3 (4,2)
semanas para o grupo com atosiban e o grupo com b-agonistas, respectivamente (p=0,37). A admissão
a uma unidade de cuidados intensivos neonatais (UCIN) foi semelhante para ambos os grupos de
tratamento (aproximadamente 30%), tal como o foi a duração do internamento e a terapia de
ventilação. O peso médio (DS) à nascença foi de 2491 (813) g no grupo com atosiban e 2461 (831) g
no grupo com b-agonistas (p=0,58).
Os resultados fetais e maternos aparentemente não diferiram entre o grupo com atosiban e o grupo
com b-agonista, mas os estudos clínicos não poderam comprovar uma possivel diferença.
Das 361 mulheres que receberam tratamento com Tractocile nos estudos da fase III, 73 receberam,
pelo menos, um re-tratamento, 8 receberam, pelo menos, 2 re-tratamentos e 2 receberem 3 retratamentos (ver secção 4.4, Advertências e Precauções Especiais de Utilização).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Em voluntárias saudáveis não grávidas recebendo perfusões de Tractocile (10 a 300 mg/min durante
12 horas), as concentrações plasmáticas em estado estacionário aumentaram proporcionalmente à
dose.
Ficou provado que a depuração, o volume de distribuição e a semi-vida são independentes da dose.
Em mulheres em trabalho de parto prematuro que recebem Tractocile por perfusão (300 µg/min
durante 6 a 12 horas), as concentrações plasmáticas de estado estacionário foram atingidas uma hora
após o início da perfusão (média 442 ± 73 ng/ml, limites 298 a 533 ng/ml).
Após a conclusão da perfusão, a concentração plasmática diminuiu rapidamente com uma semi-vida
inicial (tα) e final (tβ) de 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 horas, respectivamente. O valor médio da depuração
foi de 41,8 ± 8,2 l/h. O valor médio do volume de distribuição foi de 18,3 ± 6,8 l.
Em mulheres grávidas a ligação do atosiban às proteínas plasmáticas é 46% a 48%. Não se sabe se
difere substancialmente a fracção livre no compartimento materno e fetal. O atosiban não se divide
pelos glóbulos vermelhos.
Atosiban atravessa a placenta. Após uma perfusão de 300 µg/min em mulheres grávidas saudáveis de
termo, a relação de concentração de atosiban fetal/maternal foi de 0,12.
Foram identificados dois metabolitos no plasma e na urina em voluntárias. As taxas do metabólito
9
1
2
4
8
principal M1 (des-(Orn , Gly-NH2 )-[Mpa , D-Tyr(Et) , Thr ]-oxitocina) para as concentrações de
atosiban no plasma foram de 1,4 e 2,8 na segunda hora e no fim da perfusão, respectivamente. Não se
sabe se o M1 se acumula nos tecidos. O atosiban é detectado apenas em pequenas quantidades na
urina, sendo a sua concentração urinária 50 vezes inferior à do M1. A proporção de atosiban eliminada
nas fezes não é conhecida. O metabolito principal M1 é aproximadamente tão potente como o
composto percursor na inibição das contracções uterinas induzidas pela oxitocina in vitro. O
metabolito M1 é excretado no leite (ver a secção 4.6, Gravidez e Lactação).
Não existe experiência com tratamento com Tractocile em doentes com perturbação da função renal
ou hepática (ver secções 4.2, Posologia e modo de administração e 4.4, Advertências e precauções
especiais de utilização).
No homem é pouco provável que o atosiban iniba as isoformas do citocromo P450 hepático (ver secção
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacções)
6
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Não se observaram efeitos tóxicos sistémicos nos estudos de toxicidade intravenosa durante duas
semanas (em ratos e cães) em doses que são aproximadamente 10 vezes superiores à dose terapêutica
humana, e nos os estudos de toxicidade durante três meses em ratos e cães (até 20 mg/kg/dia s.c.). A
dose subcutânea de atosiban mais elevada que não produz quaisquer efeitos adversos foi
aproximadamente duas vezes a dose terapêutica humana.
Os estudos sobre a toxicidade na reprodução não apresentaram efeitos nem nas mães nem nas crias. A
exposição do feto do rato foi aproximadamente quatro vezes superior à recebida pelo feto humano
durante perfusões intravenosas em mulheres. Estudos em animais demonstraram inibição da lactação
idêntica à inibição de acção da oxitocina.
Nos ensaios in vitro e in vivo o atosiban não provou ser oncogénico nem mutagénico.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Manitol, ácido clorídrico 1M e água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos sobre incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
Após a abertura do frasco, o medicamento tem que ser utilizado imediatamente.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C – 8°C.
Guardar no recipiente de origem.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Um frasco de solução injectável para perfusão contém 0,9 ml.
Frascos de vidro incolor, selados com borosilicato (tipo I) transparente com vedante cinzento de
borracha de bromo-butil siliconisada, tipo I, e uma cápsula de remoção fácil de polipropileno e
alumínio.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Os frascos devem ser inspeccionados visualmente relativamente a partículas e descoloração antes da
administração.
Preparação da injecção intravenosa inicial:
Retire 0,9 ml de um frasco de Tractocile 7,5 mg/ml, solução injectável rotulado com 0,9 ml e
administre lentamente como uma dose bólus intravenosa durante um minuto, sob vigilância médica
adequada numa unidade de obstetrícia. Tractocile 7,5 mg/ml, solução injectável deve ser utilizado
imediatamente.
7
Na ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos (ver secção 6.2, Incompatibilidades).
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Ferring AB
Soldattorpsvägen 5
Box 30 047
S - 20061 - Limhamn
Suécia
8.
NÚMERO NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/99/124/001
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
20-01-2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
8
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Tractocile 7,5 mg/ml, concentrado para solução para perfusão
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um ml da solução contém 7,5 mg de atosiban base livre sob a forma de acetato de atosiban.
Após a diluição feita de acordo com as instruções na secção 6.6 (Instruções de
utilização/manuseamento), a concentração de atosiban é 0,75 mg/ml.
Para os excipientes ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Concentrado para solução para perfusão.
Cada frasco contém 37,5 mg de atosiban.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tractocile está indicado para atrasar o parto prematuro iminente em mulheres grávidas com:
contracções uterinas regulares com, pelo menos, 30 segundos de duração com frequência de
³ 4 cada 30 minutos.
uma dilatação cervical de 1 a 3 cm (0 a 3 para nulíparas) e um apagamento de ³ 50%.
idade ³ 18 anos
uma idade gestacional de 24 a 33 semanas completas
uma frequência cardíaca fetal normal
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Tractocile deve ser iniciado e acompanhado por um médico experiente no
tratamento do parto prematuro.
Tractocile é administrado por via intravenosa em três fases sucessivas: uma dose bólus inicial
(6,75 mg), efectuada com Tractocile 7,5 mg/ml solução injectável, imediatamente seguida por uma
perfusão contínua de dose elevada (perfusão de carga 300 mg/minuto) de Tractocile 7,5 mg/ml
concentrado para solução para perfusão durante três horas, seguida por uma dose mais baixa de
Tractocile 7,5 mg/ml concentrado para solução para perfusão (perfusão subsequente 100 mg/minuto)
até 45 horas. A duração do tratamento não deve ultrapassar 48 horas. A dose total administrada
durante um ciclo terapêutico completo com Tractocile, de preferência, não deve exceder 330 mg de
substância activa.
A terapia intravenosa utilizando a injecção de bólus inicial de Tractocile 7,5 mg/ml, solução injectável
(ver Resumo das Características do Produto) deve ser iniciada logo que possível após um diagnóstico
de trabalho de parto prematuro. Uma vez injectado o bólus, prosseguir com a perfusão. No
caso de persistência das contracções uterinas durante o tratamento com Tractocile, deve considerar-se
uma terapia alternativa.
Não há dados disponíveis relativos à necessidade de ajustes das doses em doentes com perturbação
renal ou hepática.
O quadro seguinte mostra a posologia completa da injecção de bólus seguida pela perfusão:
9
Fase
Regime
Taxa de perfusão/ injecção
Dose de Atosiban
1
Bólus intravenoso de 0,9 ml
mais de 1 minuto
6,75 mg
2
3 horas de perfusão de carga 24 ml/hora
intravenosa
18 mg/hora
3
Perfusão
subsequente
6 mg/hora
intravenosa 8 ml/hora
Re-tratamento
No caso de haver necessidade de um re-tratamento com Tractocile, este deve começar também com
uma injecção de bólus de Tractocile 7,5 mg/ml, solução injectável seguido pela perfusão com
Tractocile 7,5 mg/ml, concentrado para solução para perfusão.
4.3
Contra-indicações
Tractocile não deverá ser utilizado nas seguintes condições:
-
Tempo de gestação inferior a 24 semanas ou superior a 33 semanas completas
Ruptura prematura das membranas com > de 30 semanas de gestação
Atraso no crescimento intra-uterino e frequência cardíaca fetal anormal
Hemorragia uterina antes do parto exigindo o nascimento imediato
Eclâmpsia e pré-eclâmpsia graves exigindo o nascimento
Morte fetal intra-uterina
Suspeita de infecção intra-uterina
Placenta prévia
Descolamento da placenta
Quaisquer outras condições da mãe ou do feto, em que a continuação da gravidez seja perigosa
Hipersensibilidade conhecida a substância activa ou a qualquer dos excipientes.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Quando o Tractocile é utilizado em doentes nos quais não se pode excluir a ruptura prematura das
membranas, os benefícios de atrasar o parto devem ser pesados relativamente ao risco potencial de
corioamnionite.
Não há experiência de tratamento com Tractocile em doentes com perturbação da função renal ou
hepática (ver secções 4.2, Posologia e modo de administração e 5.2, Propriedades Farmacocinéticas).
Tractocile não foi utilizado em doentes com localização anormal da placenta.
Existe apenas uma experiência clínica limitada na utilização do Tractocile em caso de gravidez
múltipla ou no grupo de idade gestacional entre as 24 e as 27 semanas devido ao número reduzido de
doentes tratadas. Assim, os benefícios do Tractocile nestes subgrupos são incertos.
O re-tratamento com Tractocile é possível, mas apenas existe disponível uma experiência clínica
limitada relativa a re-tratamentos múltiplos, até 3 re-tratamentos (ver secção 4.2, Posologia e modo de
administração).
No caso de atraso do crescimento intra-uterino, a decisão de continuar ou de reiniciar a administração
do Tractocile depende da avaliação da maturidade fetal.
10
A monitorização das contracções uterinas e da frequência cardíaca fetal durante a administração do
Tractocile e em caso de contracções uterinas persistentes deve ser tida em consideração.
Sendo um antagonista da oxitocina, o atosiban pode, teoricamente, facilitar a relaxação uterina e a
hemorragia pós-parto, por isso qualquer hemorragia posterior ao parto deve ser monitorizada. No
entanto, durante os ensaios clínicos não se observou contração uterina inadequada após o parto.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
É pouco provável que o atosiban esteja envolvido em interacções fármaco-fármaco mediadas pelo
citocromo P450 assim como investigações in vitro têm demostrado que o atosiban não é um substracto
para o sistema citocromo P450 e não inibe as enzimas citocromo P450 que metabolizam o fármaco.
Foram efectuados estudos de interacção em voluntários sãos do sexo feminino aos quais estava a ser
administrado betametasona e labetalol. Não foi observada qualquer interacção clinicamente relevante
entre o Tractocile e a betametasona. Quando o Tractocilee o labetalol foram administrados em
simultâneo, a Cmax do labetalol diminuiu para 36% e o Tmax. aumentou para 45 minutos. Contudo, a
extensão da biodisponibilidade do labetalol no que respeita a AUC não foi alterada. A interacção
observada não foi clinicamente relevante. O labetalol não teve um efeito farmacocinético sobre o
Tractocile.
Não foram efectuados estudos de interacção com antibióticos, alcalóides ergotamina, e outros agentes
anti-hipertensivos diferentes do labetalol.
4.6
Gravidez e aleitamento
Tractocile apenas deve ser utilizado quando for diagnosticado um trabalho de parto prematuro nos
tempos de gestação entre 24 e 33 semanas completas.
Em ensaios clínicos com o Tractocile não foram observados efeitos na lactação. Ficou provado que
pequenas quantidades de atosiban passam do plasma para o leite materno em mulheres que
amamentam.
Estudos de embriotoxicidade não demonstraram efeitos tóxicos do atosiban.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não aplicável.
4.8
Efeitos indesejáveis
Em ensaios clínicos foram descritos efeitos indesejáveis possíveis do atosiban na mãe durante a
utilização de Tractocile. Os efeitos indesejáveis observados foram, geralmente, de gravidade ligeira.
No total, 48% das doentes tratadas com Tractocile sofreram efeitos indesejáveis.
No caso do recém-nascido, os ensaios clínicos não revelaram quaisquer efeitos indesejáveis
específicos do atosiban. Os efeitos adversos do bebé situavam-se na gama da variação normal e foram
comparáveis com as incidências registadas tanto no grupo do placebo como no grupo beta-mimético.
11
Os efeitos indesejáveis maternos consistiram no seguinte:
Muito comuns
(>10%)
Comuns
(1-10%)
Náuseas.
Perturbações do sistema nervoso central e periférico: dor de cabeça,
tonturas
Organismo em geral - perturbações de ordem geral: afrontamentos
Perturbações do sistema gastrintestinal: vómitos
Perturbações cardiovasculares: taquicardia, hipotensão
Perturbações no local da aplicação: reacção no local da injecção
Perturbações metabólicas e nutricionais: hiperglicémia
Pouco comuns
(0,1-1%)
Organismo em geral - perturbações de ordem geral: febre
Perturbações psiquiátricas: insónia
Perturbações cutâneas e dos membros: prurido, rash
Raras
(<0,1%)
Foram referidos casos esporádicos de hemorragia uterina/atonia uterina.
Nos ensaios clínicos a frequência não ultrapassou a dos grupos de
controlo.
Foi referido um caso de reacção alérgica considerado como sendo
provavelmente relacionado com o atosiban.
4.9
Sobredosagem
Foram referidos poucos casos de sobredosagem com Tractocile, que ocorreram sem quaisquer sinais
ou sintomas específicos. Em caso de sobredosagem não existe nenhum tratamento específico
conhecido.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapeutico: Outros medicamentos ginecológicos.
Código ATC: G02CX01
Tractocile contém atosiban (DCI), um peptídio sintético ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4, Orn8]-oxitocina)
que é um antagonista competitivo da oxitocina humana a nível do receptor. Em ratos e cobaias, o
atosiban mostrou ligar-se a receptores da oxitocina, diminuir a frequência das contracções e o tónus da
musculatura uterina, resultando numa supressão das contracções uterinas. Atosiban mostrou também
ligar-se ao receptor da vasopressina inibindo, assim, o efeito da vasopressina. Em animais, o atosiban
não exibiu efeitos cardiovasculares.
No trabalho de parto prematuro da mulher, o atosiban na dosagem recomendada antagoniza as
contracções uterinas e induz a latência uterina. O início da relaxação do útero após a administração de
atosiban é rápido, sendo as contracções uterinas significativamente reduzidas no espaço de 10 minutos
para atingir a latência uterina estável (£ 4 contracções/hora) durante 12 horas.
Ensaios clínicos de Fase III (estudos CAP-001) incluem dados referentes a 742 mulheres que foram
diagnosticadas com trabalho de parto prematuro às 23 a 33 semanas de gestação e que foram
aleatoriamente seleccionadas para receber tratamento com Tractocile (de acordo com a rotulagem) ou
b-agonista (dose-titulada).
Os critérios primários: o resultado de eficácia primário foi a proporção de mulheres que não deram à
luz e que não necessitaram de tocolise alternativa num período de 7 dias após o início do tratamento.
12
Os dados mostraram que 59,6% (n=201) e 47,7% (n=163) das mulheres tratadas com atosiban e bagonista, respectivamente, não deram à luz e não necessitaram de tocolise alternativa durante 7 dias
após o início do tratamento. A maioria dos insucessos do tratamento no CAP-001 foram causados pela
baixa tolerabilidade. Os insucessos do tratamento causados por eficácia insuficiente foram
significativamente (p=0,0003) mais frequentes nas mulheres tratadas com atosiban (n=48, 14,2%) do
que nas tratadas com b-agonista (n=20, 5,8%).
Nos estudos CAP-001 a probabilidade das mulheres que não deram à luz e que não necessitaram de
tocolíticos alternativos durante 7 dias após o início do tratamento foi similar para as mulheres tratadas
com atosiban e tratadas com beta-miméticos com uma idade gestacional de 24-28 semanas. Contudo,
este resultado é baseado numa amostra muito pequena (n=129 de doentes).
Os critérios secundários: os parâmetros de eficácia secundária incluem a proporção de mulheres que
não deram à luz durante as 48 h após o início do tratamento. Em relação a este parâmetro não existiu
diferença entre o grupo de atosiban e o grupo beta-mimético.
A idade gestacional média (DS) na altura do parto era a mesma nos dois grupos: 35,6 (3,9) e 35,3 (4,2)
semanas para o grupo com atosiban e o grupo com beta-agonistas, respectivamente (p=0,37). A
admissão a uma unidade de cuidados intensivos de neonatalogia (UCIN) foi semelhante para ambos os
grupos de tratamento (aproximadamente 30%), tal como o foi a duração do internamento e a terapia de
ventilação. O peso médio (DS) à nascença foi de 2491 (813) g no grupo com atosiban e 2461 (831) g
no grupo dos b-agonistas (p=0,58).
Os resultados fetais e maternos aparentemente não diferiram entre o grupo com atosiban e o grupo
com b-agonista, mas os estudos clínicos não poderam comprovar uma possível diferença.
Das 361 mulheres que receberam tratamento com Tractocile nos estudos da fase III, 73 receberam,
pelo menos, um re-tratamento, 8 receberam, pelo menos, 2 re-tratamentos e 2 receberem 3 retratamentos (ver secção 4.4, Advertências e Precauções Especiais de Utilização).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Em voluntárias saudáveis não grávidas recebendo perfusões de Tractocile (10 a 300 mg/min durante 12
horas), as concentrações plasmáticas em estado estacionário aumentaram proporcionalmente à dose.
Ficou provado que a depuração, o volume de distribuição e a semi-vida são independentes da dose.
Em mulheres em trabalho de parto prematuro que recebem Tractocile por perfusão (300 µg/min
durante 6 a 12 horas), as concentrações plasmáticas de estado estacionário foram atingidas uma hora
após o início da perfusão (média 442 ± 73 ng/ml, limites 298 a 533 ng/ml).
Após a conclusão da perfusão, a concentração plasmática diminuiu rapidamente com uma semi-vida
inicial (tα) e final (tβ) de 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 horas, respectivamente. O valor médio da depuração
foi de 41,8 ± 8,2 l/h. O valor médio do volume de distribuição foi de 18,3 ± 6,8 l.
Nas mulheres grávidas a ligação do atosiban às proteínas plasmáticas é 46% a 48%. Não se sabe se
difere substancialmente a fracção livre no compartimento materno e fetal. O atosiban não se divide
pelos glóbulos vermelhos.
Atosiban atravessa a placenta. Após uma perfusão de 300 µg/min em mulheres grávidas saudáveis de
termo, a relação de concentração de atosiban fetal/maternal foi de 0,12.
Foram identificados dois metabolitos no plasma e na urina em voluntárias. As taxas do metabólito
9
1
2
4
8
principal M1 (des-(Orn , Gly-NH2 )-[Mpa , D-Tyr(Et) , Thr ]-oxitocina) para as concentrações de
atosiban no plasma foram de 1,4 e 2,8 na segunda hora e no fim da perfusão, respectivamente. Não se
sabe se o M1 se acumula nos tecidos. O atosiban é detectado apenas em pequenas quantidades na
urina, sendo a sua concentração urinária 50 vezes inferior à do M1. A proporção de atosiban eliminada
13
nas fezes não é conhecida. O metabolito principal M1 é aproximadamente tão potente como o
composto percursor na inibição das contracções uterinas induzidas pela oxitocina in vitro. O
metabolito M1 é excretado no leite (ver a secção 4.6, Gravidez e Lactação).
Não existe experiência com tratamento com Tractocile em doentes com perturbação da função renal
ou hepática (ver secções 4.2, Posologia e modo de administração e 4.4, Advertências e precauções
especiais de utilização).
No homem é pouco provável que o atosiban iniba as isoformas do citocromo P450 hepático (ver secção
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacções)
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Não se observaram efeitos tóxicos sistémicos nos estudos de toxicidade intravenosa durante duas
semanas (em ratos e cães) em doses que são aproximadamente 10 vezes superiores à dose terapêutica
humana, e nos estudos de toxicidade durante três meses em ratos e cães (até 20 mg/kg/dia s.c.). A dose
subcutânea de atosiban mais elevada que não produz quaisquer efeitos adversos foi aproximadamente
duas vezes a dose terapêutica humana.
Os estudos sobre a toxicidade na reprodução não apresentaram efeitos nem nas mães nem nas crias. A
exposição do feto do rato foi aproximadamente quatro vezes superior à recebida pelo feto humano
durante perfusões intravenosas em mulheres. Estudos em animais demonstraram inibição da lactação
idêntica à inibição de acção da oxitocina.
Nos ensaios in vitro e in vivo o atosiban não provou ser oncogénico nem mutagénico.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Manitol, ácido clorídrico 1M e água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos sobre incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
Depois do frasco ser aberto, a diluição tem que ser feita imediatamente.
A solução diluída para administração intravenosa deve ser utilizada durante as 24 horas seguintes após
a preparação.
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2°C – 8°C.
Guardar no recipiente de origem.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Um frasco de concentrado para solução para perfusão contém 5 ml.
Frascos de vidro incolor, selados com borosilicato (tipo I) transparente com vedante cinzento de
borracha de bromo-butil siliconisada, tipo I, e uma cápsula de remoção fácil de polipropileno e
alumínio.
14
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Os frascos devem ser inspeccionados visualmente relativamente a partículas e descoloração antes da
administração.
Preparação da solução de perfusão intravenosa:
Para perfusão intravenosa, no seguimento da dose bólus, o Tractocile 7,5 mg/ml, concentrado para
solução para perfusão deve ser diluído numa das seguintes soluções:
0,9% p/v NaCl
Solução de lactato de Ringer
5% p/v de solução de glucose
Retire 10 ml da solução de um saco para perfusão de 100 ml e deite fora. Substitua por 10 ml de
Tractocile 7,5 mg/ml, concentrado para solução para perfusão de dois frascos de 5 ml de forma a obter
uma concentração de 75 mg de atosiban em 100 ml. A perfusão de carga é dada fazendo a perfusão de
24 ml/hora (isto é, 18 mg/hora) da solução preparada anteriormente durante um período de 3 horas sob
vigilância médica adequada numa unidade de obstetrícia. Após três horas, a taxa de perfusão é
reduzida para 8 ml/hora.
Prepare mais sacos de 100 ml pelo mesmo processo descrito anteriormente para permitir que a
perfusão seja contínua.
Se utilizar um saco de perfusão com um volume diferente, deve fazer-se um cálculo proporcional para
a preparação.
Para obter uma dosagem exacta, recomenda-se a utilização dum dispositivo de perfusão controlada
para regular a taxa de fluxo em gotas/min. Uma câmara de micro-gotejamento intravenosa pode
proporcionar uma gama adequada de taxas de perfusão dentro dos níveis de dosagem recomendados
para o Tractocile.
Na ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos (ver secção 6.2, Incompatibilidades). Se for necessário administrar ao mesmo tempo
outros fármacos por via intravenosa, a cânula intravenosa pode ser partilhada ou pode utilizar-se um
outro local para administração intravenosa. Este procedimento permite o controlo independente e
contínuo da taxa de perfusão.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Ferring AB
Soldattorpsvägen 5
Box 30 047
S - 20061 - Limhamn
Suécia
15
8.
NÚMERO NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/99/124/002
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
20-01-2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
16