ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Kaletra cápsulas moles
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula mole de Kaletra contém 133,3 mg de lopinavir co-formulado com 33,3 mg de ritonavir,
como potenciador farmacocinético.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Cápsulas moles
As cápsulas são cor de laranja com impressão a preto do logotipo [Abbott] e “PK”.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Kaletra é indicado para o tratamento de adultos e crianças com mais de 2 anos de idade com infecção
pelo VIH-1, em combinação com outros antiretrovirais.
A maior parte da experiência com Kaletra foi obtida com o uso do produto em doentes que não
haviam recebido tratamento antiretroviral. Os dados relativos a doentes previamente tratados com
vários inibidores da protease são limitados. Existem dados limitados sobre a terapêutica de recurso em
doentes nos quais o tratamento com Kaletra não foi bem sucedido.
A escolha de Kaletra para tratar doentes infectados pelo VIH-1, que receberam anteriormente
inibidores da protease, deve basear-se nos testes individuais de resistência viral e no historial de
tratamento dos doentes (ver secções 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 5.1
Propriedades farmacodinâmicas).
4.2
Posologia e modo de administração
Kaletra deve ser receitado por médicos com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.
Uso no adulto e adolescente: a posologia recomendada de Kaletra é de três cápsulas, 2xdia, tomadas
com alimentos. A solução oral está disponível para os doentes com dificuldades de deglutição.
Uso em pediatria (2 anos de idade ou mais): a dose recomendada de Kaletra para crianças com uma
Área de Superfície Corporal* de 1,3 m2 ou superior, é de 3 cápsulas, 2xdia, tomadas com alimentos.
Para crianças com uma Área de Superfície Corporal* inferior a 1,3 m2 , recomenda-se o uso de
Kaletra solução oral (ver Resumo das Caracteristicas do Medicamento para Kaletra solução oral).
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*A área de superfície corporal pode ser calculada de acordo com a seguinte equação:
ASC (m2) = √ (altura (cm) X Peso (kg) / 3600)
Crianças com menos de 2 anos de idade: Não se recomenda o uso de Kaletra em crianças com menos
de 2 anos de idade por serem limitados os dados de segurança e eficácia.
Insuficiência hepática: Kaletra deve ser administrado com precaução em doentes com insuficiência
hepática ligeira a moderada. Kaletra não deve ser administrado em doentes com insuficiência hepática
grave (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização) .
Insuficiência renal: Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com insuficiência renal.
Deve tomar-se precaução quando Kaletra é usado em doentes com insuficiência renal grave (ver
secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
4.3
Contra-indicações
Doentes com hipersensibilidade conhecida ao lopinavir, ritonavir ou qualquer dos seus excipientes.
Doentes com insuficiência hepática grave.
Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores da isoforma CYP3A do citocromo
P450. Kaletra não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que dependem
grandemente da CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão
associadas a eventos graves e/ou de compromisso vital. Estes medicamentos incluem astemizole,
terfenadina, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarona e alcaloides da cravagem do
centeio (por ex. ergotamina, dihidroergotamina e ergonovina e metilergonovina).
Kaletra também inibe a CYP2D6 in vitro mas em menor grau que a CYP3A. A relevância clínica
desta inibição não foi investigada. Até informação complementar, Kaletra não deve ser coadministrado com medicamentos que estão altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e para
os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadasa eventos graves e/ou de compromisso
vital. Estes medicamentos incluem a flecainida e propafenona (ver secção 4.5 Interacções
medicamentosas e outras formas de interacção).
Os doentes em tratamento com Kaletra não devem utilizar produtos contendo Erva de S.João
(Hypericum perforatum) pois a administração concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas
de Kaletra. Esta pode resultar numa perda de efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência (ver
secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
A rifampicina não deve ser usada em associação com Kaletra porque a co-administração pode causar
grandes reduções nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, podem diminuir significativamente
o efeito terapêutico do lopinavir (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de
interacção).
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Doentes com patologias subjacentes
Lopinavir e ritonavir são essencialmente metabolizados e eliminados pelo fígado e esperam-se
concentrações plasmáticas aumentadas nos doentes com insuficiência hepática. Não existem dados
disponíveis destes doentes e não podem fazer-se recomendações específicas de dosagem (ver secção
4.3 Contra-indicações).
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Visto que a depuração renal de lopinavir e ritonavir é negligível, não se esperam concentrações
plasmáticas aumentadas em doentes com insuficiência renal. Dado que o lopinavir e ritonavir possuem
elevada ligação às proteinas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por
hemodiálise ou diálise peritoneal.
Pode existir um risco aumentado de elevação das transaminases em doentes com hepatite B ou C
subjacente, pelo que se recomenda precaução ao administrar Kaletra.
Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores de protease foram relatados casos de
aumento de hemorragia, incluindo aparecimento espontâneo de hematomas e hemartroses. Nalguns
doentes foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi
possível continuar ou reintroduzir o tratamento com os inibidores da protease, nos casos em que o
tratamento foi interrompido. Foi evocada uma relação de causalidade, embora o mecanismo de acção
não esteja esclarecido. Deste modo os doentes hemofílicos deverão ser informados sobre a
possibilidade de um aumento de hemorragias.
Elevação nos lípidos
O tratamento com Kaletra resultou em aumentos, por vezes importantes, na concentração do colesterol
total e triglicéridos. Antes de iniciar o tratamento com Kaletra devem efectuar-se análises ao colesterol
e triglicéridos e em intervalos periódicos durante o tratamento. Recomenda-se precaução nos doentes
com valores elevados iniciais e com antecedentes de alterações nos lípidos. Alterações nos lípidos
devem ser tratadas de forma clinicamente adequada (ver também secção 4.5 Interacções
medicamentosas e outras formas de interacção para informação adicional sobre potenciais interacções
com os inibidores da HMG-CoA reductase).
Pancreatite
Foram descritos casos de pancreatite em doentes tratados com Kaletra, incluindo aqueles que
desenvolveram hipertrigliceridemia. Na maioria destes casos os doentes tinham antecedentes de
pancreatite e/ou tratamento concomitante com outros medicamentos associados à pancreatite.
Elevações importantes nos triglicéridos são um factor de risco para desenvolvimento de pancreatite.
Doentes com doença por VIH avançada podem estar em risco de triglicéridos elevados e pancreatite.
Deve considerar-se a possibilidade de pancreatite no caso de sintomas clínicos (náuseas, vómitos, dor
abdominal) ou anomalias nos valores laboratoriais (tais como valores séricos aumentados de lipase ou
amilase) sugestivos de ocorrência de pancreatite. Os doentes que apresentam estes sinais ou sintomas
devem ser avaliados e o tratamento com Kaletra suspenso, no caso de um diagnóstico de pancreatite
(ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis).
Hiperglicemia
Em doentes tratados com inibidores da protease foram descritos novos casos de diabetes mellitus,
hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus preexistente. Nalguns destes casos a hiperglicemia
foi grave e nalguns casos foi também associada a cetoacidose. Muitos doentes apresentavam situações
clínicas mistas, algumas das quais requerendo tratamento com fármacos que foram associados a
desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.
Redistribuição adiposa & alterações metabólicas
A terapêutica de associação antiretroviral, incluindo regimes contendo um inibidor da protease, está
associada à redistribuição da gordura corporal em alguns doentes. Os inibidores da protease estão
também associados a anomalias metabólicas como a hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
resistência à insulina e hiperglicémia. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de
redistribuição de gordura. Deve ter-se em consideração a determinação dos lípidos séricos e da
glicémia. Os mecanismos subjactentes a estes eventos e as consequências a longo prazo, tal como
risco aumentado de doença cardiovascular, são actualmente desconhecidos (ver secção 4.8 Efeitos
indesejáveis).
4
Interacções medicamentosas
Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores da isoforma CYP3A do P450 e em
menor grau da CYP2D6. É provável que Kaletra aumente as concentrações plasmáticas dos
medicamentos que são essencialmente metabolizados pela CYP3A e possa originar concentrações
plasmáticas aumentadas dos medicamentos que são essencialmente metabolizados pela CYP2D6.
Estes aumentos nas concentrações plasmáticas dos medicamentos co-administrados podem aumentar
ou prolongar os seus terapêuticos e efeitos adversos (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Deverá ter-se precauções especiais ao prescrever silfenafil a doentes que estejam a receber tratamento
com Kaletra. A co-administração de Kaletra com sildenafil pode aumentar substancialmente as
concentrações de sildenafil e pode resultar num aumento dos efeitos adversos associados ao sildenafil
incluindo hipotensão, síncope, alterações visuais e erecção prolongada (ver secção 4.5 Interacções
medicamentosas e outras formas de interacção).
Os inibidores da HMG-CoA reductase, simvastatina e lovastatina, são largamente dependentes da
CYP3A para o seu metabolismo, pelo que não se recomenda o uso comconitante de Kaletra com
simvastatina ou lovastatina, devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise. Deverá
usar-se também de precaução e deverá considerar-se uma redução nas doses, se Kaletra for usado
concomitantemente com atorvastatina ou cerivastatina, que são metabolizadas em menor grau pela
CYP3A4. Se for indicado tratamento com um inibidor da HMG-CoA reductase, recomenda-se o uso
de pravastatina ou fluvastatina (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de
interacção).
Deverá usar-se de especial precaução ao prescrever Kaletra e medicamentos que se sabe induzirem
prolongamento do intervalo QT, tais como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina. De
facto, Kaletra pode aumentar as concentrações dos medicamentos co-administrados, o que pode
resultar num aumento de efeitos adversos cardíacos associados. Nos estudos pré-clínicos foram
descritos efeitos cardíacos com Kaletra; por conseguinte, os potenciais efeitos cardíacos de Kaletra
não podem ser actualmente excluidos (ver secções 4.8 Efeitos indesejáveis e 5.3 Dados de segurança
pré-clínica).
A rifampicina não deve ser usada em associação com Kaletra porque pode provocar grandes reduções
nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, pode diminuir significativamente o efeito terapêutico
do lopinavir (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de
interacção).
Contraceptivos orais: dado que os níveis de etinil estradiol podem estar diminuidos, deverão usar-se
métodos contraceptivos alternativos ou adicionais quando se administram concomitantemente
contraceptivos orais à base de estrogénio (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas
de interacção).
Outros
Não se recomenda o uso de Kaletra em crianças com menos de 2 anos de idade por serem limitados os
dados de segurança e eficácia.
Kaletra não é uma cura para a infecção pelo VIH ou SIDA. Não reduz o risco de transmissão do VIH
para outros, através do contacto sexual ou contaminação sanguínea. Devem tomar-se precauções
apropriadas. Os doentes tratados com Kaletra ainda podem desenvolver infecções ou outras doenças
associadas ao VIH e SIDA.
Existem dados limitados sobre a terapêutica de recurso em doentes nos quais o tratamento com Kaletra
falhou. Estão em curso estudos para estabelecer a futura utilidade dos potenciais regimes de
terapêutica de recurso (por ex. amprenavir ou saquinavir). Actualmente existem dados limitados sobre
o uso de Kaletra em doentes previamente tratados com inibidores da protease.
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Kaletra cápsulas moles contém amarelo sol [E110] como excipiente, que pode causar reacções de tipo
alérgico. A alergia é mais comum nas pessoas que são alérgicas à aspirina.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores in vitro da isoforma CYP3A do
citocromo P450. A co-administração de Kaletra e medicamentos essencialmente metabolizados pela
CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas do outro medicamento, que podem
aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos e adversos. Kaletra inibide a CYP2D6 in vitro, mas
em menor grau que a CYP3A. A relevância clínica desta inibição não foi investigada. Kaletra não
inibe a CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2, em concentrações clinicamente
relevantes (ver secção 4.3 Contra-indicações).
In vivo, Kaletra mostrou induzir o seu próprio metabolismo e aumentar a biotransformação de alguns
fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 e por glucuronidação. Isto pode resultar em
concentrações plasmáticas diminuidas e potencial diminuição na eficácia dos medicamentos coadministrados.
Os medicamentos que estão especificamente contra-indicados, por se esperar interacção importante e
potencial para efeitos adversos graves, são descritos na secção 4.3 Contra-indicações.
Fármacos antiretrovirais
Inibidores nucleosidos da transcriptase reversa (NRTIs):
Stavudina e lamivudina: não se observou qualquer alteração na farmacocinética do lopinavir quando
Kaletra foi administrado isolado ou em combinação com stavudina e lamivudina, em estudos clínicos.
Didanosina: recomenda-se administrar didanosina com o estômago vazio; consequentemente, a
didanosina deve ser administrada uma hora antes ou duas horas depois de Kaletra (administrado com
alimentos). A formulação gastro-resistente da didanosina deve ser administrada pelo menos duas horas
após uma refeição.
Zidovudina e abacavir: Kaletra induz a glucuronidação, pelo que possui o potencial para reduzir as
concentrações plasmáticas da zidovudina e do abacavir. Desconhece-se o significado clínico desta
potencial interacção.
Inibidores não-nucleosidos da transcriptase reversa (NNRTIs):
Nevirapina: durante a co-administração de nevirapina e Kaletra não se verificou qualquer alteração na
farmacocinética do lopinavir, em voluntários saudáveis. Resultados de um estudo em crianças VIHpositivas revelaram uma redução nas concentrações de lopinavir durante a co-administração de
nevirapina. Espera-se que o efeito da nevirapina em adultos VIH-positivos seja semelhante ao
observado nas crianças e as concentrações de lopinavir podem estar diminuidas. Desconhece-se o
significado clínico da interacção farmacocinética. Não pode fazer-se qualquer recomendação formal
sobre o ajuste da dose quando Kaletra é usado em associação com nevirapina. No entanto, com base
na experiência clínica, pode considerar-se um aumento da dose de Kaletra para 533/133 mg (4
cápsulas), 2xdia, quando co-administrado com nevirapina, particularmente nos doentes nos quais se
prevê redução da sensibilidade ao lopinavir.
Efavirenz: quando usado em associação com efavirenz e dois inibidores nucleosidos da transcriptase
reversa, em doentes tratados com vários inibidores da protease, quando se aumentou a dose de Kaletra
33,3 %, de 400/100 mg (3 cápsulas), 2xdia, para 533/133 mg (4 cápsulas), 2xdia, obtiveram-se
6
concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes, relativamente aos dados históricos de Kaletra,
400/100 mg (3 cápsulas), 2xdia.
Deve considerar-se um aumento da dose de Kaletra de 400/100 mg (3 cápsulas), 2xdia, para 533/133
mg (4 cápsulas), 2xdia, quando co-administrado com efavirenz. Deverá usar-se de precaução visto que
este ajuste na dose pode ser insuficiente nalguns doentes.
Inibidores da protease (IPs):
Pensa-se que Kaletra pode aumentar as concentrações dos inibidores da protease VIH, indinavir,
nelfinavir e saquinavir. A farmacocinética de uma dose única de indinavir e saquinavir obtida em
voluntários saudáveis após pelo menos 10 dias de tratamento com Kaletra 400/100 mg, 2xdia, foi
comparada aos dados históricos em doentes infectados pelo VIH. Devido às limitações no desenho do
estudo não é possível fazer recomendações definitivas de dosagem. No entanto, com base nestas
comparações, indinavir 600 mg, 2xdia e saquinavir 800 mg, 2xdia, quando co-administrados com
Kaletra 400/100 mg, 2xdia, pode produzir uma AUC semelhante e uma Cmin mais elevada
relativamente ao regime de tratamento clínico estabelecido. Quando co-administrado com 100 mg
adicionais de ritonavir, 2xdia, a AUC do lopinavir aumentou 33 % e a Cmin aumentou 64 %,
relativamente a Kaletra 400/100 mg (3 cápsulas), 2xdia. Não foram estabelecidas doses apropriadas de
inibidores da protease VIH, em associação com Kaletra, relativamente à segurança e eficácia.
Outros medicamentos:
Antiarrítmicos (bepridil, lidocaina sistémica e quinidina): as concentrações podem aumentar quando
co-administrados com Kaletra. Deve usar-se de precaução e recomenda-se a monitorização da
concentração terapêutica, quando disponível.
Anticoagulantes: as concentrações de varfarina podem ser afectadas quando co-administrada com
Kaletra. Recomenda-se monitorização da INR (relação normalizada internacional).
Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): induzem a CYP3A4 e podem diminuir as
concentrações de lopinavir.
Bloqueadores dos canais de cálcio derivados da dihidropiridina (por ex.: felodipina, nifedipina,
nicardipina): podem ter as suas concentrações séricas aumentadas por Kaletra.
Inibidores da HMG-CoA reductase: os inibidores da HMG-CoA reductase que são altamente
dependentes do metabolismo pela CYP3A4, tais como a lovastatina e simvastatina, podem ter as suas
concentrações plasmáticas substancialmente aumentadas quando co-administrados com Kaletra. Dado
que concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA reductase podem causar miopatia,
incluindo rabdomiólise, não se recomenda a associação destes medicamentos com Kaletra. A
atorvastatina e cerivastatina são menos dependentes do metabolismo pela CYP3A. Quando a
atorvastatina foi administrada concomitantemente com Kaletra, observou-se um aumento médio de 4,7
e 5,9 vezes respectivamente, na Cmax e AUC da atorvastatina. Quando usados com Kaletra devem
administrar-se as doses mais baixas possíveis de atorvastatina e cerivastatina. Resultados de um estudo
de interacção com Kaletra e pravastatina não revelam qualquer interacção clinicamente importante. O
metabolismo da pravastatina e fluvastatina não depende da CYP3A4 e não se esperam interacções
com Kaletra. Se for recomendado o tratamento com um inibidor da HMG-CoA reductase, recomendase o uso de pravastatina ou fluvastatina
Dexametasona: pode induzir a CYP3A4 e pode diminuir as concentrações de lopinavir.
Sildenafil: a co-administração de sildenafil 100 mg, dose única, com ritonavir, 500 mg, 2xdia, em fase
de equílibrio, resultou num aumento de 1000 % nos níveis plasmáticos da AUC do sildenafil. Com
base nestes dados, não se recomenda o uso concomitante de silfenafil com Kaletra e em nenhuma
7
circunstância deverá a dose inicial de sildenafil exceder 25 mg em 48 horas. (ver secção 4.4.
Advertências e precauções especiais de utilização).
Ciclosporina e tacrolimus: as concentrações podem aumentar quando co-administrados com Kaletra.
Recomenda-se monitorização mais frequente das concentrações terapêuticas até que os níveis
sanguíneos destes fármacos tenham estabilizado.
Cetoconazole e itraconazole: podem ter concentrações séricas aumentadas pelo Kaletra. Não se
recomendam doses elevadas de cetoconazole e itraconazole (>200 mg/dia).
Claritromicina: esperam-se aumentos ligeiros na AUC da claritromicina quando co-administrada com
Kaletra. Nos doentes com insuficiência hepática ou renal deve ser considerada a redução na dose da
claritromicina (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Metadona: foi demonstrado que Kaletra reduz as concentrações plasmáticas da metadona.
Recomenda-se a monitorização das concentrações plasmáticas da metadona.
Contraceptivos orais: dado que os níveis de etinilestradiol podem diminuir, devem usar-se medidas de
contracepção adicionais ou alternativas, quando se co-administram contraceptivos orais à base de
estrogénio.
Rifabutina: quando a rifabutina e Kaletra foram co-administrados durante 10 dias, a Cmax e AUC da
rifabutina (fármaco original e metabolito activo 25-O-desacetil) aumentaram cerca de 3,5 e 5,7 vezes,
respectivamente. Com base nestes dados, recomenda-se uma redução na dose de rifabutina de 75 %
(isto é, 150 mg em dias alternados ou 3 vezes por semana) quando administrada com Kaletra. Poderá
ser necessária redução adicional.
Rifampicina: devido às grandes reduções nas concentrações de lopinavir, a rifampicina não deve ser
usada em associação com Kaletra (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e precauções
especiais de utilização).
Erva de S. João: os doentes tratados com Kaletra não devem usar concomitantemente produtos
contendo Erva de S.João (Hypericum perforatum) dado que pode resultar em concentrações
plasmáticas diminuidas de Kaletra. Este efeito pode ser devido a uma indução da CYP3A4 e pode
resultar na perda de efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência (ver secção 4.3 Contraindicações).
Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não se esperam interacções clinicamente importantes
entre Kaletra e fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazole.
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados relativos ao uso de Kaletra em mulheres grávidas. Estudos efectuados em animais
revelaram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica). Desconhece-se o
potencial risco para os humanos. Kaletra não deverá ser usado durante a gravidez, salvo se
manifestamente necessário.
Estudos efectuados em ratos revelaram que lopinavir é excretado no leite. Desconhece-se se este
fármaco é excretado no leite humano. As mulheres infectadas pelo VIH não devem amamentar os seus
bébes em nenhuma circunstância, para evitar a transmissão do VIH.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram efectuados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir veículos ou utilizar
máquinas.
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4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Kaletra foi investigada em estudos de Fase II/III, em 612 doentes, dos quais 442
receberam uma dose de 400/100 mg (3 cápsulas), 2xdia. Nalguns estudos, Kaletra foi usado em
associação com efavirenz ou nevirapina.
O efeito adverso mais comum associado ao tratamento com Kaletra foi diarreia, que ocorreu em
aproximadamente 14 % dos doentes e que foi geralmente de gravidade ligeira a moderada.
A suspensão do tratamento devido a reacções adversas foi de 2,5 % (doentes não tratados) e de 8 %
(doentes já tratados), durante um período de 24 semanas.
É importante notar que foram descritos casos de pancreatite em doentes recebendo Kaletra, incluindo
aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Além disso, durante o tratamento com Kaletra foram
descritos aumentos raros no intervalo PR (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de
utilização: secções relativas a pancreatite e lípidos).
DOENTES ADULTOS
Reacções adversas (≥ 2 % dos doentes):
As reacções adversas seguintes, de intensidade moderada a grave, com possível ou provável relação
com Kaletra foram descritas em ≥ 2 % dos doentes: diarreia 14 %, náuseas 6 %, vómitos 2 %, dor
abdominal 2,5 %, astenia 4 % e cefaleias 3 %.
Anomalias laboratoriais
Anomalias laboratoriais importantes (Grau 3 e 4) descritas em ≥ 2 % dos doentes incluiram: glucose
aumentada (2,5 %), SGOT/AST aumentadas (2 %), SGPT/ALT aumentadas (2 %), GGT aumentada
(9 %), colesterol total aumentado (8,5 %) e triglicéridos aumentados (8 %) (ver secção 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização: pancreatite e lípidos). Para os aumentos nos lípidos,
cada uma destas reacções é considerada comum.
Reacções adversas (1 – 2 % dos doentes):
Erupção, fezes anormais e insónia são consideradas comuns (ocorrência 1 – 2 %).
Reacções adversas (< 1 % dos doentes) descritas abaixo por sistema:
Sistema Hemático e Linfático: anemia, leucopenia e linfadenopatia.
Sistema Endócrino: síndroma de Cushing e hipotiroidismo.
Problemas Metabólicos e Nutricionais: avitaminose, desidratação, edema, diminuição da tolerância à
glucose, acidose láctica, obesidade, edema periférico e perda de peso.
Sistema nervoso: sonhos anormais, agitação, amnésia, ansiedade, ataxia, confusão, depressão,
tonturas, disquinesia, instabilidade emocional, encefalopatia, hipertonia, insónia, diminuição da líbido,
nervosismo, neuropatia, parestesia, nevrite periférica, sonolência, pensamentos anormais e tremores.
Sentidos especiais: alterações visuais, problemas oculares, otite média, alteração no paladar e
zumbidos.
Sistema cardiovascular: hipertensão, palpitações, tromboflebite e vasculite.
Sistema respiratório: bronquite, dispneia, edema pulmonar e sinusite.
Aparelho digestivo: fezes anormais, anorexia, colecistite, obstipação, boca seca, dispepsia, disfagia,
enterocolite, eructação, esofagite, incontinência fecal, flatulência, problemas gastrointestinais, gastrite,
gastroenterite, colite hemorrágica, aumento do apetite, pancreatite (ver secção 4.4 Advertências e
precauções especiais de utilização: pancreatite e lípidos), sialadenite, estomatite e estomatite
ulcerativa.
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Pele e anexos: acne, alopécia, pele seca, dermatite esfoliativa, furunculose, erupção maculopapular,
alterações nas unhas, prurido, neoplasma benigno da pele, descoloração da pele e sudação.
Sistema musculo-esquelético: artralgia, artrose e mialgia.
Sistema urogenital: ejaculação anormal, ginecomastia, hipogonadismo masculino, cálculos renais e
alterações na urina.
Outros: dores lombares, dor no peito, dor subesternal no peito, arrepios, quistos, edema da face, febre,
sindroma gripal e mal-estar.
DOENTES PEDIÁTRICOS
Em crianças com 2 anos de idade ou mais, a natureza do perfil de segurança é semelhante à observada
nos adultos. Erupção (2 %) foi a única reacção adversa clínica relacionada com o medicamento de
intensidade moderada ou grave em ≥ 2 % dos doentes pediátricos tratados com terapêutica combinada
incluindo Kaletra, durante 24 semanas. Em 1 % dos doentes pediátricos foram descritos: reacção
alérgica, obstipação, pele seca, febre, hepatomegalia, alteração no paladar e vómitos.
Anomalias laboratoriais importantes (Grau 3 ou 4) descritas em ≥ 2 % dos doentes pediátricos tratados
com Kaletra incluiram: níveis elevados de bilirubina (3 %), SGPT/ALT aumentadas (4 %),
SGOT/AST aumentadas (7 %), colesterol total aumentado (2 %), amilase aumentada (4 %) e níveis
diminuidos de sódio (3 %), plaquetas (4 %) e neutrófilos (2 %). Todas estas reacções foram
consideradas comuns.
Com os inibidores da protease foi descrita CPK elevada, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise,
particularmente em associação com inibidores nucleosidos da transcriptase reversa.
A terapêutica de combinação antiretroviral incluindo regimes contendo um inibidor da protease, foi
associada a redistribuição da gordura corporal nalguns doentes. Os inibidores da protease estão
também associados a anomalias metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
resistência à insulina e hiperglicemia. O exame clínico deve incluir avaliação dos sinais físicos da
redistribuição de gordura. Deverá ser dada atenção à medição dos lípidos séricos e glucose sanguínea.
Os mecanismos destes eventos e consequências a longo prazo, tais como risco aumentado de doença
cardiovascular, são actualmente desconhecidos (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de
utilização).
4.9
Sobredosagem
Até à data, a experiência no homem da sobredosagem aguda com Kaletra é limitada
Os sinais clínicos adversos observados em cães incluiram salivação, emese e diarreia/fezes anormais.
Os sinais de toxicidade observados em murganhos, ratos ou cães, incluiram diminuição de actividade,
ataxia, emaciação, desidratação e tremores.
Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Kaletra. O tratamento da sobredosagem
com Kaletra deve consistir de medidas de suporte gerais, incluindo monitorização dos sinais vitais e
observação do estado clínico do doente. Se indicado, deverá fazer-se eliminação do fármaco não
absorvido por meio de emese ou de lavagem gástrica. Pode também ser usada administração de carvão
activado para remover o fármaco não absorvido. Dado que Kaletra possui forte ligação às proteinas, é
pouco provável que a diálise seja benéfica para remoção significativa do fármaco.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antiviral para uso sistémico, código ATC: J05A
10
Mecanismo de acção: Lopinavir proporciona a actividade antiviral de Kaletra. Lopinavir é um inibidor
das proteases do VIH-1 e VIH-2. A inibição da protease VIH evita a clivagem da poliproteina gag-pol
produzindo virus imaturos, não-infecciosos.
Actividade antiviral in vitro: a actividade antiviral in vitro do lopinavir contra estirpes laboratoriais e
clínicas de VIH foi avaliada em, respectivamente, linhas de células linfoblásticas intensivamente
infectadas e linfócitos do sangue periférico. Na ausência de soro humano, a EC50 média de lopinavir
contra 5 estirpes laboratoriais diferentes de VIH-1 foi de 19 nM. Na ausência e presença de 50% de
soro humano, a EC50 média de lopinavir contra o VIH-1IIIB em células MT4 foi, respectivamente, de
17 nM e 102 nM. Na ausência de soro humano, a EC50 média de lopinavir foi de 6,5 nM contra vários
isolados clínicos VIH-1.
Resistência
Os isolados de VIH-1 com reduzida sensibilidade ao lopinavir foram seleccionados in vitro. O VIH-1
foi posto em contacto in vitro com lopinavir isolado e com lopinavir mais ritonavir, em concentrações
representativas para as concentrações plasmáticas observadas durante o tratamento com Kaletra. A
análise genotípica e fenotípica dos virus seleccionados neste procedimento sugere que a presença de
ritonavir, nestas concentrações, não influencia de forma mensurável a selecção de virus resistentes ao
lopinavir.
Em geral, a caracterização in vitro da resistência cruzada fenotípica entre lopinavir e outros inibidores
da protease sugere que a sensibilidade diminuida ao lopinavir está intimamente relacionada com a
diminuição de sensibilidade ao ritonavir e indinavir, mas não está intimamente relacionada com a
sensibilidade diminuida ao amprenavir, saquinavir e nelfinavir.
Correlação genotípica de reduzida sensibilidade fenotípica ao lopinavir em virus seleccionados por
outros inibidores da protease. Foi avaliada a actividade antiviral in vitro do lopinavir contra 112
isolados clínicos obtidos em doentes nos quais a terapêutica com um ou mais inibidores da protease
falhou. Neste painel, as seguintes mutações na protease VIH foram associadas a reduzida sensibilidade
in vitro ao lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V,
V82A/F/T, I84V e L90M. A EC50 média do lopinavir contra isolados com mutações
0 – 3, 4 – 5, 6 –7 e 8 – 10 nas posições acima referidas de aminoácidos foi, respectivamente, de 0,8,
2,7, 13,5 e 44,0 vezes mais elevada do que a EC50 contra VIH tipo selvagem. Os 16 virus que
apresentaram uma alteração >20 vezes na sensibilidade, continham todos mutações nas posições 10,
54, 63 mais 82 e/ou 84. Continham também uma média de 3 mutações nas posições de aminoácidos
20, 24, 46, 53, 71 e 90.
Actividade antiviral de Kaletra em doentes nos quais o tratamento com inibidores da protease falhou.
A relevância clínica da reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir foi examinada pela avaliação da
resposta virológica ao tratamento com Kaletra, relativamente ao genotipo e fenotipo viral de base, em
56 doentes nos quais o tratamento anterior com vários inibidores da protease falhou. A EC50 do
lopinavir contra os 56 isolados virais de base foi 0,6 a 96 vezes mais elevada do que a EC50 contra o
VIH tipo selvagem. Após 24 semanas de tratamento com Kaletra, efavirenz e inibidores nucleosidos
da transcriptase reversa, observou-se RNA VIH plasmático ≤ 400 cópias/ml em 93 % (27/29), 78 %
(7/9), 67 % (4/6) e 50% (4/8) dos doentes com uma sensibilidade de base reduzida ao lopinavir de,
respectivamente, <10 vezes, 10 a 20 vezes, 20 a 40 vezes e > 40 vezes. Observou-se também resposta
virológica em 96 % (24/25), 76 % (16/21) e 33 % (2/6) dos doentes com mutações 0 – 5, 6 – 7 e 8 –
10 das mutações acima referidas na protease VIH, associadas a reduzida sensibilidade in vitro ao
lopinavir. Dado que estes doentes não estiveram previamente expostos quer a Kaletra quer ao
efavirenz, parte da resposta pode ser atribuida à actividade antiviral do efavirenz, particularmente em
doentes albergando virus resistentes ao lopinavir. O estudo não contém um braço controlo de doentes
não tratados com Kaletra.
Selecção da resistência viral durante o tratamento com Kaletra. Em estudos de Fase II em 227
doentes não submetidos a terapêutica antiretroviral e em doentes tratados com inibidores da protease,
11
os isolados de quatro doentes com carga viral quantificável (> 400 cópias/ml) após tratamento com
Kaletra durante ≥ 12 semanas apresentaram susceptibilidade significativamente reduzida ao lopinavir,
relativamente aos correspondentes isolados virais de base. A EC50 média de lopinavir contra os quatro
isolados de base foi 2,8 vezes (limite: 0,7 a 5,2 vezes) mais elevada do que a EC50 contra o VIH tipo
selvagem e cada um dos quatro isolados de base continha quatro ou mais mutações na protease VIH
associada a resistência aos inibidores da protease. Após tratamento dos quatro doentes com Kaletra, a
EC50 média do lopinavir aumentou para 55 vezes (limite: 9,4 a 99 vezes) comparada com o VIH tipo
selvagem e observaram-se 2-3 mutações adicionais nos aminoácidos 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 e/ou
82.
Resistência cruzada: nesta fase de desenvolvimento existe pouca informação sobre a resistência
cruzada de virus seleccionados durante o tratamento com Kaletra. Isolados de 4 doentes previamente
tratados com um ou mais inibidores da protease que desenvolveram resistência fenotípica cruzada ao
lopinavir durante o tratamento com Kaletra, ou continuaram ou desenvolveram resistência cruzada ao
ritonavir, indinavir e nelfinavir. Todos os virus com fenómeno de ressalto ou permaneceram
totalmente sensíveis ou demonstraram sensibilidade modestamente reduzida ao amprenavir (até 8,6
vezes compatível com 99 vezes a resistência ao lopinavir). Os isolados com fenómeno de ressalto de
dois doentes sem tratamento prévio com saquinavir permaneceram totalmente sensíveis ao saquinavir.
Dados clínico-farmacodinâmicos
Os efeitos de Kaletra (em associação com outros fármacos antiretrovirais) nos marcadores biológicos
(níveis plásmáticos RNA VIH e contagens CD4) foram investigados num estudo controlado de Kaletra
com 24 semanas de duração e em estudos adicionais de Kaletra com 72 semanas de duração.
Uso em Adultos
Doentes sem tratamento antiretroviral prévio
O estudo M98-863 é um ensaio randomizado, duplamente cego em 653 doentes que não haviam
recebido tratamento antiretroviral anterior, que avaliou Kaletra (400/100 mg, 2xdia) comparado com
nelfinavir (750 mg, 3xdia) mais inibidores nucleosidos da transcriptase reversa. Na análise de intenção
de tratamento na qual doentes com valores em falta são considerados fracassos virulógicos, a
proporção de doentes às 24 semanas com RNA VIH < 400 cópias/ml no braço Kaletra foi de 79 % e
de 71 % no braço nelfinavir. A contagem média de células CD4 na linha de base foi de 259
células/mm3 (limite: 2 a 949 células/mm3) e a média do RNA VIH-1 no plasma na linha de base foi de
4,9 log10 cópias/ml (limite: 2,6 a 6,8 log10 cópias/ml). Durante as 24 semanas de tratamento, a
proporção de doentes no braço com Kaletra com RNA plasmático < 50 cópias/ml foi de 65 % e de 60
% no braço nelfinavir. O aumento médio na linha de base na contagem de células CD4 foi de 154
células/mm3 no braço Kaletra e de 150 células/mm3 no braço nelfinavir. Dados preliminares às 48
semanas sugerem que a resposta virulógica se mantém a longo prazo.
Observou-se também resposta virulógica sustentada ao Kaletra (em associação com lamivudina e
stavudina) num pequeno estudo de Fase II (M97-720) ao longo de 72 semanas de tratamento.
Doentes submetidos a tratamento antiretroviral prévio
O estudo M97-765 é um ensaio randomizado, duplamente cego que avaliou Kaletra em dois níveis de
dosagem (400/100 mg e 400/200 mg, ambos 2xdia) mais nevirapine (200 mg, 2xdia) e dois inibidores
nucleosidos da transcriptase reversa, em 70 doentes tratados com um único inibidor da protease, sem
experiência com inibidores não-nucleosidos da transcriptase reversa. A contagem média de células
CD4 na linha de base foi de 349 celulas/ mm3 (limite: 72 a 807 células/ mm3) e a média do RNA VIH1 na linha de base foi de 4,0 log10 cópias/ml (limite: 2,9 a 5,8 log10 cópias/ml). Na análise de intenção
de tratamento na qual os doentes com valores em falta são considerados fracassos virulógicos, a
proporção de doentes com RNA VIH-1 <400 (<50) cópias/ml, às 24 semanas, foi de 75 % (58 %) e o
12
aumento médio a partir da linha de base na contagem de células CD4 foi de 174 células/mm3 , para os
36 doentes que receberam a dose de Kaletra de 400/100 mg.
O M98-957 é um estudo randomizado, aberto, que avaliou o tratamento de Kaletra nos dois níveis de
dosagem (400/100 mg e 533/133 mg, ambos 2xdia) mais efavirenz (600 mg, 1xdia) e inibidores
nucleosidos da transcriptase reversa em 57 doentes tratados com vários inibidores da protease e sem
experiência com inibidores não-nucleosidos da transcriptase reversa. A contagem média de células
CD4 foi de 220 células/ mm3 (limite: 13 a 1030 células/mm3). Na análise de intenção de tratamento na
qual os doentes com valores em falta são considerados como fracassos virulógicos, a proporção de
doentes com RNA VIH-1 <400 cópias/ml, às 24 semanas, foi de 69 % e 82 % e o aumento médio a
partir da linha de base na contagem de células CD4 foi de 48 células/mm3 e 41 células/mm3 para os
doentes tratados com a dose de Kaletra de 400/100 mg (n=29) e de 533/133 mg (n=28),
respectivamente.
Uso em Pediatria
O M98-940 é um estudo aberto da formulação líquida de Kaletra efectuado em 100 doentes
pediátricos tratados (56 %) ou não-tratados (44 %) com antiretrovirais. Nenhum dos doentes havia
recebido tratamento com inibidores não-nucleosidos da transcriptase reversa. Os doentes foram
randomizados quer para 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir por m2 ou 300 mg de lopinavir/75
mg de ritonavir por m2. Os doentes não tratados previamente receberam também inibidores
nucleosidos da transcripase reversa. Os doentes tratados receberam nevirapina mais até dois inibidores
nucleosidos da transcriptase reversa.
Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética dos dois regimes de tratamento foram avaliados
após 3 semanas de tratamento em cada doente. Subsequentemente, todos os doentes continuaram com
a dose de 300/75 mg por m2. Os doentes tinham uma idade média de 5 anos (limites de 6 meses a 12
anos), incluindo 14 doentes com menos de 2 anos de idade e 6 doentes com um ano ou menos. A
contagem média de células CD4 foi de 838 células/mm3 e a média do RNA VIH-1 no plasma, na linha
de base, foi de 4,7 log10 cópias/ml. Durante 24 semanas de tratamento, a proporção de doentes com
RNA VIH < 400 cópias/ml foi de 82 % para os doentes não tratados com antiretrovirais e de 66 %
para os doentes tratados com antiretrovirais e o aumento médio a partir da linha de base na contagem
de células CD4 foi de 328 células/mm3 e 335 células/mm3, respectivamente.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas do lopinavir co-administrado com ritonavir foram avaliadas em
voluntários saudáveis adultos e em doentes infectados pelo VIH; não se observaram diferenças
substanciais entre os dois grupos. Lopinavir é essencial e completamente metabolizado pela CYP3A.
Ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando desse modo os níveis plasmáticos do
lopinavir. Através dos estudos, a administração de Kaletra 400/100 mg, 2xdia, produz concentrações
plasmáticas médias de lopinavir em fase de equilíbio 15 a 20 vezes mais elevadas do que as de
ritonavir nos doentes infectados pelo VIH. Os níveis plasmáticos de ritonavir são 7 % inferiores aos
obtidos após a dose de ritonavir de 600 mg, 2xdia. A EC50 antiviral in vitro do lopinavir é
aproximadamente 10 vezes inferior à do ritonavir. A actividade antiviral do Kaletra é por conseguinte
devido ao lopinavir.
Absorção: doses múltiplas com 400/100 mg de Kaletra, 2xdia, durante 3 a 4 semanas e sem restrição
alimentar produziram uma concentração plasmática máxima média ± DP de lopinavir (Cmax) de 9,6 ±
4,4 µg/ml, ocorrendo aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração de vale média
em fase de equilíbrio antes da dose da manhã foi de 5,5 ± 4,0 µg/ml. A AUC do lopinavir durante um
intervalo de administração de 12 horas foi de cerca de 82,8 ± 44,5 µg h/ml. A biodisponibilidade
absoluta do lopinavir co-formulado com ritonavir no homem ainda não foi estabelecida.
Efeitos dos alimentos na absorção oral: Kaletra cápsulas moles e líquido, demonstrou ser
bioequivalente em presença de alimentos (refeição com teor moderado de gorduras). A administração
13
de uma única dose de 400/100 mg de Kaletra cápsulas moles com uma refeição com teor moderado de
gorduras (500 – 682 kcal, 22,7 % a 25,1 % de gordura) foi associada a um aumento médio de
respectivamente 48 % e 23 % na AUC e Cmax de lopinavir, relativamente ao jejum. Para Kaletra
solução oral, os aumentos correspondentes na AUC e Cmax de lopinavir foram, respectivamente, de
80 % e 54 %. A administração de Kaletra com uma refeição de elevado teor de gorduras (872 kcal,
55,8 % de gordura) aumentou a AUC e Cmax de lopinavir respectivamente 96 % e 43 %, para as
cápsulas moles e respectivamente 130 % e 56 % para a solução oral. Para aumentar a
biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, Kaletra deve ser tomado com alimentos.
Distribuição: em fase de equilíbrio, lopinavir tem uma ligação às proteinas séricas de
aproximadamente 98 – 99 %. Lopinavir possui ligação tanto à glicoproteina ácido-alfa-1 (AAG) como
à albumina, no entanto, apresenta maior afinidade com a AAG. Em fase de equilíbrio, a ligação às
proteinas de lopinavir continua constante, acima do limite das concentrações observadas após 400/100
mg de Kaletra, 2xdia e é semelhante entre os voluntários saudáveis e os doentes VIH-positivos.
Metabolismo: experiência in vitro com microsomas hepáticos humanos indicam que lopinavir sofre
essencialmente um metabolismo oxidativo. Lopinavir é largamente metabolizado pelo sistema do
citocromo hepático P450, quase exclusivamente pela isozima CYP3A. O ritonavir é um potente
inibidor da CYP3A que inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando assim os seus níveis
plasmáticos. Um estudo do lopinavir marcado radioactivamente com 14C, no homem, revelou que
89 % da radioactividade plasmática após uma única dose de Kaletra 400/100 mg foi devido ao
fármaco original. No homem, foram identificados pelo menos 13 metabolitos oxidativos do lopinavir.
O par epimérico 4-oxo e 4-hidroximetabolito são os principais metabolitos com actividade antiviral,
mas compreendem apenas quantidades mínimas de radioactividade plasmática total. O ritonavir
revelou induzir enzimas metabólicas, resultando na indução do seu próprio metabolismo e
possivelmente na indução do metabolismo do lopinavir. As concentrações da pré-dose de lopinavir
diminuem com o tempo, durante administrações múltiplas, estabilizando após aproximadamente 10
dias a 2 semanas.
Eliminação: após uma dose de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir marcado radioactivamente com 14C,
aproximadamente 10,4 ± 2,3 % e 82,6 ± 2,5 % de uma dose administrada de lopinavir marcado
radioactivamente com 14C podem ser recuperados, respectivamente, na urina e fezes. O lopinavir
inalterado foi recuperado em aproximadamente 2,2 % e 19,8 % da dose administrada,
respectivamente, na urina e nas fezes. Após administrações múltiplas, menos de 3 % da dose de
lopinavir é excretada inalterada na urina. A semi-vida eficaz (máxima a vale) do lopinavir durante um
período de administração de 12 horas foi de cerca de 5 – 6 horas e a depuração oral aparente (CL/F)
do lopinavir é de 6 a 7 l/h.
Grupos Especiais:
Pediatria: existem dados limitados de farmacocinética em crianças com menos de 2 anos de idade. A
farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m2, 2xdia, e 230/57,5 mg/m2, 2xdia, foi estudada num total de
53 crianças, com idades compreendidas entre 6 meses e 12 anos. A AUC média, Cmax e Cmin de
lopinavir, em fase de equilíbrio, foram 72,6 ± 31,1 µg h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml e 3,4 ± 2,1 µg/ml,
respectivamente, após Kaletra 230/57,5 mg/m2, 2xdia, sem nevirapina (n=12) e foram
85,8 ± 36,9 µg h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml e 3,6 ± 3,5 µg/ml, respectivamente, após 300/75 mg/m2, 2xdia,
com nevirapina (n=12). O regime de 230/57,5 mg/m2, 2xdia, sem nevirapina e o de 300/75 mg/m2,
2xdia, com nevirapina proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes às obtidas
nos doentes adultos que receberam o regime de 400/100 mg, 2xdia, sem nevirapina. Kaletra cápsulas
moles e Kaletra solução oral são bioequivalentes quando em presença de alimentos.
Sexo, Raça e Idade: a farmacocinética de Kaletra não foi estudada nos idosos. Nos doentes adultos não
foram observadas diferenças na farmacocinética, relacionadas com a idade ou sexo. Não foram
identificadas diferenças farmacocinéticas devido à raça.
14
Insuficiência Renal: a farmacocinética de Kaletra não foi estudada em doentes com insuficiência renal;
no entanto, dado que a depuração renal do lopinavir é insignificante, não se espera uma redução na
depuração total em doentes com insuficiência renal.
Insuficiência Hepática: Kaletra é essencialmente metabolisado e eliminado pelo fígado. Kaletra não
foi estudado em doentes com insuficiência hepática (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicidade de doses repetidas em roedores e cães identificaram como principais orgãos
alvo o fígado, rim, tiroide, baço e eritrócitos circulantes. As alterações hepáticas indicaram edema
celular com degeneração focal. Embora a exposição que provocou estas alterações tenha sido
comparável ou inferior à exposição clínica humana, as doses em animais foram 6 vezes superiores à
dose clínica recomendada. A degeneração tubular renal ligeira limitou-se a murganhos expostos a pelo
menos duas vezes a dose recomendada para o homem; o rim não foi afectado nos ratos e cães. A
redução na tiroxina sérica originou uma libertação aumentada da TSH com resultante hipertrofia das
células foliculares nas glândulas tiroides dos ratos. Estas alterações foram reversíveis com a suspensão
da substância activa e não se verificaram em murganhos e cães. Nos ratos observou-se anisocitose e
poiquilocitose com teste de Coombs negativo, não se tendo verificado em murganhos ou cães.
Observou-se aumento nos baços com histiocitose nos ratos, mas não noutras espécies. O colesterol
sérico estava elevado nos roedores, mas não nos cães, enquanto os triglicéridos estavam elevados
apenas nos murganhos.
Em cães, observaram-se ondas U proeminentes no electrocardiograma, associadas a intervalo PR
prolongado e bradicardia. Estes efeitos foram considerados como sendo causados por perturbação
electrolítica. No entanto, estas observações não podem excluir quaisquer potenciais efeitos cardíacos
do medicamento nos humanos (ver também secções 4.4 Advertências e precauções especiais de
utilização e 4.8 Efeitos indesejáveis).
Em ratos, em doses tóxicas para as mães, observou-se toxicidade embriofetal (perda de gravidez,
diminuição na viabilidade fetal, peso corporal dos fetos diminuido, frequência aumentada de
alterações esqueléticas) e toxicidade no desenvolvimento pós-natal (diminuição na sobrevivência das
crias). A exposição sistémica ao lopinavir/ritonavir, em doses tóxicas para as mães e para o
desenvolvimento, foi mais baixa do que a exposição terapêutica planeada para os humanos.
Não foram completados os estudos a longo prazo de carcinogenicidade do lopinavir/ritonavir no
organismo animal. No entanto, lopinavir/ritonavir não revelou ser mutagénico nem clastogénico numa
série de análises in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana reversa, o teste de
linfoma no murganho, o teste de micronúcleo no murganho e os testes de aberrações cromossómicas
em linfócitos humanos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
A cápsula contém:
ácido oleico,
propilenoglicol,
óleo de rícino polioxil 35,
água purificada.
Invólucro da cápsula:
gelatina,
sorbitol líquido anidro (mistura de sorbitol, sorbitol anidro e manitol),
15
glicerol,
dióxido de titânio (E171),
amarelo sol (E110),
triglicéridos de cadeia média,
lecitina.
Tinta preta contendo:
propilenoglicol,
óxido de ferro negro (E172),
ftalato de acetato de polivinilo,
polietilenoglicol 400
hidróxido de amónio.
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável
6.3
Prazo de validade
18 meses.
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar Kaletra cápsulas moles a 2º - 8ºC (no frigorífico).
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25ºC e o
conteúdo não utilizado após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitado. Aconselha-se escrever na
embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Evitar exposição ao calor excessivo.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos de polietileno de elevada densidade (HDPE) fechados com tampas de polipropileno. Cada
frasco contém 90 cápsulas. Cada embalagem contém 2 frascos (180 cápsulas).
Blisters consistindo de PVC/lâmina de fuoropolímero. Cada caixa contém 6 blisters, contendo cada
um 6 cápsulas (36 cápsulas). Cada embalagem contém 5 caixas (180 cápsulas).
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Não existem requisitos especiais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/X//XX/XXX/XXX
16
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
17
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Kaletra solução oral
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada 5 ml de Kaletra solução oral contêm 400 mg de lopinavir co-formulado com 100 mg de
ritonavir, como potenciador farmacocinético.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução oral.
A solução é amarelo claro a dourado.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.2
Indicações terapêuticas
Kaletra é indicado para o tratamento de adultos e crianças com mais de 2 anos de idade com infecção
pelo VIH-1, em combinação com outros antiretrovirais.
A maior parte da experiência com Kaletra foi obtida com o uso do produto em doentes que não
haviam recebido tratamento antiretroviral. Os dados relativos a doentes previamente tratados com
vários inibidores da protease são limitados. Existem dados limitados sobre a terapêutica de recurso em
doentes nos quais o tratamento com Kaletra não foi bem sucedido.
A escolha de Kaletra para tratar doentes infectados pelo VIH-1 que receberam anteriormente
inibidores da protease, deve basear-se nos testes individuais de resistência viral e no historial de
tratamento dos doentes (ver secções 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 5.1
Propriedades farmacodinâmicas).
4.2
Posologia e modo de administração
Kaletra deve ser receitado por médicos com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.
Uso no adulto e adolescente: a posologia recomendada de Kaletra é de 5 ml de solução oral (400/100
mg), 2xdia, ingeridos com alimentos.
Uso em pediatria (2 anos de idade ou mais): a dose recomendada de Kaletra é de 230/57,5 mg/m2 ,
2xdia, ingeridos com alimentos, até uma dose máxima de 400/100 mg, 2xdia. A dose de 230/57,5
mg/m2 pode ser insuficiente nalgumas crianças quando co-administrada com nevirapina ou efavirenz.
Um aumento na dose de Kaletra para 300/75 mg/m2 deve ser considerado nestes doentes. A dose deve
ser administrada usando uma seringa oral calibrada.
18
Tabela Posológica em Pediatria
Área de superfície corporal * Dose 2xdia
(m2)
(230/57,5 mg/m2)
0,25
0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,50
1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75
2,2 ml (172,5/43,1 mg)
1,00
2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25
3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,5
4,3 ml (345/86,3 mg)
1,75
5 ml (402,5/100,6 mg)
*A área de superfície corporal pode ser calculada de acordo com a seguinte equação:
ASC (m2) = √ (altura (cm) X Peso (kg) / 3600)
Não se recomenda o uso de Kaletra em crianças com menos de 2 anos de idade por serem limitados os
dados de segurança e eficácia. Os doentes pediátricos devem mudar de Kaletra solução oral para
cápsulas moles logo que consigam engolir a formulação em cápsulas (ver secção 4.4 Advertências e
precauções especiais de utilização).
Insuficiência hepática: Kaletra deve ser administrado com precaução em doentes com insuficiência
hepática ligeira a moderada. Kaletra não deve ser administrado em doentes com insuficiência hepática
grave (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização) .
Insuficiência renal: Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com insuficiência renal.
Deve tomar-se precaução quando Kaletra é usado em doentes com insuficiência renal grave (ver
secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
4.3
Contra-indicações
Doentes com hipersensibilidade conhecida ao lopinavir, ritonavir ou qualquer dos seus excipientes.
Doentes com insuficiência hepática grave.
Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores da isoforma CYP3A do citocromo
P450. Kaletra não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que dependem
grandemente da CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão
associadas a eventos graves e/ou de compromisso vital. Estes medicamentos incluem astemizole,
terfenadina, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarona e alcaloides da cravagem do
centeio (por ex. ergotamina, dihidroergotamina e ergonovina e metilergonovina).
Kaletra também inibe a CYP2D6 in vitro mas em menor grau que a CYP3A. A relevância clínica
desta inibição não foi investigada. Até informação complementar, Kaletra não deve ser coadministrado com medicamentos que estão altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e para
os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a eventos graves e/ou de compromisso
vital. Estes medicamentos incluem a flecainida e propafenona (ver secção 4.5 Interacções
medicamentosas e outras formas de interacção).
Os doentes em tratamento com Kaletra não devem utilizar produtos contendo Erva de S.João
(Hypericum perforatum) pois a administração concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas
de Kaletra. Esta pode resultar numa perda de efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência (ver
secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
19
Kaletra solução oral está contra-indicado em crianças com menos de 2 anos de idade, em mulheres
grávidas, doentes com insuficiência renal ou hepática e em doentes tratados com dissulfiramo ou
metronidazole, devido ao potencial risco de toxicidade do excipiente propilenoglicol (ver secção 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização).
A rifampicina não deve ser usada em associação com Kaletra porque a co-administração pode causar
grandes reduções nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, podem diminuir significativamente
o efeito terapêutico do lopinavir (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de
interacção).
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Doentes com patologias subjacentes
Lopinavir e ritonavir são essencialmente metabolizados e eliminados pelo fígado e esperam-se
concentrações plasmáticas aumentadas nos doentes com insuficiência hepática. Não existem dados
disponíveis destes doentes e não podem fazer-se recomendações específicas de dosagem (ver secção
4.3 Contra-indicações).
Visto que a depuração renal de lopinavir e ritonavir é negligível, não se esperam concentrações
plasmáticas aumentadas em doentes com insuficiência renal. Dado que o lopinavir e ritonavir possuem
elevada ligação às proteinas, é pouco provável que sejam significativamente removidas por
hemodiálise ou diálise peritoneal.
Pode existir um risco aumentado de elevação das transaminases em doentes com hepatite B ou C
subjacente, pelo que se recomenda precaução ao administrar Kaletra.
Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores de protease foram relatados casos de
aumento de hemorragia, incluindo aparecimento espontâneo de hematomas e hemartroses. Nalguns
doentes foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi
possível continuar ou reintroduzir o tratamento com os inibidores da protease, nos casos em que o
tratamento foi interrompido. Foi evocada uma relação de causalidade, embora o mecanismo de acção
não esteja esclarecido. Deste modo os doentes hemofílicos deverão ser informados sobre a
possibilidade de um aumento de hemorragias.
Elevação nos lípidos
O tratamento com Kaletra resultou em aumentos, por vezes importantes, na concentração do colesterol
total e triglicéridos. Antes de iniciar o tratamento com Kaletra devem efectuar-se análises ao colesterol
e triglicéridos e em intervalos periódicos durante o tratamento. Recomenda-se precaução nos doentes
com valores elevados iniciais e com antecedentes de alterações nos lípidos. Alterações nos lípidos
devem ser tratadas de forma clinicamente adequada (ver também secção 4.5 Interacções
medicamentosas e outras formas de interacção para informação adicional sobre potenciais interacções
com os inibidores da HMG-CoA reductase)
Pancreatite
Foram descritos casos de pancreatite em doentes tratados com Kaletra, incluindo aqueles que
desenvolveram hipertrigliceridemia. Na maioria destes casos os doentes tinham antecedentes de
pancreatite e/ou tratamento concomitante com outros medicamentos associados à pancreatite.
Elevações importantes nos triglicéridos são um factor de risco para desenvolvimento de pancreatite.
Doentes com doença por VIH avançada podem estar em risco de triglicéridos elevados e pancreatite.
Deve considerar-se a possibilidade de pancreatite no caso de sintomas clínicos (náuseas, vómitos, dor
abdominal) ou anomalias nos valores laboratoriais (tais como valores séricos aumentados de lipase ou
amilase) sugestivos de ocorrência de pancreatite. Os doentes que apresentam estes sinais ou sintomas
20
devem ser avaliados e o tratamento com Kaletra suspenso, no caso de um diagnóstico de pancreatite
(ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis).
Hiperglicemia
Em doentes tratados com inibidores da protease foram descritos novos casos de diabetes mellitus,
hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus preexistente. Nalguns destes casos a hiperglicemia
foi grave e nalguns casos foi também associada a cetoacidose. Muitos doentes apresentavam situações
clínicas mistas, algumas das quais requerendo tratamento com fármacos que foram associados a
desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.
Redistribuição adiposa e alterações metabólicas
A terapêutica de associação antiretroviral, incluindo regimes contendo um inibidor da protease, está
associada à redistribuição da gordura corporal em alguns doentes. Os inibidores da protease estão
também associados a anomalias metabólicas como a hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
resistência à insulina e hiperglicémia. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de
redistribuição de gordura. Deve ter-se em consideração a determinação dos lípidos séricos e da
glicémia. Os mecanismos subjactentes a estes eventos e as consequências a longo prazo, tal como
risco aumentado de doença cardiovascular, são actualmente desconhecidos (ver secção 4.8 Efeitos
indesejáveis).
Interacções medicamentosas
Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são inibidores da isoforma CYP3A do P450 e em menor grau
da CYP2D6. É provável que Kaletra aumente as concentrações plasmáticas dos medicamentos que são
essencialmente metabolizados pela CYP3A e possa originar concentrações plasmáticas aumentadas
dos medicamentos que são essencialmente metabolizados pela CYP2D6. Estes aumentos nas
concentrações plasmáticas dos medicamentos co-administrados podem aumentar ou prolongar o seu
efeito terapêutico e efeitos adversos (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.5 Interacções
medicamentosas e outras formas de interacção).
Deverá ter-se precauções especiais ao prescrever silfenafil a doentes que estejam a receber tratamento
com Kaletra. A co-administração de Kaletra com sildenafil pode aumentar substancialmente as
concentrações de sildenafil e pode resultar num aumento dos efeitos adversos associados ao sildenafil
incluindo hipotensão, síncope, alterações visuais e erecção prolongada (ver secção 4.5 Interacções
medicamentosas e outras formas de interacção).
Os inibidores da HMG-CoA reductase, simvastatina e lovastatina, são largamente dependentes da
CYP3A para o seu metabolismo, pelo que não se recomenda o uso concomitante de Kaletra com
simvastatina ou lovastatina, devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise. Deverá
usar-se também de precaução e deverá considerar-se uma redução nas doses, se Kaletra for usado
concomitantemente com atorvastatina ou cerivastatina, que são metabolizadas em menor grau pela
CYP3A4. Se for indicado tratamento com um inibidor da HMG-CoA reductase, recomenda-se o uso
de pravastatina ou fluvastatina (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de
interacção).
Deverá usar-se de especial precaução ao prescrever Kaletra e medicamentos que se sabe induzirem
prolongamento do intervalo QT, tais como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina. De
facto, Kaletra pode aumentar as concentrações dos medicamentos co-administrados, o que pode
resultar num aumento de efeitos adversos cardíacos associados. Nos estudos pré-clínicos foram
descritos efeitos cardíacos com Kaletra; por conseguinte, os potenciais efeitos cardíacos de Kaletra
não podem ser actualmente excluidos (ver secções 4.8 Efeitos indesejáveis e 5.3 Dados de segurança
pré-clínica).
A rifampicina não deve ser usada em associação com Kaletra porque pode provocar grandes reduções
nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, pode diminuir significativamente o efeito terapêutico
do lopinavir (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de
interacção).
21
Contraceptivos orais: dado que os níveis de etinil estradiol podem estar diminuidos, deverão usar-se
métodos contraceptivos alternativos ou adicionais quando se administram concomitantemente
contraceptivos orais à base de estrogénio (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas
de interacção).
Outros
Os doentes tratados com solução oral, particularmente aqueles com insuficiência renal ou capacidade
diminuida para metabolizar o propilenoglicol (por ex. os de origem Asiática), devem ser
monitorizados para reacções adversas potencialmente relacionadas com a toxicidade do
propilenoglicol (isto é, convulsões, letargia, taquicardia, hiperosmolaridade, acidose láctica, toxicidade
renal, hemólise) (Ver secção 4.3 Contra-indicações).
Kaletra não é uma cura para a infecção pelo VIH ou SIDA. Não reduz o risco de transmissão do VIH
para outros, através do contacto sexual ou contaminação sanguínea. Devem tomar-se precauções
apropriadas. Os doentes tratados com Kaletra ainda podem desenvolver infecções ou outras doenças
associadas ao VIH e SIDA.
Existem dados limitados sobre a terapêutica de recurso em doentes nos quais o tratamento com Kaletra
falhou. Estão em curso estudos para estabelecer a futura utilidade dos potenciais regimes de
terapêutica de recurso (por ex. amprenavir ou saquinavir). Actualmente existem dados limitados sobre
o uso de Kaletra em doentes previamente tratados com inibidores da protease.
Além do propilenoglicol, como descrito anteriormente, Kaletra solução oral contém etanol (42% p/p)
que é potencialmente prejudicial para aqueles que sofrem de doença hepática, alcoolismo, epilepsia,
lesão ou doença cerebral, assim como nas mulheres grávidas e crianças. Pode modificar ou aumentar
os efeitos de outros medicamentos. Kaletra solução oral contém até 0,8 g de fructose por dose, quando
administrado de acordo com as recomendações posológicas, o que pode ser inadequado na intolerância
hereditária à fructose. Kaletra solução oral contém até 0,3 g de glicerol por dose. Apenas em doses
elevadas inadvertidas pode causar cefaleias e indisposição gastrointestinal. Além disso, o óleo de
rícino polioxol 40 hidrogenado e o potássio presentes em Kaletra solução oral só podem causar
indisposição gastrointestinal apenas em doses elevadas inadvertidas. Deverá usar-se precaução em
doentes com uma dieta pobre em potássio.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores in vitro da isoforma CYP3A do
citocromo P450. A co-administração de Kaletra e medicamentos essencialmente metabolizados pela
CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas do outro medicamento, que podem
aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos e adversos. Kaletra inibide a CYP2D6 in vitro, mas
em menor grau que a CYP3A. A relevância clínica desta inibição não foi investigada. Kaletra não
inibe a CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2, em concentrações clinicamente
relevantes (ver secção 4.3 Contra-indicações).
In vivo, Kaletra mostrou induzir o seu próprio metabolismo e aumentar a biotransformação de alguns
fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 e por glucuronidação. Isto pode resultar em
concentrações plasmáticas diminuidas e potencial diminuição na eficácia dos medicamentos coadministrados.
Os medicamentos que estão especificamente contra-indicados, por se esperar interacção importante e
com potencial para efeitos adversos graves, são descritos na secção 4.3 Contra-indicações.
Fármacos antiretrovirais
Inibidores nucleosidos da transcriptase reversa (NRTIs):
22
Stavudina e lamivudina: não se observou qualquer alteração na farmacocinética do lopinavir quando
Kaletra foi administrado isolado ou em combinação com stavudina e lamivudina, em estudos clínicos.
Didanosina: recomenda-se administrar didanosina com o estômago vazio; consequentemente, a
didanosina deve ser administrada uma hora antes ou duas horas depois de Kaletra (administrado com
alimentos). A formulação gastro-resistente da didanosina deve ser administrada pelo menos duas horas
após uma refeição.
Zidovudina e abacavir: Kaletra induz a glucuronidação, pelo que possui o potencial para reduzir as
concentrações plasmáticas da zidovudina e do abacavir. Desconhece-se o significado clínico desta
potencial interacção.
Inibidores não-nucleosidos da transcriptase reversa (NNRTIs):
Nevirapina: durante a co-administração de nevirapina e Kaletra não se verificou qualquer alteração na
farmacocinética do lopinavir, em voluntários saudáveis. Resultados de um estudo em crianças VIHpositivas revelaram uma redução nas concentrações de lopinavir durante a co-administração de
nevirapina. Espera-se que o efeito da nevirapina em adultos VIH-positivos seja semelhante ao
observado nas crianças e as concentrações de lopinavir podem estar diminuidas. Desconhece-se o
significado clínico da interacção farmacocinética. Não pode fazer-se qualquer recomendação formal
sobre o ajuste da dose quando Kaletra é usado em associação com nevirapina. No entanto, com base
na experiência clínica, pode considerar-se um aumento da dose de Kaletra para 533/133 mg, 2xdia
(~6,5 ml) quando co-administrado com nevirapina, particularmente nos doentes nos quais se prevê
redução da sensibilidade ao lopinavir.
Efavirenz: quando usado em associação com efavirenz e dois inibidores nucleosidos da transcriptase
reversa, em doentes tratados com vários inibidores da protease, quando se aumentou a dose de Kaletra
33,3%, de 400/100 mg (3 cápsulas), 2xdia, para 533/133 mg (4 cápsulas), 2xdia, obtiveram-se
concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes, relativamente aos dados históricos de Kaletra,
400/100 mg (3 cápsulas), 2xdia.
Deve considerar-se um aumento da dose de Kaletra de 400/100 mg (5 ml), 2xdia, para 533/133 mg
(~6,5 ml), 2xdia, quando co-administrado com efavirenz. Deverá usar-se de precaução visto que este
ajuste na dose pode ser insuficiente nalguns doentes.
Inibidores da protease (IPs):
Pensa-se que Kaletra pode aumentar as concentrações dos inibidores da protease VIH, indinavir,
nelfinavir e saquinavir. A farmacocinética de uma dose única de indinavir e saquinavir obtida em
voluntários saudáveis após pelo menos 10 dias de tratamento com Kaletra 400/100 mg, 2xdia, foi
comparada aos dados históricos em doentes infectados pelo VIH. Devido às limitações no desenho do
estudo não é possível fazer recomendações definitivas de dosagem. No entanto, com base nestas
comparações, indinavir 600 mg, 2xdia e saquinavir 800 mg, 2xdia, quando co-administrados com
Kaletra 400/100 mg, 2xdia, podem produzir uma AUC semelhante e uma Cmin mais elevada
relativamente ao regime de tratamento clínico estabelecido. Quando co-administrado com 100 mg
adicionais de ritonavir, 2xdia, a AUC do lopinavir aumentou 33 % e a Cmin aumentou 64 %
relativamente a Kaletra 400/100 mg (3 cápsulas), 2xdia. Não foram estabelecidas doses apropriadas de
inibidores da protease VIH, em associação com Kaletra, relativamente à segurança e eficácia.
Outros medicamentos:
Antiarrítmicos (bepridil, lidocaina sistémica e quinidina): as concentrações podem aumentar quando
co-administrados com Kaletra. Deve usar-se de precaução e recomenda-se a monitorização da
concentração terapêutica, quando disponível.
23
Anticoagulantes: as concentrações de varfarina podem ser afectadas quando co-administrada com
Kaletra. Recomenda-se monitorização da INR (relação normalizada internacional).
Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): induzem a CYP3A4 e podem diminuir as
concentrações de lopinavir.
Bloqueadores dos canais de cálcio derivados da dihidropiridina (por ex.: felodipina, nifedipina,
nicardipina): podem ter as suas concentrações séricas aumentadas por Kaletra.
Dissulfiramo, metronidazol: Kaletra solução oral contém álcool que pode provocar reacções de tipo
dissulfiramo, quando co-administrado com dissulfiramo ou outros medicamentos que produzem esta
reacção.
Inibidores da HMG-CoA reductase: os inibidores da HMG-CoA reductase que são altamente
dependentes do metabolismo pela CYP3A4, tais como a lovastatina e simvastatina, podem ter as suas
concentrações plasmáticas substancialmente aumentadas quando co-administrados com Kaletra. Dado
que concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA reductase podem causar miopatia,
incluindo rabdomiólise, não se recomenda a associação destes medicamentos com Kaletra. A
atorvastatina e cerivastatina são menos dependentes do metabolismo pela CYP3A. Quando a
atorvastatina foi administrada concomitantemente com Kaletra, observou-se um aumento médio de 4,7
e 5,9 vezes respectivamente, na Cmax e AUC da atorvastatina. Quando usados com Kaletra devem
administrar-se as doses mais baixas possíveis de atorvastatina e cerivastatina. Resultados de um estudo
de interacção com Kaletra e pravastatina não revelam qualquer interacção clinicamente importante. O
metabolismo da pravastatina e fluvastatina não depende da CYP3A4 e não se esperam interacções
com Kaletra. Se for recomendado o tratamento com um inibidor da HMG-CoA reductase, recomendase o uso de pravastatina ou fluvastatina
Dexametasona: pode induzir a CYP3A4 e pode diminuir as concentrações de lopinavir.
Sildenafil: a co-administração de sildenafil 100 mg, dose única, com ritonavir, 500 mg, 2xdia, em fase
de equílibrio resultou num aumento de 1000 % nos níveis plasmáticos da AUC do sildenafil. Com
base nestes dados, não se recomenda o uso concomitante de silfenafil com Kaletra e em nenhuma
circunstância deverá a dose inicial de sildenafil exceder 25 mg em 48 horas (ver secção 4.4.
Advertências e precauções especiais de utilização).
Ciclosporina e tacrolimus: as concentrações podem aumentar quando co-administrados com Kaletra.
Recomenda-se monitorização mais frequente das concentrações terapêuticas até que os níveis
sanguíneos destes fármacos tenham estabilizado.
Cetoconazole e itraconazole: podem ter concentrações séricas aumentadas pelo Kaletra. Não se
recomendam doses elevadas de cetoconazole e itraconazole (>200 mg/dia).
Claritromicina: esperam-se aumentos ligeiros na AUC da claritromicina quando co-administrada com
Kaletra. Nos doentes com insuficiência hepática ou renal deve ser considerada a redução na dose da
claritromicina (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Metadona: foi demonstrado que Kaletra reduz as concentrações plasmáticas da metadona.
Recomenda-se a monitorização das concentrações plasmáticas da metadona.
Contraceptivos orais: dado que os níveis de etinil estradiol podem diminuir, devem usar-se medidas
de contracepção adicionais ou alternativas, quando se co-administram contraceptivos orais à base de
estrogénio.
Rifabutina: quando a rifabutina e Kaletra foram co-administrados durante 10 dias, a Cmax e AUC da
rifabutina (fármaco original e metabolito activo 25-O-desacetil) aumentaram cerca de 3,5 e 5,7 vezes,
24
respectivamente. Com base nestes dados, recomenda-se uma redução na dose de rifabutina de 75 %
(isto é, 150 mg em dias alternados ou 3 vezes por semana) quando administrada com Kaletra. Poderá
ser necessária redução adicional.
Rifampicina: devido às grandes reduções nas concentrações de lopinavir, a rifampicina não deve ser
usada em associação com Kaletra (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e precauções
especiais de utilização).
Erva de S. João: os doentes tratados com Kaletra não devem usar concomitantemente produtos
contendo Erva de S.João (Hypericum perforatum) dado que pode resultar em concentrações
plasmáticas diminuidas de Kaletra. Este efeito pode ser devido a uma indução da CYP3A4 e pode
resultar na perda de efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência (ver secção 4.3 Contraindicações).
Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não se esperam interacções clinicamente importantes
entre Kaletra e fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazole.
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados relativos ao uso de Kaletra em mulheres grávidas. Estudos efectuados em animais
revelaram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica). Desconhece-se o
potencial risco para os humanos. Kaletra não deverá ser usado durante a gravidez, salvo se
manifestamente necessário.
Estudos efectuados em ratos revelaram que lopinavir é excretado no leite. Desconhece-se se este
fármaco é excretado no leite humano. As mulheres infectadas pelo VIH não devem amamentar os seus
bébes em nenhuma circunstância, para evitar a transmissão do VIH.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram efectuados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir veículos ou utilizar
máquinas.
Kaletra solução oral contém aproximadamente 42 % p/p de álcool.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de Kaletra foi investigada em estudos de Fase II/III, em 612 doentes, dos quais 442
receberam uma dose de 400/100 mg (3 cápsulas), 2xdia. Nalguns estudos, Kaletra foi usado em
associação com efavirenz ou nevirapina.
O efeito adverso mais comum associado ao tratamento com Kaletra foi diarreia, que ocorreu em
aproximadamente 14 % dos doentes e que foi geralmente de gravidade ligeira a moderada.
A suspensão do tratamento devido a reacções adversas foi de 2,5 % (doentes não tratados) e de 8 %
(doentes já tratados), durante um período de 24 semanas.
É importante notar que foram descritos casos de pancreatite em doentes recebendo Kaletra, incluindo
aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Além disso, durante o tratamento com Kaletra foram
descritos aumentos raros no intervalo PR (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de
utilização: secções relativas a pancreatite e lípidos).
DOENTES ADULTOS
Reacções adversas (≥ 2 % dos doentes):
25
As reacções adversas seguintes, de intensidade moderada a grave, com possível ou provável relação
com Kaletra foram descritas em ≥ 2 % dos doentes: diarreia 14 %, náuseas 6 %, vómitos 2 %, dor
abdominal 2,5 %, astenia 4 % e cefaleias 3 %.
Anomalias laboratoriais
Anomalias laboratoriais importantes (Grau 3 e 4) descritas em ≥ 2 % dos doentes incluiram: glucose
aumentada (2,5 %), SGOT/AST aumentadas (2 %), SGPT/ALT aumentadas (2 %), GGT aumentada
(9 %), colesterol total aumentado (8,5 %) e triglicéridos aumentados (8 %) (ver secção 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização: pancreatite e lípidos). Para os aumentos nos lípidos,
cada uma destas reacções é considerada comum.
Reacções adversas (1 – 2 % dos doentes):
Erupção, fezes anormais e insónia são consideradas comuns (ocorrência 1 – 2 %).
Reacções adversas (< 1 % dos doentes) descritas abaixo por sistema:
Sistema Hemático e Linfático: anemia, leucopenia e linfadenopatia.
Sistema Endócrino: síndroma de Cushing e hipotiroidismo.
Problemas Metabólicos e Nutricionais: avitaminose, desidratação, edema, diminuição da tolerância à
glucose, acidose láctica, obesidade, edema periférico e perda de peso.
Sistema nervoso: sonhos anormais, agitação, amnésia, ansiedade, ataxia, confusão, depressão,
tonturas, disquinesia, instabilidade emocional, encefalopatia, hipertonia, insónia, diminuição da líbido,
nervosismo, neuropatia, parestesia, nevrite periférica, sonolência, pensamentos anormais e tremores.
Sentidos especiais: alterações visuais, problemas oculares, otite média, alteração no paladar e
zumbidos.
Sistema cardiovascular: hipertensão, palpitações, tromboflebite e vasculite.
Sistema respiratório: bronquite, dispneia, edema pulmonar e sinusite.
Aparelho digestivo: fezes anormais, anorexia, colecistite, obstipação, boca seca, dispepsia, disfagia,
enterocolite, eructação, esofagite, incontinência fecal, flatulência, problemas gastrointestinais, gastrite,
gastroenterite, colite hemorrágica, aumento do apetite, pancreatite (ver secção 4.4 Advertências e
precauções especiais de utilização: pancreatite e lípidos), sialadenite, estomatite e estomatite
ulcerativa.
Pele e anexos: acne, alopécia, pele seca, dermatite esfoliativa, furunculose, erupção maculopapular,
alterações nas unhas, prurido, neoplasma benigno da pele, descoloração da pele e sudação.
Sistema musculo-esquelético: artralgia, artrose e mialgia.
Sistema urogenital: ejaculação anormal, ginecomastia, hipogonadismo masculino, cálculos renais e
alterações na urina.
Outros: dores lombares, dor no peito, dor subesternal no peito, arrepios, quistos, , edema da face,
febre, sindroma gripal e mal-estar.
DOENTES PEDIÁTRICOS
Em crianças com 2 anos de idade ou mais, a natureza do perfil de segurança é semelhante à observada
nos adultos. Erupção (2 %) foi a única reacção adversa clínica relacionada com o medicamento de
intensidade moderada ou grave em ≥ 2 % dos doentes pediátricos tratados com terapêutica combinada
incluindo Kaletra, durante 24 semanas. Em 1 % dos doentes pediátricos foram descritos: reacção
alérgica, obstipação, pele seca, febre, hepatomegalia, alteração no paladar e vómitos.
Anomalias laboratoriais importantes (Grau 3 ou 4) descritas em ≥ 2 % dos doentes pediátricos tratados
com Kaletra incluiram: níveis elevados de bilirubina (3 %), SGPT/ALT aumentadas (4 %),
SGOT/AST aumentadas (7 %), colesterol total aumentado (2 %), amilase aumentada (4 %) e níveis
diminuidos de sódio (3 %), plaquetas (4 %) e neutrófilos (2 %). Todas estas reacções foram
consideradas comuns.
26
Com os inibidores da protease foi descrita CPK elevada, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise,
particularmente em associação com inibidores nucleosidos da transcriptase reversa.
A terapêutica de combinação antiretroviral incluindo regimes contendo um inibidor da protease, foi
associada a redistribuição da gordura corporal nalguns doentes. Os inibidores da protease estão
também associados a anomalias metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
resistência à insulina e hiperglicemia. O exame clínico deve incluir avaliação dos sinais físicos da
redistribuição de gordura. Deverá ser dada atenção à medição dos lípidos séricos e glucose sanguínea.
Os mecanismos destes eventos e consequências a longo prazo, tais como risco aumentado de doença
cardiovascular, são actualmente desconhecidos (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de
utilização).
4.9
Sobredosagem
Até à data, a experiência no homem da sobredosagem aguda com Kaletra é limitada.
Os sinais clínicos adversos observados em cães incluiram salivação, emese e diarreia/fezes anormais.
Os sinais de toxicidade observados em murganhos, ratos ou cães, incluiram diminuição de actividade,
ataxia, emaciação, desidratação e tremores.
Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Kaletra. O tratamento da sobredosagem
com Kaletra deve consistir de medidas de suporte gerais, incluindo monitorização dos sinais vitais e
observação do estado clínico do doente. Se indicado, deverá fazer-se eliminação do fármaco não
absorvido por meio de emese ou de lavagem gástrica. Pode também ser usada administração de carvão
activado para remover o fármaco não absorvido. Dado que Kaletra possui forte ligação às proteinas, é
pouco provável que a diálise seja benéfica para remoção significativa do fármaco.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antiviral para uso sistémico, código ATC: J05A
Mecanismo de acção: Lopinavir proporciona a actividade antiviral de Kaletra. Lopinavir é um inibidor
das proteases do VIH-1 e VIH-2. A inibição da protease VIH evita a clivagem da poliproteina gag-pol
produzindo virus imaturos, não-infecciosos.
Actividade antiviral in vitro: a actividade antiviral in vitro do lopinavir contra estirpes laboratoriais e
clínicas de VIH foi avaliada em, respectivamente, linhas de células linfoblásticas intensivamente
infectadas e linfócitos do sangue periférico. Na ausência de soro humano, a EC50 média de lopinavir
contra 5 estirpes laboratoriais diferentes de VIH-1 foi de 19 nM. Na ausência e presença de 50% de
soro humano, a EC50 média de lopinavir contra o VIH-1IIIB em células MT4 foi, respectivamente, de
17 nM e 102 nM. Na ausência de soro humano, a EC50 média de lopinavir foi de 6,5 nM contra vários
isolados clínicos VIH-1.
Resistência
Os isolados de VIH-1 com reduzida sensibilidade ao lopinavir foram seleccionados in vitro. O VIH-1
foi posto em contacto in vitro com lopinavir isolado e com lopinavir mais ritonavir, em concentrações
representativas para as concentrações plasmáticas observadas durante o tratamento com Kaletra. A
análise genotípica e fenotípica dos virus seleccionados neste procedimento sugere que a presença de
ritonavir, nestas concentrações, não influencia de forma mensurável a selecção de virus resistentes ao
lopinavir.
Em geral, a caracterização in vitro da resistência cruzada fenotípica entre lopinavir e outros inibidores
da protease sugere que a sensibilidade diminuida ao lopinavir está intimamente relacionada com a
27
diminuição de sensibilidade ao ritonavir e indinavir, mas não está intimamente relacionada com a
sensibilidade diminuida ao amprenavir, saquinavir e nelfinavir.
Correlação genotípica de reduzida sensibilidade fenotípica ao lopinavir em virus seleccionados por
outros inibidores da protease. Foi avaliada a actividade antiviral in vitro do lopinavir contra 112
isolados clínicos obtidos em doentes nos quais a terapêutica com um ou mais inibidores da protease
falhou. Neste painel, as seguintes mutações na protease VIH foram associadas a reduzida sensibilidade
in vitro ao lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V,
V82A/F/T, I84V e L90M. A EC50 média do lopinavir contra isolados com mutações
0 – 3, 4 – 5, 6 –7 e 8 – 10 nas posições acima referidas de aminoácidos foi, respectivamente, de 0,8,
2,7, 13,5 e 44,0 vezes mais elevada do que a EC50 contra VIH tipo selvagem. Os 16 virus que
apresentaram uma alteração >20 vezes na sensibilidade, continham todos mutações nas posições 10,
54, 63 mais 82 e/ou 84. Continham também uma média de 3 mutações nas posições de aminoácidos
20, 24, 46, 53, 71 e 90.
Actividade antiviral de Kaletra em doentes nos quais o tratamento com inibidores da protease falhou.
A relevância clínica da reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir foi examinada pela avaliação da
resposta virológica ao tratamento com Kaletra, relativamente ao genotipo e fenotipo viral de base, em
56 doentes nos quais o tratamento anterior com vários inibidores da protease falhou. A EC50 do
lopinavir contra os 56 isolados virais de base foi 0,6 a 96 vezes mais elevada do que a EC50 contra o
VIH tipo selvagem. Após 24 semanas de tratamento com Kaletra, efavirenz e inibidores nucleosidos
da transcriptase reversa, observou-se RNA VIH plasmático ≤ 400 cópias/ml em 93 % (27/29), 78 %
(7/9), 67 % (4/6) e 50% (4/8) dos doentes com uma sensibilidade de base reduzida ao lopinavir de,
respectivamente, <10 vezes, 10 a 20 vezes, 20 a 40 vezes e > 40 vezes. Observou-se também resposta
virológica em 96 % (24/25), 76 % (16/21) e 33 % (2/6) dos doentes com mutações 0 – 5, 6 – 7 e 8 –
10 das mutações acima referidas na protease VIH, associadas a reduzida sensibilidade in vitro ao
lopinavir. Dado que estes doentes não estiveram previamente expostos quer a Kaletra quer ao
efavirenz, parte da resposta pode ser atribuida à actividade antiviral do efavirenz, particularmente em
doentes albergando virus resistentes ao lopinavir. O estudo não contém um braço controlo de doentes
não tratados com Kaletra.
Selecção da resistência viral durante o tratamento com Kaletra. Em estudos de Fase II em 227
doentes não submetidos a terapêutica antiretroviral e em doentes tratados com inibidores da protease,
os isolados de quatro doentes com carga viral quantificável (> 400 cópias/ml) após tratamento com
Kaletra durante ≥ 12 semanas apresentaram susceptibilidade significativamente reduzida ao lopinavir,
relativamente aos correspondentes isolados virais de base. A EC50 média de lopinavir contra os quatro
isolados de base foi 2,8 vezes (limite: 0,7 a 5,2 vezes) mais elevada do que a EC50 contra o VIH tipo
selvagem e cada um dos quatro isolados de base continha quatro ou mais mutações na protease VIH
associada a resistência aos inibidores da protease. Após tratamento dos quatro doentes com Kaletra, a
EC50 média do lopinavir aumentou para 55 vezes (limite: 9,4 a 99 vezes) comparada com o VIH tipo
selvagem e observaram-se 2-3 mutações adicionais nos aminoácidos 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 e/ou
82.
Resistência cruzada: nesta fase de desenvolvimento existe pouca informação sobre a resistência
cruzada de virus seleccionados durante o tratamento com Kaletra. Isolados de 4 doentes previamente
tratados com um ou mais inibidores da protease que desenvolveram resistência fenotípica cruzada ao
lopinavir durante o tratamento com Kaletra, ou continuaram ou desenvolveram resistência cruzada ao
ritonavir, indinavir e nelfinavir. Todos os virus com fenómeno de ressalto ou permaneceram
totalmente sensíveis ou demonstraram sensibilidade modestamente reduzida ao amprenavir (até 8,6
vezes compatível com 99 vezes a resistência ao lopinavir). Os isolados com fenómeno de ressalto de
dois doentes sem tratamento prévio com saquinavir permaneceram totalmente sensíveis ao saquinavir.
Dados clínico-farmacodinâmicos
28
Os efeitos de Kaletra (em associação com outros fármacos antiretrovirais) nos marcadores biológicos
(níveis plásmáticos RNA VIH e contagens CD4) foram investigados num estudo controlado de Kaletra
com 24 semanas de duração e em estudos adicionais de Kaletra com 72 semanas de duração.
Uso em Adultos
Doentes sem tratamento antiretroviral prévio
O estudo M98-863 é um ensaio randomizado, duplamente cego em 653 doentes que não haviam
recebido tratamento antiretroviral anterior, que avaliou Kaletra (400/100 mg, 2xdia) comparado com
nelfinavir (750 mg, 3xdia) mais inibidores nucleosidos da transcriptase reversa. Na análise de intenção
de tratamento na qual doentes com valores em falta são considerados fracassos virulógicos, a
proporção de doentes às 24 semanas com RNA VIH < 400 cópias/ml no braço Kaletra foi de 79 % e
de 71 % no braço nelfinavir. A contagem média de células CD4 na linha de base foi de 259
células/mm3 (limite: 2 a 949 células/mm3) e a média do RNA VIH-1 no plasma na linha de base foi de
4,9 log10 cópias/ml (limite: 2,6 a 6,8 log10 cópias/ml). Durante as 24 semanas de tratamento, a
proporção de doentes no braço com Kaletra com RNA plasmático < 50 cópias/ml foi de 65 % e de
60 % no braço nelfinavir. O aumento médio na linha de base na contagem de células CD4 foi de 154
células/mm3 no braço Kaletra e de 150 células/mm3 no braço nelfinavir. Dados preliminares às 48
semanas sugerem que a resposta virulógica se mantém a longo prazo.
Observou-se também resposta virulógica sustentada ao Kaletra (em associação com lamivudina e
stavudina) num pequeno estudo de Fase II (M97-720) ao longo de 72 semanas de tratamento.
Doentes submetidos a tratamento antiretroviral prévio
O estudo M97-765 é um ensaio randomizado, duplamente cego que avaliou Kaletra em dois níveis de
dosagem (400/100 mg e 400/200 mg, ambos 2xdia) mais nevirapine (200 mg, 2xdia) e dois inibidores
nucleosidos da transcriptase reversa, em 70 doentes tratados com um único inibidor da protease, sem
experiência com inibidores não-nucleosidos da transcriptase reversa. A contagem média de células
CD4 na linha de base foi de 349 celulas/mm3 (limite: 72 a 807 células/ mm3) e a média do RNA VIH-1
na linha de base foi de 4,0 log10 cópias/ml (limite: 2,6 a 6,8 log10 cópias/ml). Na análise de intenção de
tratamento na qual os doentes com valores em falta são considerados fracassos virulógicos, a
proporção de doentes com RNA VIH-1 <400 (<50) cópias/ml, às 24 semanas, foi de 75 % (58 %) e o
aumento médio a partir da linha de base na contagem de células CD4 foi de 174 células/mm3 , para os
36 doentes que receberam a dose de Kaletra de 400/100 mg.
O M98-957 é um estudo randomizado, aberto, que avaliou o tratamento de Kaletra nos dois níveis de
dosagem (400/100 mg e 533/133 mg, ambos 2xdia) mais efavirenz (600 mg, 1xdia) e inibidores
nucleosidos da transcriptase reversa em 57 doentes tratados com vários inibidores da protease e sem
experiência com inibidores não-nucleosidos da transcriptase reversa. A contagem média de células
CD4 foi de 220 células/ mm3 (limite: 13 a 1030 células/mm3). Na análise de intenção de tratamento na
qual os doentes com valores em falta são considerados como fracassos virulógicos, a proporção de
doentes com RNA VIH-1 <400 cópias/ml, às 24 semanas, foi de 69 % e 82 % e o aumento médio a
partir da linha de base na contagem de células CD4 foi de 48 células/mm3 e 41 células/mm3 para os
doentes tratados com a dose de Kaletra de 400/100 mg (n=29) e de 533/133 mg (n=28),
respectivamente.
Uso em Pediatria
O M98-940 é um estudo aberto da formulação líquida de Kaletra efectuado em 100 doentes
pediátricos tratados (56 %) ou não-tratados (44 %) com antiretrovirais. Nenhum dos doentes havia
recebido tratamento com inibidores não-nucleosidos da transcriptase reversa. Os doentes foram
randomizados quer para 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir por m2 ou 300 mg de lopinavir/75
mg de ritonavir por m2. Os doentes não tratados previamente receberam também inibidores
29
nucleosidos da transcripase reversa. Os doentes tratados receberam nevirapina mais até dois inibidores
nucleosidos da transcriptase reversa.
Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética dos dois regimes de tratamento foram avaliados
após 3 semanas de tratamento em cada doente. Subsequentemente, todos os doentes continuaram com
a dose de 300/75 mg por m2. Os doentes tinham uma idade média de 5 anos (limites de 6 meses a 12
anos), incluind 14 doentes com menos de 2 anos de idade e 6 doentes com um ano ou menos. A
contagem média de células CD4 foi de 838 células/mm3 e a média do RNA VIH-1 no plasma, na linha
de base, foi de 4,7 log10 cópias/ml. Durante 24 semanas de tratamento, a proporção de doentes com
RNA VIH < 400 cópias/ml foi de 82 % para os doentes não tratados com antiretrovirais e de 66 %
para os doentes tratados com antiretrovirais e o aumento médio a partir da linha de base na contagem
de células CD4 foi de 328 células/mm3 e 335 células/mm3, respectivamente.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas do lopinavir co-administrado com ritonavir foram avaliadas em
voluntários saudáveis adultos e em doentes infectados pelo VIH; não se observaram diferenças
substanciais entre os dois grupos. Lopinavir é essencial e completamente metabolizado pela CYP3A.
Ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando desse modo os níveis plasmáticos do
lopinavir. Através dos estudos, a administração de Kaletra 400/100 mg, 2xdia, produz concentrações
plasmáticas médias de lopinavir em fase de equilíbio 15 a 20 vezes mais elevadas do que as de
ritonavir nos doentes infectados pelo VIH. Os níveis plasmáticos de ritonavir são 7 % inferiores aos
obtidos após a dose de ritonavir de 600 mg, 2xdia. A EC50 antiviral in vitro do lopinavir é
aproximadamente 10 vezes inferior à do ritonavir. A actividade antiviral do Kaletra é por conseguinte
devido ao lopinavir.
Absorção: doses múltiplas com 400/100 mg de Kaletra, 2xdia, durante 3 a 4 semanas e sem restrição
alimentar produziram uma concentração plasmática máxima média ± DP de lopinavir (Cmax) de 9,6 ±
4,4 µg/ml, ocorrendo aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração de vale média
em fase de equilíbrio antes da dose da manhã foi de 5,5 ± 4,0 µg/ml. A AUC do lopinavir durante um
intervalo de administração de 12 horas foi de cerca de 82,8 ± 44,5 µg h/ml. A biodisponibilidade
absoluta do lopinavir co-formulado com ritonavir no homem ainda não foi estabelecida.
Efeitos dos alimentos na absorção oral: Kaletra cápsulas moles e líquido, revelaram ser
bioequivalentes em presença de alimentos (refeição com teor moderado de gorduras). A administração
de uma única dose de 400/100 mg de Kaletra cápsulas moles com uma refeição com teor moderado de
gorduras (500 – 682 kcal, 22,7 a 25,1 % de gordura) foi associada a um aumento médio de
respectivamente 48 % e 23 % na AUC e Cmax de lopinavir, relativamente ao jejum. Para Kaletra
solução oral, os aumentos correspondentes na AUC e Cmax de lopinavir foram, respectivamente, de 80
% e 54 %. A administração de Kaletra com uma refeição de elevado teor de gorduras (872 kcal, 55,8
% de gordura) aumentou a AUC e Cmax de lopinavir respectivamente 96 % e 43 %, para as cápsulas
moles e respectivamente 130 % e 56% para a solução oral. Para aumentar a biodisponibilidade e
minimizar a variabilidade, Kaletra deve ser tomado com alimentos.
Distribuição: em fase de equilíbrio, lopinavir tem uma ligação às proteinas séricas de
aproximadamente 98 – 99 %. Lopinavir possui ligação tanto à glicoproteina ácido-alfa-1 (AAG) como
à albumina, no entanto, apresenta maior afinidade com a AAG. Em fase de equilíbrio, a ligação às
proteinas de lopinavir continua constante, acima do limite das concentrações observadas após 400/100
mg de Kaletra, 2xdia e é semelhante entre os voluntários saudáveis e os doentes VIH-positivos.
Metabolismo: experiência in vitro com microsomas hepáticos humanos indicam que lopinavir sofre
essencialmente um metabolismo oxidativo. Lopinavir é largamente metabolizado pelo sistema do
citocromo hepático P450, quase exclusivamente pela isozima CYP3A. O ritonavir é um potente
inibidor da CYP3A que inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando assim os seus níveis
plasmáticos. Um estudo do lopinavir marcado radioactivamente com 14C, no homem, revelou que
30
89 % da radioactividade plasmática após uma única dose de Kaletra 400/100 mg foi devido ao
fármaco original. No homem, foram identificados pelo menos 13 metabolitos oxidativos do lopinavir.
O par epimérico 4-oxo e 4-hidroximetabolito são os principais metabolitos com actividade antiviral,
mas compreendem apenas quantidades mínimas de radioactividade plasmática total. O ritonavir
revelou induzir enzimas metabólicas, resultando na indução do seu próprio metabolismo e
possivelmente na indução do metabolismo do lopinavir. As concentrações da pré-dose de lopinavir
diminuem com o tempo, durante administrações múltiplas, estabilizando após aproximadamente 10
dias a 2 semanas.
Eliminação: após uma dose de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir marcado radioactivamente com 14C,
aproximadamente 10,4 ± 2,3 % e 82,6 ± 2,5 % de uma dose administrada de lopinavir marcado
radioactivamente com 14C podem ser recuperados, respectivamente, na urina e fezes. O lopinavir
inalterado foi recuperado em aproximadamente 2,2 % e 19,8 % da dose administrada,
respectivamente, na urina e nas fezes. Após administrações múltiplas, menos de 3 % da dose de
lopinavir é excretada inalterada na urina. A semi-vida eficaz (máxima a vale) do lopinavir durante um
período de administração de 12 horas foi de cerca de 5 – 6 horas e a depuração oral aparente (CL/F)
do lopinavir é de 6 a 7 l/h.
Grupos Especiais:
Pediatria: existem dados limitados de farmacocinética em crianças com menos de 2 anos de idade. A
farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m2, 2xdia, e 230/57,5 mg/m2, 2xdia, foi estudada num total de
53 crianças, com idades compreendidas entre 6 meses e 12 anos. A AUC média, Cmax e Cmin de
lopinavir, em fase de equilíbrio, foram 72,6 ± 31,1 µg h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml e 3,4 ± 2,1 µg/ml,
respectivamente, após Kaletra 230/57,5 mg/m2, 2xdia, sem nevirapina (n=12) e foram
85,8 ± 36,9 µg h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml e 3,6 ± 3,5 µg/ml, respectivamente, após 300/75 mg/m2, 2xdia,
com nevirapina (n=12). O regime de 230/57,5 mg/m2, 2xdia, sem nevirapina e o de 300/75 mg/m2,
2xdia, com nevirapina, proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes às obtidas
nos doentes adultos que receberam o regime de 400/100 mg, 2xdia, sem nevirapina. Kaletra cápsulas
moles e Kaletra solução oral são bioequivalentes quando em presença de alimentos.
Sexo, Raça e Idade: a farmacocinética de Kaletra não foi estudada nos idosos. Nos doentes adultos não
foram observadas diferenças na farmacocinética, relacionadas com a idade ou sexo. Não foram
identificadas diferenças farmacocinéticas devido à raça.
Insuficiência Renal: a farmacocinética de Kaletra não foi estudada em doentes com insuficiência renal;
no entanto, dado que a depuração renal do lopinavir é insignificante, não se espera uma redução na
depuração total em doentes com insuficiência renal.
Insuficiência Hepática: Kaletra é essencialmente metabolisado e eliminado pelo fígado. Kaletra não
foi estudado em doentes com insuficiência hepática (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicidade de doses repetidas em roedores e cães identificaram como principais orgãos
alvo o fígado, rim, tiroide, baço e eritrócitos circulantes. As alterações hepáticas indicaram edema
celular com degeneração focal. Embora a exposição que provocou estas alterações tenha sido
comparável ou inferior à exposição clínica humana, as doses em animais foram 6 vezes superiores à
dose clínica recomendada. A degeneração tubular renal ligeira limitou-se a murganhos expostos a pelo
menos duas vezes a dose recomendada para o homem; o rim não foi afectado nos ratos e cães. A
redução na tiroxina sérica originou uma libertação aumentada da TSH com resultante hipertrofia das
células foliculares nas glândulas tiroides dos ratos. Estas alterações foram reversíveis com a suspensão
da substância activa e não se verificaram em murganhos e cães. Nos ratos observou-se anisocitose e
poiquilocitose com teste de Coombs negativo, não se tendo verificado em murganhos ou cães.
31
Observou-se aumento nos baços com histiocitose nos ratos, mas não noutras espécies. O colesterol
sérico estava elevado nos roedores, mas não nos cães, enquanto os triglicéridos estavam elevados
apenas nos murganhos.
Em cães, observaram-se ondas U proeminentes no electrocardiograma, associadas a intervalo PR
prolongado e bradicardia. Estes efeitos foram considerados como sendo causados por perturbação
electrolítica. No entanto, estas observações não podem excluir quaisquer potenciais efeitos cardíacos
do medicamento nos humanos (ver também secções 4.4 Advertências e precauções especiais de
utilização e 4.8 Efeitos indesejáveis).
Em ratos, em doses tóxicas para as mães, observou-se toxicidade embriofetal (perda de gravidez,
diminuição na viabilidade fetal, peso corporal dos fetos diminuido, frequência aumentada de
alterações esqueléticas) e toxicidade no desenvolvimento pós-natal (diminuição na sobrevivência das
crias). A exposição sistémica ao lopinavir/ritonavir, em doses tóxicas para as mães e para o
desenvolvimento, foi mais baixa do que a exposição terapêutica planeada para os humanos.
Não foram completados os estudos a longo prazo de carcinogenicidade do lopinavir/ritonavir no
organismo animal. No entanto, lopinavir/ritonavir não revelou ser mutagénico nem clastogénico numa
série de análises in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana reversa, o teste de
linfoma no murganho, o teste de micronúcleo no murganho e os testes de aberrações cromossómicas
em linfócitos humanos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
A solução oral contém:
Álcool (42 % p/p)
xarope de milho de elevado teor em fructose,
propilenoglicol,
água purificada,
glicerol,
povidona,
aroma Magnasweet-110 (mistura de glicerrizinato mono-amónio e glicerol),
aroma de baunilha (contendo ácido p-hidroxibenzoico, p-hidroxibenzaldeído, ácido vanílico, vanilina,
heliotropo, etil vanilina),
óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado,
aroma de algodão doce (contendo etil maltol, etil vanilina, acetoína, dihidrocoumarina,
propilenoglicol)
acessulfame potássio,
sacarina sódica,
cloreto de sódio,
óleo de hortelã pimenta,
citrato de sódio,
ácido cítrico,
mentol.
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável
6.3
Prazo de validade
18 meses.
32
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar Kaletra solução oral a 2º - 8ºC (no frigorífico).
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25ºC e
qualquer porção não utilizada após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitada. Aconselha-se escrever na
embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Evitar exposição ao calor excessivo.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos de cor âmbar de tereftalato de polietileno (PET) de doses múltiplas, com capacidade para 60
ml. Cada embalagem contém 5 frascos de 60 ml (300 ml). A embalagem contém também 5 seringas
de 5 ml, com graduações de 0,1 ml, de 0 a 5 ml (400/100 mg).
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Não existem requisitos especiais.
8.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Reino Unido
9.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/X//XX/XXX/XXX
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
33
ANEXO II
A. TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO
RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS
PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO
NO MERCADO
34
A.
TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEIS PELA
LIBERTAÇÃO DO LOTE
Abbott Laboratories, Queenborough, Kent ME11 5EL, Reino Unido
Autorização de fabrico emitida em 22 de Fevereiro de 1999 por Medicines Control Agency, Market
Towers, 1 Nine Elms Lane, London, SW8 5NQ, Reino Unido.
Abbott S.p.A 04010 Campoverde di Aprilia, Latina, Itália
Autorização de fabrico emitida em 14 de Maio de 1998 por Ministero della Sanità, Viale della Civiltà
Romana, 7, I-00144 Roma, Itália.
O folheto informativo que acompanha o medicamento deve mencionar o nome e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote em causa.
B.
•
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À
UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: resumo das características do medicamento,
4.2.).
C.
OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
O titular da autorização de introdução no mercado deverá executar o programa de estudos abaixo
referido dentro dos prazos indicados, cujos resultados estarão na base da reavaliação anual da relação
risco/benefício.
Aspectos clínicos
Apresentação dos resultados dos estudos em curso:
M98-863 (apresentação do relatório na semana 48)
M98-940 (apresentação do relatório na semana 48)
M98-957 (apresentação do relatório na semana 48)
M98-056 (apresentação do relatório na semana 48)
M98-888 (apresentação do relatório na semana 48)
35
31 de Março de 2001
30 de Junho de 2001
30 de Junho de 2001
31 de Dezembro de 2001
30 de Junho de 2002
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
36
A. ROTULAGEM
37
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA COM 2 FRASCOS
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Kaletra cápsulas moles
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Cada cápsula mole contém: 133,3 mg de lopinavir e 33,3 mg de ritonavir (potenciador
farmacocinético)
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Contém entre outros: propilenoglicol, óleo de rícino polioxil 35, sorbitol líquido anidro (mistura de
sorbitol, sorbitol anidro e manitol), glicerol e amarelo sol (E110).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
180 cápsulas (2 frascos de 90 cápsulas cada)
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Uso oral.
Antes de usar, ler o folheto informativo incluso.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Embalagem de difícil abertura para crianças.
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP. {mês/ano}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar a 2º - 8ºC (no frigorífico).
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25ºC e o
conteúdo não utilizado após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitado. Aconselha-se escrever na
embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Evitar exposição ao calor excessivo.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR
CASO DISSO
38
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
39
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
FRASCO
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Kaletra cápsulas moles
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Cada cápsula contém: 133,3 mg de lopinavir e 33,3 mg de ritonavir (potenciador farmacocinético).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Contém entre outros: propilenoglicol, óleo de rícino polioxil 35, sorbitol líquido anidro (mistura de
sorbitol, sorbitol anidro e manitol), glicerol e amarelo sol (E110).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
90 cápsulas
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Uso oral.
Antes de usar, ler o folheto informativo incluso.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Embalagem de difícil abertura para crianças.
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP. {mês/ano}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar a 2º - 8ºC (no frigorífico).
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25ºC e o
conteúdo não utilizado após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitado. Aconselha-se escrever na
embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Evitar exposição ao calor excessivo.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR
CASO DISSO
40
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
41
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
EMBALAGEM DE 180 (5 CAIXAS DE 6 BLISTERS DE 6 CÁPSULAS)
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Kaletra cápsulas moles
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Cada cápsula contém: 133,3 mg de lopinavir e 33,3 mg de ritonavir (potenciador farmacocinético).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Contém entre outros: propilenoglicol, óleo de rícino polioxil 35, sorbitol líquido anidro (mistura de
sorbitol, sorbitol anidro e manitol), glicerol e amarelo sol (E110).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Contém: 180 cápsulas moles (5 caixas de 6 blisters de 6 cápsulas)
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Uso oral.
Antes de usar, ler o folheto informativo incluso.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Embalagem de difícil abertura para crianças.
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP. {mês/ano}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar a 2º - 8ºC (no frigorífico).
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25ºC e o
conteúdo não utilizado após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitado. Aconselha-se escrever na
embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Evitar exposição ao calor excessivo.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR
CASO DISSO
42
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
43
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
CAIXA DE 36 CÁPSULAS (6 BLISTERS DE 6 CÁPSULAS)
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Kaletra cápsulas moles
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Cada cápsula contém: 133,3 mg de lopinavir e 33,3 mg de ritonavir (potenciador farmacocinético).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Contém entre outros: propilenoglicol, óleo de rícino polioxil 35, sorbitol líquido anidro (mistura de
sorbitol, sorbitol anidro e manitol), glicerol e amarelo sol (E110).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Contém: 36 cápsulas moles (6 blisters de 6 cápsulas)
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO, SE NECESSÁRIO
Uso oral.
Antes de usar, ler o folheto informativo incluso.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Embalagem de difícil abertura para crianças.
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP. {mês/ano}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar a 2º - 8ºC (no frigorífico).
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25ºC e o
conteúdo não utilizado após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitado. Aconselha-se escrever na
embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Evitar exposição ao calor excessivo.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR
CASO DISSO
44
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
45
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER DE 6 CÁPSULAS
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Kaletra cápsulas moles
2.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Abbott Laboratories Limited
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP. {mês/ano}
4.
NÚMERO DO LOTE
Lote: {número}
46
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
300 ml de solução (5 frascos de 60 ml cada)
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Kaletra solução oral
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Cada ml contém: 80 mg de lopinavir e 20 mg de ritonavir (potenciador farmacocinético)
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Contém entre outros: álcool (42% p/p, ver folheto informativo), xarope de milho de elevado teor de
fructose, propilenoglicol, glicerol, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, potássio (sob a forma de
acesulfame potássio).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
300 ml de solução (5 frascos de 60 ml cada)
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Uso oral.
Antes de usar, ler o folheto informativo incluso.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Embalagem de difícil abertura para crianças.
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP. {mês/ano}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar Kaletra solução oral a 2º - 8ºC (no frigorífico).
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25ºC e
qualquer porção não utilizada após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitada. Aconselha-se escrever na
embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Evitar exposição ao calor excessivo.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR
CASO DISSO
47
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
48
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
FRASCO
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Kaletra solução oral
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Cada ml contém: 80 mg de lopinavir e 20 mg de ritonavir (potenciador farmacocinético).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Contém entre outros: álcool (42% p/p, ver folheto informativo), xarope de milho de elevado teor de
fructose, propilenoglicol, glicerol, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, potássio (sob a forma de
acesulfame potássio).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
60 ml de solução
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO,
Uso oral.
Antes de usar, ler o folheto informativo incluso.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Embalagem de difícil abertura para crianças.
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP. {mês/ano}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar Kaletra solução oral a 2º - 8ºC (no frigorífico).
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25ºC e
qualquer porção não utilizada após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitada. Aconselha-se escrever na
embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Evitar exposição ao calor excessivo.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR
CASO DISSO
49
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
50
B. FOLHETO INFORMATIVO
51
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de começar a tomar este medicamento
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é Kaletra e para que é utilizado
2.
Antes de tomar Kaletra
3.
Como tomar Kaletra
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de Kaletra
6.
Outras informações
Kaletra cápsulas moles
-
A substância activa é o lopinavir. As cápsulas também contêm ritonavir, cuja acção é de
aumentar os níveis sanguíneos de lopinavir, inibindo as enzimas que o metabolizam. Cada
cápsula de Kaletra contém 133,3 mg de lopinavir e 33,3 mg de ritonavir (potenciador
farmacocinético).
-
Os outros ingredientes são: ácido oleico, propilenoglicol, óleo de rícino polioxil 35, água
purificada.
-
Os componentes do invólucro da cápsula são: gelatina, sorbitol líquido anidro (mistura de
sorbitol, sorbitol anidro e manitol), glicerol, dióxido de titânio (cor branca), amarelo sol (E110),
triglicéridos de cadeia média, lecitina e tinta preta contendo: propilenoglicol, óxido de ferro
negro, ftalato acetato de polivinilo, polietilenoglicol 400 e hidróxido de amónio.
O titular da Autorização de Introdução no Mercado e o fabricante de Kaletra é:
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Reino Unido
1.
O QUE É KALETRA E PARA QUE É UTILIZADO
Como é fornecido Kaletra
Kaletra cápsulas moles apresenta-se em frasco de plástico contendo 90 cápsulas. As cápsulas são cor
de laranja com uma impressão a tinta preta do logotipo [Abbott] e “PK”. Cada cápsula contém 133,3
mg de lopinavir e 33,3 mg de ritonavir. Cada embalagem inclui dois frascos de 90 cápsulas.
Kaletra cápsulas moles é também apresentado em blisters. Cada caixa contém 6 blisters de 6 cápsulas
(36 cápsulas). Cada embalagem contém 5 caixas (180 cápsulas).
Kaletra é também fornecido sob a forma de solução oral.
O que é Kaletra
Kaletra é um inibidor da enzima protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH). Ajuda a
controlar a infecção pelo VIH inibindo ou interferindo com a enzima protease que o VIH necessita
para se multiplicar.
52
Quando deve ser usado Kaletra
Kaletra é usado em adultos e crianças com 2 anos de idade ou mais, infectados com o VIH, o vírus que
causa a SIDA. O seu médico receitou-lhe Kaletra para ajudá-lo a controlar a sua infecção pelo VIH.
Kaletra ajuda a retardar a evolução da infecção no seu organismo.
Kaletra é receitado para uso em associação com outros medicamentos antivirais. O seu médico irá
determinar quais os medicamentos mais indicados para si.
2.
ANTES DE TOMAR KALETRA
Não tome Kaletra:
−
−
−
se fôr alérgico a lopinavir, ritonavir ou a qualquer dos outros ingredientes.
se tiver problemas hepáticos graves
se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:
- astemizole ou terfenadina (habitualmente usados para tratar síntomas de alergia – estes
medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica)
- midazolam, triazolam (usados para alívio da ansiedade e/ou perturbações do sono)
- pimozide (usado para tratar a esquizofrenia)
- cisapride (usado no alívio de certas perturbações do estômago)
- ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (usados para tratar dores de
cabeça)
- rifampicina (usada para tratar a tuberculose)
- amiodarona (usada para tratar alterações do batimento cardíaco)
- flecainida e propafenona (medicamentos para o coração)
Os doentes a tomar Kaletra não devem tomar medicamentos contendo Erva de S.João (Hypericum
perforatum), dado que pode resultar em perda de efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
Se actualmente estiver a tomar algum destes medicamentos, pergunte ao seu médico se pode mudar
para outro medicamento enquanto estiver a tomar Kaletra.
Tome cuidado especial com Kaletra:
-
Kaletra pode interferir com outras medicações com possíveis efeitos clínicos. O uso dos
medicamentos seguintes em conjunto com Kaletra só deverá acontecer sob vigilância médica:
sildenafil, medicamentos usados para baixar o colesterol sanguíneo (por ex. lovastatina ou
simvastatina), alguns medicamentos que afectam o sistema imunitário (por ex. ciclosporina,
tacrolimus), vários esteroides (por ex. dexametasona, etinil estradiol), outros inibidores da
protease, certos medicamentos para o coração como por exemplo: antagonistas do cálcio (por
ex. felodipina, nifedipina, nicardipina) e medicamentos usados para corrigir o ritmo cardíaco
(por ex. bepridil, lidocaina sistémica, quinidina), antifúngicos (por ex. cetoconazol,
itraconazol), medicamentos tipo morfina (por ex. metadona), anticonvulsivantes (por ex.
carbamazepina, fenítoina, fenobarbital), varfarina, , certos antibióticos (por ex. rifabutina,
claritromicina).
-
Tomar certos medicamentos com Kaletra pode resultar em níveis aumentados no organismo
desses medicamentos e pode aumentar ou prolongar o seu efeito e/ou reacções adversas. Deve
informar o seu médico àcerca de todos os medicamentos, incluindo aqueles que pode comprar
sem receita médica, que esteja a tomar ou tenciona tomar, antes de tomar Kaletra. Isto porque
tomar Kaletra com alguns medicamentos pode resultar em problemas graves e de
compromisso vital.
53
-
Se estiver a tomar um contraceptivo oral para evitar a gravidez, deverá usar um tipo de
contracepção diferente ou adicional, visto que Kaletra pode diminuir a eficácia dos
contraceptivos orais.
-
Se sofrer de doença hepática ou de hepatite. As pessoas com doença hepática ou hepatite que
tomem Kaletra podem necessitar de testes adicionais. O seu médico decidirá se serão
necessários para o seu caso.
-
Mulheres grávidas ou a amamentar não devem tomar Kaletra, a não ser quando
especificamente indicado pelo seu médico (ver também “Gravidez e aleitamento”).
-
Kaletra não deve ser administrado em crianças com menos de 2 anos de idade, a não ser
quando especificamente indicado pelo seu médico.
-
Kaletra não é uma cura para infecção pelo VIH ou SIDA. Os doentes a tomar Kaletra podem
ainda desenvolver infecções ou outras doenças associadas à doença por VIH ou SIDA. É pois
importante que continue a ser vigiado pelo seu médico enquanto toma Kaletra. Kaletra não
reduz o risco de transmissão do VIH para outros, através do contacto sexual ou contaminação
sanguínea. Deverá usar as precauções adequadas.
Tomar Kaletra com alimentos e bebidas:
É importante que Kaletra seja tomado com alimentos.
Gravidez e Aleitamento
Mulheres grávidas ou a amamentar não devem tomar Kaletra, a não ser quando especificamente
indicado pelo médico. Não se esqueça de avisar o seu médico imediatamente se está ou pensa estar
grávida ou a amamentar um bebé. Recomenda-se que as mulheres infectadas pelo VIH não deverão
amamentar os seus bebés devido à possibilidade de transmissão do VIH ao seu bebé através do leite
materno.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Kaletra não foi especificamente testado relativamente aos seus possíveis efeitos na capacidade de
condução de veículos ou de utilização de máquinas.
Informações importantes sobre alguns ingredientes de Kaletra:
Amarelo sol [E110], um componente de Kaletra cápsulas moles, pode causar reacções de tipo alérgico,
incluindo asma. A alergia é mais comum nas pessoas que são alérgicas à aspirina.
Tomar Kaletra com outros medicamentos:
Kaletra pode interferir com outros medicamentos, incluindo aqueles que toma sem uma receita
médica. É possível que o seu médico aumente ou diminua a dose de outros medicamentos quando
estiver a tomar também Kaletra. Antes de tomar Kaletra deverá informar o seu médico àcerca de
quaisquer medicamentos que está a tomar ou pensa tomar, incluindo aqueles que pode comprar sem
receita médica. Ver Secção 2, ANTES DE TOMAR KALETRA, para mais informação.
Se estiver a tomar didanosina, esta deverá ser tomada pelo menos uma hora antes ou duas horas depois
de ter tomado Kaletra (com alimentos). A formulação gastro-resistente de didanosina deve ser
administrada pelo menos duas horas após uma refeição.
Se estiver a tomar sildenafil com Kaletra fale com o seu médico àcerca das possíveis interacções com
outros medicamentos e efeitos secundários. Se tomar sildenafil e Kaletra ao mesmo tempo, pode
correr o risco de efeitos secundários tal como tensão arterial baixa, desmaio, alterações visuais e
erecção do pénis durante mais de 4 horas. Caso uma erecção dure mais de 4 horas, deverá recorrer a
ajuda médica imediatamente para evitar lesão permanente do pénis. O seu médico poderá explicar-lhe
estes sintomas.
54
Se estiver a tomar um contraceptivo oral para evitar a gravidez, deverá usar um tipo de contracepção
diferente ou adicional, visto que Kaletra pode reduzir a eficácia dos contraceptivos orais.
Não deverá tomar nenhuns medicamentos que sejam vendidos sem receita médica, por ex.: OTC ou
produtos medicinais, sem consultar o seu médico. Informe qualquer médico que lhe receite
medicamentos de que está a tomar Kaletra.
3.
COMO TOMAR KALETRA
É importante tomar Kaletra todos os dias, exactamente de acordo com as instruções do seu médico.
Mesmo que se sinta melhor, não pare de tomar Kaletra sem falar com o seu médico. Se usar Kaletra
como recomendado terá maior probabilidade de atrasar o desenvolvimento de resistência ao produto.
Quando e como devo tomar Kaletra?
Tomar sempre Kaletra exactamente como recomendado pelo seu médico. A dose habitual para o
adulto são 3 cápsulas, 2xdia, isto é, de 12 em 12 horas, em associação com outros medicamentos antiVIH. Para as crianças, o seu médico decidirá a dose correcta com base na altura e peso da criança. É
importante que todas as doses de Kaletra sejam tomadas com alimentos.
Não alterar ou suspender a dose diária de Kaletra, sem consultar primeiro o seu médico.
Kaletra deve ser tomado duas vezes por dia para ajudar a controlar a sua infecção pelo VIH, quer se
sinta melhor ou não. Se algum efeito secundário o impedir de tomar Kaletra como prescrito, informe
o seu médico imediatamente. Tenha sempre Kaletra suficiente de modo a não interromper o
tratamento. Quando viajar ou estiver hospitalizado, certifique-se de que tem Kaletra suficiente até à
obtenção de nova embalagem.
Continue a tomar este medicamento até instruções em contrário do seu médico.
Se tomar mais Kaletra do que deveria:
Se se aperceber que tomou mais Kaletra do que devia, contacte o seu médico de imediato.
Se não puder contactar o seu médico, dirija-se a um hospital.
Caso se tenha esquecido de tomar Kaletra:
É importante tomar a dose diária total prescrita para assegurar que obtém o beneficio máximo. Caso se
tenha esquecido de tomar uma dose, tome-a assim que puder, com alimentos e depois continue como
habitualmente. No entanto, se omitir por completo uma dose, não duplique a dose na toma seguinte.
Continue com a dose normal segundo o esquema estabelecido pelo seu médico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS
Que efeitos secundários posso ter com Kaletra?
Como os demais medicamentos, Kaletra pode ter efeitos secundários. Pode ser difícil diferenciar entre
os efeitos secundários causados por Kaletra e aqueles que podem surgir devido a outros medicamentos
que esteja a tomar ao mesmo tempo ou pelas complicações da infecção pelo VIH. É importante que
informe o seu médico àcerca de qualquer alteração na sua saúde.
Os efeitos secundários mais comuns de Kaletra são dor abdominal, alteração nas fezes e diarreia,
sensação de fraqueza ou cansaço, dores de cabeça, náuseas e vómitos.
Em alguns indivíduos, o tratamento com inibidores da protease pode causar alterações na forma
corporal devido a alterações na distribuição de gordura. Estas alterações podem incluir diminuição na
gordura subcutânea, aumento da gordura no abdómen (ventre), desenvolvimento mamário e nódulos
55
de gordura na região posterior do pescoço. Os inibidores da protease podem também causar
hiperlipidémia (aumento de gordura no sangue) e aumento do açúcar no sangue.
Foram relatados em doentes com hemofilia tipo A e B casos de aumentos de hemorragias durante o
tratamento com este medicamento ou outro inibidor da protease. Se estiver nesta situação deverá
consultar imediatamente o seu médico. Foram descritos casos de diabetes mellitus ou de aumento nos
níveis de açúcar no sangue em doentes recebendo tratamento com Kaletra.
Alguns doentes apresentaram aumento nos níveis sanguíneos de triglicéridos e colesterol. Não existem
riscos a curto prazo resultantes dos aumentos observados. Neste momento desconhecem-se os riscos
de complicação a longo prazo, tais como ataques cardíacos ou apoplexia, causados pelo aumento dos
triglicéridos e colesterol. O seu médico irá controlá-lo e pode receitar outros medicamentos, se
necessário. Grandes aumentos nos níveis de triglicéridos foram também considerados um factor de
risco para pancreatite. A pancreatite deve ser considerada se surgirem sintomas clínicos (náuseas,
vómitos, dor abdominal) que podem ser sugestivos desta situação. Se sentir estes sintomas, informe o
seu médico.
Em doentes tratados com Kaletra foram descritos testes anormais da função hepática. Algumas
pessoas sofriam de outras doenças ou estavam a tomar outros medicamentos. Pessoas com
antecedentes de doença hepática ou hepatite podem sofrer agravamento da doença hepática.
Foram descritos casos de dor, sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente quando se faz
terapêutica antiretroviral concomitante que inclua inibidores da protease e análogos nucleósidos. Em
ocasiões raras estes distúrbios musculares foram graves (rabdomiólise).
Podem ocorrer outros efeitos secundários raros com Kaletra. Solicite mais informação ao seu médico
ou farmacêutico àcerca dos efeitos secundários. Informe o seu médico imediatamente àcerca destes ou
de quaisquer outros síntomas. Se persistirem ou agravarem, deve consultar o seu médico.
Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou
farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE KALETRA
Como com todos os medicamentos, manter Kaletra fora do alcance e da vista das crianças.
Como devo conservar Kaletra e durante quanto tempo
Kaletra cápsulas moles deve ser conservado a 2ºC – 8ºC, no frigorífico.
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25ºC e o
conteúdo não utilizado após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitado. Aconselha-se escrever na
embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Evitar exposição ao calor excessivo.
É importante manter Kaletra na embalagem de origem. Não mudar para outra embalagem.
Não utilizar após a data indicada na embalagem.
56
Outras informações
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
Belgique/België/Belgien
Abbott SA
Parc Scientifique
Rue du Bosquet, 2
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve
Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/Luxemburg
Abbott SA
Parc Scientifique
Rue du Bosquet, 2
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve
Belgique/Belgien
Tel: + 32 10 475311
Danmark
Abbott Laboratories A/S
Smakkedalen 6
DK-2820 Gentofte
Tel: + 45 39 77-00-00
Nederland
Abbott B.V.
Siriusdreef 51
NL-2132 WT Hoofddorp
Tel: + 31 (0) 23 5544400
Deutschland
Abbott GmbH
Max-Planck-Ring 2
Delkenheim
D-65205 Wiesbaden
Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge
Abbott Norge AS
PO Box 123
Neysøyveien 4
N-1376 Billingstad
Tlf: +47 66 98 17 60
Ελλάδα
Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε.
Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512
GR 174 56 Αλιµος
Αθήνα, Ελλάς
Τηλ: +30 (0) 1 9985-555
Österreich
Abbott Ges.m.b.H.
Diefenbachgasse 35
A-1150 Wien
Tel: + 43 1 891-22
España
Abbott Laboratories, S.A.
c/Josefa Valcàrcel, 48
E-28027 Madrid
Tel: + 34 9 1 337-5200
Portugal
Abbott Laboratórios, Lda.
Rua Cidade de Còrdova, 1-A
Alfragide
P-2720-100 Amadora, Portugal
Tel: + 351 (0) 21 472 7100
France
Abbott France
12, rue de la Couture
Silic 233
F-94528 Rungis Cedex
Tel: + 33 (0) 1 45 60 25 00
Suomi/Finland
Abbott OY
Pihatörmä 1A/ Gårdsbrinken 1A
FIN-02240 Espoo/Esbo
Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
Ireland
Abbott Laboratories (Ireland) Ltd
1 Broomhill Business Park
Tallaght
IRL - Dublin 24
Tel: + 353 (0) 1 451-7388
Sverige
Abbott Scandinavia AB
Gårdsvägen 8/Box 509
S-169 29 Solna
Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
57
Ísland
Abbott Laboratories A/S
Smakkedalen 6
DK-2820 Gentofte
Tel: + 45 39 77-00-00
Danmörk
United Kingdom
Abbott Laboratories Ltd
Abbott House
Norden Road
Maidenhead
Berkshire SL6 4XE
Tel: + 44 (0) 1628 773355
Italia
Abbott SpA
I-04010 Campoverde di Aprilia
(Latina)
Tel: + 39 06 928921
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58
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de começar a tomar este medicamento
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1. O que é Kaletra e para que é utilizado
2. Antes de tomar Kaletra
3. Como tomar Kaletra
4. Efeitos secundários possíveis
5. Conservação de Kaletra
6. Outras informações
Kaletra solução oral
-
A substância activa é o lopinavir. A solução oral contém também ritonavir cuja acção é de
aumentar os níveis sanguíneos de lopinavir, inibindo as enzimas que o metabolizam. Cada ml de
Kaletra contém 80 mg de lopinavir e 20 mg de ritonavir (potenciador farmacocinético).
-
Os outros ingredientes são: álcool, xarope de milho de elevado teor em fructose,
propilenoglicol, água purificada, glicerol, povidona, aroma Magnasweet-110 (mistura de
glicerrizinato mono-amónio e glicerol), aroma de baunilha (contendo ácido p-hidroxibenzoico,
p-hidroxibenzaldeido, ácido vanílico, vanilina, heliotropo, etil vanilina), óleo de rícino polioxil
40 hidrogenado, aroma de algodão doce (contendo etil maltol, etil vanilina, acetoína,
dihidrocoumarina, propilenoglicol), acessulfame potássio, sacarina sódica, cloreto de sódio,
óleo de hortelã pimenta, citrato de sódio, ácido cítrico, mentol.
O titular da Autorização de Introdução no Mercado e o fabricante de Kaletra é:
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Reino Unido
1.
O QUE É KALETRA E PARA QUE É UTILIZADO
Como é fornecido Kaletra
Kaletra solução oral apresenta-se num frasco multidose de cor ambar de 60 ml. Numa embalagem são
fornecidos cinco frascos de 60 ml. Cada ml de Kaletra contém 80 mg de lopinavir e 20 mg de
ritonavir.
Kaletra é também fornecido sob a forma de cápsulas moles contendo 133,3 mg de lopinavir e 33,3 mg
de ritonavir.
O que é Kaletra
Kaletra é um inibidor da enzima protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH). Ajuda a
controlar a infecção pelo VIH inibindo ou interferindo com a enzima protease que o VIH necessita
para se multiplicar.
Quando deve ser usado Kaletra
Kaletra é usado em adultos e crianças com 2 anos de idade ou mais, infectados com o VIH, o vírus que
causa a SIDA. O seu médico receitou-lhe Kaletra para ajudá-lo a controlar a sua infecção pelo VIH.
Kaletra ajuda a retardar a evolução da infecção no seu organismo.
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Kaletra é receitado para uso em associação com outros medicamentos antivirais. O seu médico irá
determinar quais os medicamentos mais indicados para si.
2.
ANTES DE TOMAR KALETRA
Não tome Kaletra:
−
−
−
se fôr alérgico a lopinavir, ritonavir ou a qualquer dos outros ingredientes.
se tiver problemas hepáticos graves
se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:
- astemizole ou terfenadina (habitualmente usados para tratar síntomas de alergia – estes
medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica)
- midazolam, triazolam (usados para alívio da ansiedade e/ou perturbações do sono)
- pimozide (usado para tratar a esquizofrenia)
- cisapride (usado no alívio de certas perturbações do estômago)
- ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (usados para tratar dores de
cabeça)
- rifampicina (usada para tratar a tuberculose)
- amiodarona (usada para tratar alterações do batimento cardíaco)
- flecainida e propafenona (medicamentos para o coração)
Os doentes a tomar Kaletra não devem tomar medicamentos contendo Erva de S.João (Hypericum
perforatum), dado que pode resultar em perda de efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
Se actualmente estiver a tomar algum destes medicamentos, pergunte ao seu médico se pode mudar
para outro medicamento enquanto estiver a tomar Kaletra.
Tome cuidado especial com Kaletra:
-
Kaletra pode interferir com outras medicações com possíveis efeitos clínicos. O uso dos
medicamentos seguintes em conjunto com Kaletra só deverá acontecer sob vigilância médica:
sildenafil, medicamentos usados para baixar o colesterol sanguíneo (por ex. lovastatina ou
simvastatina), alguns medicamentos que afectam o sistema imunitário (por ex. ciclosporina,
tacrolimus), vários esteroides (por ex. dexametasona, etinil estradiol), outros inibidores da
protease, certos medicamentos para o coração como por exemplo: antagonistas do cálcio (por
ex. felodipina, nifedipina, nicardipina) e medicamentos usados para corrigir o ritmo cardíaco
(por ex. bepridil, lidocaina sistémica, quinidina), antifúngicos (por ex. cetoconazol,
itraconazol), medicamentos tipo morfina (por ex. metadona), anticonvulsivantes (por ex.
carbamazepina, fenítoina, fenobarbitol), varfarina, certos antibióticos (por ex. rifabutina,
claritromicina).
-
Tomar certos medicamentos com Kaletra pode resultar em níveis aumentados no organismo
desses medicamentos e pode aumentar ou prolongar o seu efeito e/ou reacções adversas. Deve
informar o seu médico àcerca de todos os medicamentos, incluindo aqueles que pode comprar
sem receita médica, que esteja a tomar ou tenciona tomar, antes de tomar Kaletra. Isto porque
tomar Kaletra com alguns medicamentos pode resultar em problemas graves e de
compromisso vital.
-
Se estiver a tomar um contraceptivo oral para evitar a gravidez, deverá usar um tipo de
contracepção diferente ou adicional, visto que Kaletra pode diminuir a eficácia dos
contraceptivos orais.
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-
Se sofrer de doença hepática ou de hepatite. As pessoas com doença hepática ou hepatite que
tomem Kaletra podem necessitar de testes adicionais. O seu médico decidirá se serão
necessários para o seu caso.
Mulheres grávidas ou a amamentar não devem tomar Kaletra, a não ser quando
especificamente indicado pelo seu médico (ver também “Gravidez e aleitamento”).
-
Kaletra não deve ser administrado em crianças com menos de 2 anos de idade, a não ser
quando especificamente indicado pelo seu médico.
-
Kaletra não é uma cura para a infecção pelo VIH ou SIDA. Os doentes a tomar Kaletra podem
ainda desenvolver infecções ou outras doenças associadas à doença por VIH ou SIDA. É pois
importante que continue a ser vigiado pelo seu médico enquanto toma Kaletra. Kaletra não
reduz o risco de transmissão do VIH para outros, através do contacto sexual ou contaminação
sanguínea. Deverá usar as precauções adequadas.
Tomar Kaletra com alimentos e bebidas:
É importante que Kaletra seja tomado com alimentos.
Gravidez e Aleitamento
Mulheres grávidas ou a amamentar não devem tomar Kaletra, a não ser quando especificamente
indicado pelo médico. Não se esqueça de avisar o seu médico imediatamente se está ou pensa estar
grávida ou a amamentar um bebé. Recomenda-se que as mulheres infectadas pelo VIH não deverão
amamentar os seus bebés devido à possibilidade de transmissão do VIH ao seu bebé através do leite
materno.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Kaletra não foi especificamente testado relativamente aos seus possíveis efeitos na capacidade de
condução de veículos ou de utilização de máquinas.
Kaletra contém 42 % de álcool p/p.
Informações importantes sobre alguns ingredientes de Kaletra:
Kaletra contém 42 % p/p de álcool. Cada dose contém até 1,7 g de álcool, potencialmente prejudicial
para os que sofrem de doença hepática, alcoolismo, epilepsia, lesão ou doença cerebral, assim como na
grávida e em crianças. Pode modificar ou aumentar o efeito de outros medicamentos.
Este medicamento contém até 0,8 g de fructose por dose quando tomado de acordo com as doses
recomendadas. Inadequado na intolerância hereditária à fructose. Devido à possibilidade de
intolerância não detectável à fructose, este medicamento só deve ser administrado em bébes e crianças
após consulta médica.
Kaletra contém glicerol, que é prejudicial em doses elevadas. Pode causar dor de cabeça e
indisposição gástrica e diarreia.
Kaletra contém óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado. Em doses elevadas pode causar náuseas,
vómitos, cólicas, purgação grave. Não deve ser administrado em presença de obstrução intestinal.
Kaletra contém potássio sob a forma de acessulfame potássio, que pode ser prejudicial nos doentes
com uma dieta pobre em potássio. Níveis elevados de potássio no sangue podem causar indisposição
gástrica e diarreia.
Kaletra contém sódio sob a forma de sacarina sódica, cloreto de sódio e citrato de sódio, que pode ser
prejudicial para pessoas com uma dieta pobre em sódio.
Tomar Kaletra com outros medicamentos:
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Kaletra pode interferir com outros medicamentos, incluindo aqueles que toma sem uma receita
médica. É possível que o seu médico aumente ou diminua a dose de outros medicamentos quando
estiver a tomar também Kaletra. Antes de tomar Kaletra deverá informar o seu médico àcerca de
quaisquer medicamentos que está a tomar ou pensa tomar, incluindo aqueles que pode comprar sem
receita médica. Ver Secção 2, ANTES DE TOMAR KALETRA, para mais informação.
Se estiver a tomar didanosina, esta deverá ser tomada pelo menos uma hora antes ou duas horas depois
de ter tomado Kaletra (com alimentos). A formulação gastro-resistente de didanosina deve ser
administrada pelo menos duas horas após uma refeição.
Se estiver a tomar sildenafil com Kaletra fale com o seu médico àcerca das possíveis interacções com
outros medicamentos e efeitos secundários. Se tomar sildenafil e Kaletra ao mesmo tempo, pode
correr o risco de efeitos secundários tal como tensão arterial baixa, desmaio, alterações visuais e
erecção do pénis durante mais de 4 horas. Caso uma erecção dure mais de 4 horas, deverá recorrer a
ajuda médica imediatamente para evitar lesão permanente do pénis. O seu médico poderá explicar-lhe
estes sintomas.
Se estiver a tomar um contraceptivo oral para evitar a gravidez, deverá usar um tipo de contracepção
diferente ou adicional, visto que Kaletra pode reduzir a eficácia dos contraceptivos orais.
Kaletra solução oral contém 42% de álcool. Enquanto estiver a tomar Kaletra solução oral não deve
tomar medicamentos que causem reacção com o álcool como por exemplo dissulfiramo. Fale com o
seu médico se tiver quaisquer dúvidas.
Não deverá tomar nenhuns medicamentos que sejam vendidos sem receita médica, por ex.: OTC ou
produtos medicinais, sem consultar o seu médico. Informe qualquer médico que lhe receite
medicamentos de que está a tomar Kaletra.
3.
COMO TOMAR KALETRA
É importante tomar Kaletra todos os dias, exactamente de acordo com as instruções do seu médico.
Mesmo que se sinta melhor, não pare de tomar Kaletra sem falar com o seu médico. Se usar Kaletra
como recomendado terá maior probabilidade de atrasar o desenvolvimento de resistência ao
medicamento.
Quando e como devo tomar Kaletra?
Tomar sempre Kaletra exactamente como recomendado pelo seu médico. A dose habitual para o
adulto é de 5 ml de solução oral, duas vezes por dia, isto é, de 12 em 12 horas, associado a outros
medicamentos anti-VIH. Para as crianças, o seu médico decidirá a dose correcta com base na altura e
peso da criança. É importante que todas as doses de Kaletra sejam administradas com alimentos.
Não alterar ou suspender a dose diária de Kaletra, sem consultar primeiro o seu médico.
Como é que posso medir a dose correcta da solução?
Abra a tampa de difícil abertura para crianças carregando para baixo com a palma da sua mão e
rodando no sentido contrário ao dos ponteiros do relógio, ou na direcção indicada pela seta. Fale
com o seu farmacêutico se tiver dificuldade em abrir o frasco.
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Em cada embalagem de Kaletra solução oral são incluidas 5 seringas doseadoras. Peça instruções ao
seu farmacêutico sobre como utilizá-las correctamente.
Após cada dose de Kaletra separar o êmbolo e a seringa. Logo que possível, lavar o êmbolo e a seringa
com detergente e água morna; pode por de molho em água saponificada durante 15 minutos. Enxaguar
a seringa e êmbolo com água limpa. Volte a juntar a seringa e faça entrar e sair água algumas vezes
para enxaguar. Deixe secar completamente a seringa antes de voltar a usá-la.
Kaletra deve ser tomado duas vezes por dia para ajudar a controlar a sua infecção pelo VIH, quer se
sinta melhor ou não. Se algum efeito secundário o impedir de tomar Kaletra como prescrito, informe
o seu médico imediatamente. Tenha sempre Kaletra suficiente de modo a não interromper o
tratamento. Quando viajar ou estiver hospitalizado, certifique-se de que tem Kaletra suficiente até à
obtenção de nova embalagem.
Continue a tomar este medicamento até instruções em contrário do seu médico.
Se tomar mais Kaletra do que deveria:
Se se aperceber que tomou mais Kaletra do que devia, contacte o seu médico de imediato.
Se não puder contactar o seu médico, dirija-se a um hospital.
Caso se tenha esquecido de tomar Kaletra:
É importante tomar a dose diária total prescrita para assegurar que obtém o beneficio máximo. Caso se
tenha esquecido de tomar uma dose, tome-a assim que puder, com alimentos e depois continue como
habitualmente. No entanto, se omitir por completo uma dose, não duplique a dose na toma seguinte.
Continue com a dose normal segundo o esquema estabelecido pelo seu médico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS
Que efeitos secundários posso ter com Kaletra?
Como os demais medicamentos, Kaletra pode ter efeitos secundários. Pode ser difícil diferenciar entre
os efeitos secundários causados por Kaletra e aqueles que podem surgir devido a outros medicamentos
que esteja a tomar ao mesmo tempo ou pelas complicações da infecção pelo VIH. É importante que
informe o seu médico àcerca de qualquer alteração na sua saúde.
Os efeitos secundários mais comuns de Kaletra são dor abdominal, alteração nas fezes e diarreia,
sensação de fraqueza ou cansaço, dores de cabeça, náuseas e vómitos.
Em alguns indivíduos, o tratamento com inibidores da protease pode causar alterações na forma
corporal devido a alterações na distribuição de gordura. Estas alterações podem incluir diminuição na
gordura subcutânea, aumento da gordura no abdómen (ventre), desenvolvimento mamário e nódulos
de gordura na região posterior do pescoço. Os inibidores da protease podem também causar
hiperlipidémia (aumento de gordura no sangue) e aumento do açúcar no sangue.
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Foram relatados em doentes com hemofilia tipo A e B casos de aumentos de hemorragias durante o
tratamento com este medicamento ou outro inibidor da protease. Se estiver nesta situação deverá
consultar imediatamente o seu médico. Foram descritos casos de diabetes mellitus ou de aumento nos
níveis de açúcar no sangue em doentes recebendo tratamento com Kaletra.
Alguns doentes apresentaram aumento nos níveis sanguíneos de triglicéridos e colesterol. Não existem
riscos a curto prazo resultantes dos aumentos observados. Neste momento desconhecem-se os riscos
de complicação a longo prazo, tais como ataques cardíacos ou apoplexia, causados pelo aumento dos
triglicéridos e colesterol. O seu médico irá controlá-lo e pode receitar outros medicamentos, se
necessário. Grandes aumentos nos níveis de triglicéridos foram também considerados um factor de
risco para pancreatite. A pancreatite deve ser considerada se surgirem sintomas clínicos (náuseas,
vómitos, dor abdominal) que podem ser sugestivos desta situação. Se sentir estes sintomas, informe o
seu médico.
Em doentes tratados com Kaletra foram descritos testes anormais da função hepática. Algumas
pessoas sofriam de outras doenças ou estavam a tomar outros medicamentos. Pessoas com
antecedentes de doença hepática ou hepatite podem sofrer agravamento da doença hepática.
Foram descritos casos de dor, sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente quando se faz
terapêutica antiretroviral concomitante que inclua inibidores da protease e análogos nucleósidos. Em
ocasiões raras estes distúrbios musculares foram graves (rabdomiólise).
Podem ocorrer outros efeitos secundários raros com Kaletra. Solicite mais informação ao seu médico
ou farmacêutico àcerca dos efeitos secundários. Informe o seu médico imediatamente àcerca destes ou
de quaisquer outros síntomas. Se persistirem ou agravarem, deve consultar o seu médico.
Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou
farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE KALETRA
Como com todos os medicamentos, manter Kaletra fora do alcance e da vista das crianças.
Como devo conservar Kaletra e durante quanto tempo?
Os frascos de Kaletra solução oral devem ser conservadoos a 2ºC – 8ºC, no frigorífico.
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25ºC e
qualquer porção não utilizada após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitada. Aconselha-se escrever na
embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Evitar exposição ao calor excessivo.
É importante manter Kaletra no frasco de origem. Não mudar para outra embalagem.
Não utilizar após a data indicada na embalagem.
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Outras informações
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
Belgique/België/Belgien
Abbott SA
Parc Scientifique
Rue du Bosquet, 2
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve
Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/Luxemburg
Abbott SA
Parc Scientifique
Rue du Bosquet, 2
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve
Belgique/Belgien
Tel: + 32 10 475311
Danmark
Abbott Laboratories A/S
Smakkedalen 6
DK-2820 Gentofte
Tel: + 45 39 77-00-00
Nederland
Abbott B.V.
Siriusdreef 51
NL-2132 WT Hoofddorp
Tel: + 31 (0) 23 5544400
Deutschland
Abbott GmbH
Max-Planck-Ring 2
Delkenheim
D-65205 Wiesbaden
Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge
Abbott Norge AS
PO Box 123
Neysøyveien 4
N-1376 Billingstad
Tlf: +47 66 98 17 60
Ελλάδα
Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε.
Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512
GR 174 56 Αλιµος
Αθήνα, Ελλάς
Τηλ: +30 (0) 1 9985-555
Österreich
Abbott Ges.m.b.H.
Diefenbachgasse 35
A-1150 Wien
Tel: + 43 1 891-22
España
Abbott Laboratories, S.A.
c/Josefa Valcàrcel, 48
E-28027 Madrid
Tel: + 34 9 1 337-5200
Portugal
Abbott Laboratórios, Lda.
Rua Cidade de Còrdova, 1-A
Alfragide
P-2720-100 Amadora, Portugal
Tel: + 351 (0) 21 472 7100
France
Abbott France
12, rue de la Couture
Silic 233
F-94528 Rungis Cedex
Tel: + 33 (0) 1 45 60 25 00
Suomi/Finland
Abbott OY
Pihatörmä 1A/ Gårdsbrinken 1A
FIN-02240 Espoo/Esbo
Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
Ireland
Abbott Laboratories (Ireland) Ltd
1 Broomhill Business Park
Tallaght
IRL - Dublin 24
Tel: + 353 (0) 1 451-7388
Sverige
Abbott Scandinavia AB
Gårdsvägen 8/Box 509
S-169 29 Solna
Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
65
Ísland
Abbott Laboratories A/S
Smakkedalen 6
DK-2820 Gentofte
Tel: + 45 39 77-00-00
Danmörk
United Kingdom
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Abbott House
Norden Road
Maidenhead
Berkshire SL6 4XE
Tel: + 44 (0) 1628 773355
Italia
Abbott SpA
I-04010 Campoverde di Aprilia
(Latina)
Tel: + 39 06 928921
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