IECAS e ARA II na Hipertensão Arterial. Como e Quando. A

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IECAS e ARA II na Hipertensão Arterial. Como e Quando.
A propósito de três estudos recentes.
São comentados três estudos clínicos relevantes para
a prática clínica publicados durante o ano de 2008. Para
cada um dos três estudos foi feita uma pergunta. Mas...
uma pergunta gera por vezes mais do que uma resposta e
novas questões são levantadas.
HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial)1
PERGUNTA: Os hipertensos com ≥ 80 anos devem ser
tratados com fármacos anti-hipertensores ?
A resposta a esta pergunta é importante porque com
o aumento da esperança de vida há um número crescente
de idosos. Por outro lado este subgrupo de hipertensos
é mais susceptível aos efeitos de eventos adversos da
terapêutica farmacológica e, simultâneamente, o risco
cardiovascular absoluto aumenta dramáticamente com o
aumento da pressão arterial.
Alberto Melo e Silva
Chefe de Serviço de Medicina Interna.
Especialista em Medicina Interna e Cardiologia, pela
Ordem dos Médicos.
Especialista Europeu em Hipertensão Arterial. Chefe de
Serviço de Medicina Interna.
Director do Serviço de Medicina I, Hospital de Egas
Moniz, Centro Hospitalar de
Lisboa Ocidental (CHLO). Vice-Presidente da Sociedade
Portuguesa de Aterosclerose para o triénio 2006-2009.
O QUE SE SABE: o Framingham Heart Study estimou
em > 90% o risco de desenvolverem HTA a 20 anos, para
homens e mulheres com idades de 55 a 65 anos e ainda
não hipertensos.
Há uma forte mas complexa associação da PA com a
idade. Até aos 50 anos de idade a pressão arterial sistólica
(PAS) e a pressão arterial diastólica (PAD) aumentam em
paralelo. Depois dos 50 anos, a PAS continua a elevar-se
enquanto a PAD tende a diminuir.
Por outras palavras, o risco de virmos a ser hipertensos
ao longo da nossa vida excede os 90%, e, a partir dos
70 anos, a hipertensão arterial sistólica isolada será
dominante nas sociedades industrializadas!
Estudos de intervenção como o SHEP (Systolic
Systolic Hyper
Hypertension in the Elderly), Syst-Eur (Systolic Hypertension
in Europe), Syst-China (Systolic Hypertension in China)
mostraram que baixar a PAS nos hipertensos com mais de
60 anos melhorava o prognóstico mas que os benefícios
se atenuavam com o aumento da idade. Uma meta-análise levada a cabo pelo INDANA group (Individual
Data Analysis of Antihypertensive Drug Interventions)2,
que investigou os resultados de diversos estudos
clínicos que incluiram participantes com ≥ 80 anos, não
mostrou benefícios na redução do risco da mortalidade
total (até houve um aumento de 6% ainda que não
estatísticamente significativo), apesar da redução de
eventos cardiovasculares. Especulou-se que alterações da
função cardíaca, renal, barorreceptores, cognitiva assim
como a hipotensão ortostática e outros efeitos adversos
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Revista Factores de Risco, Nº13 ABR-JUN 2009 Pág. 84-88
principal (AVC fatal ou não-fatal) foi reduzido em 30%
no grupo sob terapêutica activa, embora este resultado
não tenha atingido significância estatística. Por outras
palavras, são prevenidos onze AVC (95% CI 0-21) por
1000 doentes tratados durante dois anos ou um AVC
é prevenido por 94 doentes tratados durante um ano.
O NNT (nº necessário tratar) de 40 para prevenir uma
morte em dois anos é mais expressivo.
frequentes nos idosos pela polimedicação que aumenta
os riscos de interacções medicamentosas, iriam neutralizar
os potenciais efeitos benéficos decorrentes da terapêutica
anti-hipertensiva.
RESPOSTA:
HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial):
- estudo multicêntrico, aleatorizado, duplamento cego.
- 3845 hipertensos com ≥80 anos com PAS mantida
≥160 mm Hg.
- aleatorização para dois grupos de tratamento: 1)
placebo (n=1912); 2) tratamento activo (n=1933) com
o diurético (D) de libertação prolongada indapamida
(1.5 mg). O inibidor da enzima de conversão (IECA)
perindopril (2 ou 4 mg), podia ser associado para
atingir uma PA alvo de 150/80 mm Hg.
- objectivo primário: AVC fatal ou não-fatal.
- no início do estudo, os grupo placebo e terapêutica
activa estavam bem emparelhados, com uma média
de idades de 83.6 anos e uma pressão arterial média,
na posição sentado, de 173.0/90.8 mm Hg. Só 11.8%
tinham história de doença cardiovascular.
- aos dois anos a diferença da PA na posição sentado
nos grupos terapêutica activa vs placebo foi de
15.0/6.1 mm Hg, para a pressão arterial sistólica e
diastólica respectivamente.
- o valor alvo da PA foi atingido em 19.9% do grupo
placebo e em 48.0% do grupo sob terapêutica activa,
uma diferença estatísticamente significativa.
- apesar de um bom controlo da PA, não parece ter
ocorrido o chamado efeito da curva-J, o que confere
tranquilidade aquando da necessidade de terapêutica
anti-hipertensora agressiva numa população de
hipertensos idosos como a da população em estudo.
- os resultados mostraram que o grupo sob tratamento
activo comparado com o grupo placebo tiveram uma
redução do risco relativo de mortalidade total em
21% (p=0,02), de 64% (p<0,001) para a insuficiência
cardíaca e de 30% para o AVC.
- registaram-se menos eventos adversos no grupo sob
tratamento activo comparado com o grupo placebo
(358 versus 448, respectivamente), atestando uma
boa tolerabilidade dos fármacos estudados.
- a diminuição nas taxas de mortalidade total e
insuficiência cardíaca fatal ou não-fatal, foram
registadas em média após 1.8 anos de seguimento.
- numa análise de intenção-de-tratar, o objectivo
Os resultados do HYVET atestam que a terapêutica
anti-hipertensiva com o D de libertação prolongada
indapamida, associada ou não ao IECA perindopril, reduz
significativamente o AVC fatal, a mortalidade total e a
insuficiência cardíaca em pessoas ≥80 anos, ainda que
o objectivo principal, AVC fatal e não fatal, não tenha
atingido significância estatística.
Figura 1
Na análise de intenção de tratar, o tratamento activo
associou-se a uma redução de 30% de AVC fatal e n/fatal
– objectivo primário (intervalo de confiança [IC]95%,-1 a 51;
p=0,06).
CONSIDERAÇÕES FINAIS:
- aumentou o limite superior em idade (> 80 anos)
para a qual há evidência científica para os benefícios
clínicos da medicação anti-hipertensora (até 150/80
mm Hg).
- considerando “anos de vida”, nunca é tarde demais
para se iniciar terapêutica anti-hipertensiva.
- os idosos do estudo HYVET são mais “saudáveis”
que os da população geral como atestam a baixa
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Iecas e ara ii na hipertensão arterial. Como e quando. A propósito de três estudos recentes.
incidência de doença cardiovascular (12%), diabetes
e insuficiência cardíaca dos doentes incluídos. Só 33%
tinham HTA sistólica isolada que é o subtipo mais
frequente de HTA neste grupo etário.
- os resultados obtidos não podem ser extrapolados
para os idosos com saúde precária, institucionalizados
ou demenciados que foram excluídos deste estudo.
ON TARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial)3
PERGUNTA: em doentes com >55 anos com risco
cardiovascular elevado (doença coronária, doença cere­
brovascular ou doença arterial periférica) ou diabetes
mellitus com lesão em órgão alvo mas sem história de
insufciência cardíaca, saber se:
1) antagonista dos receptors AT1 da angiotensina II
(ARA II)-telmisartan, é igualmente eficaz ou não inferior ao
inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA)ramipril de referência, em doentes de risco cardiovascular
elevado, na prevenção de eventos cardiovasculares?
2) a dupla inibição do sistema renina angotensina
(SRA) com a combinação dos dois fármacos é superior à
monoterapia com ramipril?
O QUE SE SABE: Aprendemos ao longo dos últimos anos
que os IECA proporcionam uma protecção cardiovascular
e renal, com redução da morte por enfarte do miocárdio,
AVC, insuficiência cardíaca. Também é bem conhecido que
os IECA não conseguem um bloqueio completo de toda
a produção da angiotensina II e têm um efeito adicional
que consiste num aumento de actividade da acção da
bradicinina que pode provocar tosse ou angiodema.
Yusuf et al. mostraram no estudo HOPE4 que o IECA/
ramipril reduz a morbilidade/mortalidade em doentes de
alto risco cardiovascular sem insuficiência cardíaca mas,
aproximadamente 25% dos doentes alocados para ramipril
interromperam o fármaco por eventos adversos (tosse),
não podendo beneficiar deste efeito cardioprotector. Desta
forma surgiu a ideia de testar se um ARA II que bloqueie
a produção de AII sem potenciar a bradicinina, será mais
bem tolerado e não inferior ao comprovado IECA ramipril
na protecção cardiovascular em doentes de elevado risco
cardiovascular.
RESPOSTA:
ON TARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
- 25 620 doentes com > 55 anos, com doença vascular
ou diabetes de risco elevado e sem insuficiência
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cardíaca (média idade=66 anos, 27% sexo feminino,
74% com doença coronária estável, 37% diabéticos,
21% com doença cerebrovascular e 69% hipertensos).
- aleatorizados para três grupos: 1) 8576 receberam
ramipril 10 mg/dia; 2) 8542 foram medicados com
telmisartan 80 mg/dia; 3) 8502 receberam uma
combinação dos dois fármacos - ramipril 10 mg/
dia + telmisartan 80 mg/dia. A duração média de
seguimento foi de 56 meses.
- os resultados mostraram que a PA média era mais
baixa no grupo telmisartan (redução adicional
de 0,9/0,6-mm-Hg) e no grupo com terapêutica
combinada (redução adicional de 2,4/1,4-mm-Hg)
versus grupo ramipril.
- o objectivo principal (combinado de morte
cardiovascular, enfarte agudo do miocárdio, AVC,
ou hospitalização por insufciência cardíaca) foi
sobreponível nos três grupos de tratamento.
- comparado ao grupo ramipril, os doentes tratados
com telmisartan tiveram menos tosse e angioedema
e maior taxa de sintomas hipotensivos; os doentes
com terapêutica combinada, tiveram mais sintomas de
hipotensão, síncope, disfunção renal, hipercaliemia e
tendência para um aumento de risco de necessidade
de terapêutica substitutiva renal.
- o ARA II/telmisartan é não inferior ao tratamento
padrão com o IECA/ramipril na redução da morte
cardiovascular, AVC, enfarte do miocárdo ou
hospitalização por insuficiência cardíaca em doentes
de elevado risco cardiovascular e sem insuficiência
cardíaca.
Figura 2
As curvas de Kaplan-Meier são sobreponíveis nos três grupos
de tratamento para o objectivo principal (combinado de
morte cardiovascular, enfarte agudo do miocárdio, AVC, ou
hospitalização por insufciência cardíaca).
Revista Factores de Risco, Nº13 ABR-JUN 2009 Pág. 84-88
que dois fármacos para controlar a PA.
- importância crescente das combinações terapêuticas
para atingir valores-alvo de PA proposto pelas
Guidelines6,7: na HTA estadio dois e três ou nos
hipertensos de elevado risco cardiovascular.
- as associações terapêuticas aumentam a eficácia anti-hipertensora por acção sinérgica /complementaridade
nos diferentes mecanismos fisiopatológicos.
- as associações têm potencial para atenuação de
eventos adversos específicos de classe e melhoram
adesão à medicação anti-hipertensiva e com menores
custos económicos.
- em muitos estudos comparativos de eficácia, não se
demonstraram diferenças significativas no resultado
principal para iguais reduções da PA com diferen­tes esquemas posológicos: STOP-2 (D+Bloqueador
β-adrenérgico versus IECA+BCC, em hipertensos
idosos); INVEST (BCC/verapamil associado ou não
IECA/trandolapril versus Bloqueador β-adrenérgico+D,
em hipertensos com doença coronária); ALLHAT
(D/clortalidona versus IECA/lisinopril versus BCC/
amlodipina, em hipertensos com um factor de risco
adicional para doença coronária)
- apesar de já terem sido excluídos doentes intolerantes
ao IECA pelo desenho do estudo, o ARA II/telmisartan
foi melhor tolerado - menos tosse e/ou angioedema,
do que o tratamento padrão com o IECA/ramipril.
- A associação ARA II/telmisartan e IECA/ramipril,
apesar de maiores reduções da PA do que qualquer
fármaco isoladamente, não se traduziu em maiores
benefícios clínicos.
CONSIDERAÇÕES FINAIS:
- a população de ONTARGET não é uma coorte típica de
hipertensos - os 25 260 doentes incluídos de elevado
risco cardiovascular sem insuficiência cardíaca mas
com PA razoávelmente bem controlada à data de
inclusão -142/82 mmHg. É mais um estudo clínico que
avalia as diferentes formas de bloqueio do SRA para a
prevenção de eventos cardiovasculares em doentes de
alto risco, do que um estudo de HTA.
- em doentes de elevado risco cardiovascular mas sem
insuficiência cardíaca, o telmisartan é o único ARA
II que demonstrou ser uma alternativa igualmente
eficaz ao ramipril, mas melhor tolerado e com menor
incidência de eventos adversos (tosse, angioedema).
- a opção entre os dois fármacos (ARA II/telmisartan
vs IECA/ramipril) dependerá da susceptibilidade
individual do doente a eventos adversos bem como as
preferências individuais do médico e doente (custos,
tolerabilidade).
- em doentes de elevado risco cardiovascular talvez
não se aplique a máxima the lower the better.
- “pausa” no racional de que um maior bloqueio
SRA, neste caso uma associação de ARA II+IECA, traz
benefícios clínicos adicionais. Pelo contrário, na coorte
de doentes estudados de elevado risco cardiovascular
e diabetes com lesão em órgão alvo, há um aumento
do risco de eventos adversos.
RESPOSTA:
ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through
Combination Therapy in Patients Living with Systolic
Hypertension)
- um estudo aleatorizado, duplamente cego, de morbimortalidade que comparou os efeitos de duas terapêu­
ticas combinadas: IECA/benazepril + BCC/amlodipina
versus IECA/benazepril + D/hidroclorotiazida, na
redução de eventos cardiovasculares fatais e não
fatais.
- 11 506 hipertensos préviamente medicados (≥ 70%
com mais do que dois anti-antihipertensores), com
mais de 55 anos, PAS >160 mm Hg, com evidência
lesão órgão alvo, doença cardiovascular ou doença
renal (100% obesos, 60% diabéticos).
- interrompido precocemente (aos 36 meses) porque
a terapêutica anti-hipertensiva com a combinação
IECA+BCC foi mais eficaz do que a combinação IECA+D na
redução de eventos cardiovasculares fatais e não fatais
(combinado de morte cardiovascular, enfarte agudo
do miocárdio não fatal, AVC não fatal, hospitalização
por angina, revascularização coronária ou ressuscitação
após paragem cardíaca).
- não houve diferença significativa na redução da PA
nos dois grupos: 131,6/73,3 mm Hg para IECA+BCC
versus 132,5/74,4 mm Hg para IECA+D (diferença
ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through
Combination Therapy in Patients Living with Systolic
Hypertension)5
PERGUNTA: a terapêutica combinada de um inibidor
da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e um
bloqueador dos canais de cálcio dihidropiridínico (BCC)
será mais eficaz do que uma terapêutica combinada de
um IECA e um diurético tiazídico (D) na redução de eventos
cardiovasculares?
O QUE SE SABE:
- a maior parte dos hipertensos necessita de mais do
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Iecas e ara ii na hipertensão arterial. Como e quando. A propósito de três estudos recentes.
média da PA dos dois grupos foi de 0,7 mm Hg).
- a associação IECA+BCC teve uma redução de risco
relativo de 20% de eventos cardiovasculares fatais
e não fatais versus IECA+D, a que corresponde um
benefício absoluto de 2,2%
- 74% dos hipertensos tratados com a combinação
IECA/BCC manteve PA <140/90 aos seis meses e 80%
aos dois anos e meio, o que atesta uma boa adesão e
tolerância à associação em estudo
cardiovasculares em doentes de elevado risco
cardiovascular sem insuficiência cardíaca e, a combina­ção dos dois não traz benefícios adicionais, antes
pelo contrário, ocasiona mais eventos adversos que
qualquer um dos fármacos em monoterapia.
- ACCOMPLISH: suporte científico para as associações
fixas, eventualmente como terapêutica inicial da HTA
em hipertensos de elevado risco cardiovascular.
Alberto Manuel de Mello e Silva
CONSIDERAÇÕES FINAIS:
- os doentes incluídos são hipertensos graves com
alta prevalência de doença cardiovascular e diabetes
(à data de inclusão 38% estavam medicados com três
anti-hipertensores mas só 37% tinham PA <140/90
mm Hg).
- a associação terapêutica IECA/BCC é uma opção
terapêutica mais eficaz do que a combinação IECA/D
na redução da morbi-mortalidade cardiovascular em
hipertensos de elevado risco cardiovascular.
- as combinações terapêuticas são necessárias para
uma máxima protecção cardiovascular.
- a recomendação de iniciar terapêutica anti-hiperten­
siva com diurético tiazídico para a maioria dos
hipertensos deve ser revista.
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Figura 3
As curvas de Kaplan-Meier até ao 1º evento do objectivo
principal (combinado de morte cardiovascular, enfarte agudo
do miocárdio n/fatal, AVC n/fatal, hospitalização por angina,
revascularização coronária ou ressuscitação após paragem
cardíaca). Há uma redução do risco relativo de 20% com
combinação IECA+BCC vs IECA+D
MENSAGENS FINAIS:
- HYVET: não há limite superior em idade para se inciar
terapêutica anti-hipertensiva em idosos saudáveis para
a prevenção do AVC, insuficiência cardíaca e morte.
- ONTARGET: o ARA II/telmisartan é igualmente
eficaz ao IECA/ramipril na prevenção de eventos
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