F FAR RMA ACO OD DINÂ ÂM MICA A - FOP
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UNIVERSIDADEE ESTADU UAL DE CA AMPINA AS FA ACULDAD DE DE OD DONTOLO OGIA DE PIRACICCABA F FAR RMA ACO OD DIN ÂM MICA A Tex xto de A APOIO AO A ENSINO Camila Batista da d Silva Proff. Dr. Fra ncisco Ca arlos Gro oppo Dep partamento de Ciências Fisiológicas. Área de Farmacologia, Anestesiolog A gia e Terapêu utica Material didático o para uso EXXCLUSIVO naa disciplina de d BIOCIÊNC IAS II SEM M USO OU IN NTERESSE CO OMERCIAL – PROIBIDA A COMERCIALIZAÇÃO DE PPARTE OU TO ODO 2011 OQ QUE É A FARMA ACODIN NÂMICA A? É o eestudo da intteração dos fármacos coom as estruturas celularres, geralmeente chamad das de recep ptores, respo onsáveis pela as mudançass bioquímicas, as quais le evarão a alguum efeito visível. É a áreea da ciênccia que estu uda os meccanismos de e ação dos fármacos e seus efeito os no organ nismo. Assim m, enquanto a farmacociinética estudda os caminh hos dos fárm macos dentroo do organissmo, a farmaacodinâmicaa se atem à relação entrre o fármaco o e os mecan nismos peloss quais ele exerce e sua ação e, conseequentemente, seu efeitoo. Esq quema 01 – Ap pós o conhecime ento das Etapass percorridas peelos fármacos ao a longo do orgganismo desde sua administraçção até a excre eção é importannte conhecer co omo o fármaco age até promoover o efeito. AÇà ÃO X EFEIITO Para um fármaco o exercer sua a ação e prodduzir seus efeitos, é nece essário que eele atinja seu u local de atuar em m diversos síítios do orga anismo, proovocando divversos ou allvo específicco. Este pod efeito os, sejam elees desejáveiss ou indesejááveis. Ação: Local que a droga irá á agir. Com o é feita esssa ligação e quais as reações quíímicas envolvidas. COMO O AGE O FÁR RMACO? Efeito o: É o reesultado da interação droga-orgaanismo. O QUE PROD DUZ? QUAIIS AS CONSSEQUÊNCIASS DA AÇÃO? Figura a 01 – Adrenalin na se liga aos receptores r adreenérgicos α1 preesentes na muscculatura radial da pupila→ AÇ ÇÃO (1) e como consequ uência observam mos midríase (d dilatação pupila ar) → EFEITO (22) IMPO ORTANTE: Oss efeitos deco orrentes da aação dos fárrmacos não provocam p o aaparecimentto de novass funções fisiiológicas ou reações quím micas, mas ativam a aquellas já existenntes. Ou seja,, a intera ação droga-rreceptor mod dificam funçções fisiológiccas existente es imitando oou inibindo ações a dos liigantes endó ógenos. O ressultado de in nterações da as moléculass do fármaco e as moléculas dos teecidos podem m ser: inesp pecífico ou esspecífico. 9 Ação inesspecífica: Para que haja o efeito, o fármaco f não precisa se innteragir com m uma estruturaa química organizada.. Não há relação estrutura-at e tividade de efinida (substânccias químicass bem difereentes podem m ter a mesm ma ação e proovocar os me esmos efeitos) e nem relação r dosse-resposta (o aumen nto da cooncentração não necessariiamente irá provocar p alteerações significantes no efeito). Como o exemplos de fármacoss que indepeendem de re eceptores esttão os agenttes quimicam mente ou fissicamente reeativos e os falsos f constittuintes. Estaas substância as não têm uum local espe ecífico para agir. Os agentes quelantes, por exxemplo, formarão molé éculas compplexas forma adas a onjuga com várias outraas moléculas. Os agentess laxantes ca ausam partirr de um cátion que se co mobilização de água á para a luz intestinaal por força osmótica e os constitu intes bioquíímicos mo anticanceerígenos. falsoss têm sido uttilizados com 9 Ação Esp pecífica: Para a que haja o efeito, o fármaco deve se associaar a determinadas substâncias físico-qu uímicas, alttamente orgganizadas, com pelo menos um sítio específico o. Essa ligação funcionna como um m esquema de chave-feechadura (ligação perfeita no n sítio para gerar o efeitto). Gerallmente essa substância é um receptoor. Além doss receptores, os fármacoos podem intteragir com enzimas intrra- ou extraccelulares, mooléculas tran nsportadorass, canais iôn icos e até mesmo m com o DNA ou RN NA etc., send do que esta l igação resultta em modificações biolóógicas. Figura a 02 - Interação o DROGA-ENZIM MA. Os anti-infllamatórios não esteroidais (AINE´s) inibem a enzima Cicloxig genase e consequenteme c ente a inflamaçção será reduzid da. Além dos recepto ores, outras substâncias chamadas de d aceptoress atuam com mo armazena adores ois se ligam a estes, maas não prod duzem efeito o. Os fármaacos perman necem de fáármacos, po ligado os e são libeerados à me edida que a ssua concenttração no liquido circunddante diminu ui. Ex. Album mina. REC CEPTORES S São eelementos teciduais t que possuem propriedade es físico-químicas altam mente organiizadas para permitir quee determinadas substânccias se comb binem com ele, e enquantto impedem todas utras de fazê--lo. as ou A graande maioriaa tem alta po otência e graande especifficidade biológica, o quee significa qu ue são capazzes de exerrcer sua açã ão quando em concen ntrações mu uito pequennas e apena as em deterrminados órggãos-alvo. CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTOR RES Esqueema 02 – Os recceptores podem m ser classificaddos em diversass famílias, de accordo com sua eestrutura molecular e caraccterísticas funciionais. 01. RECEPTO ORES LIGADO OS A CANAISS DE ÍONS: Existem dua as classes geerais de cana ais de p voltagem m ou reguladdos por ligan ntes. Ambos se encontram m na membrrana e íons: regulados por movem o efeito em milissegundos. prom *Regulad dos por volttagem → Sãão ativados quando por alteração na voltagem m das membranas. Ex. Receptor R de anestésicos llocais Figu ura 03 – Os can nais de sódio reg gulados por volltagem abrem-sse quando a me embrana é desppolarizada para a um pootencial linear e contribuem pa ara a maior desspolarização da membrana, ao o permitir o influ luxo de Na+ parra o intterior da célula.. Os Anestésicoss Locais (AL) see ligam aos seuss receptores esp pecíficos presenntes nesses can nais, bloqueiam m esse influxo de d Na+ impedinddo a despolarizzação celular e consequenteme c ente a dor. *Regulad dos por ligan ntes → São ativados após ligação a drogas esppecíficas, pod dendo provo ocar maior despolarizaçã ão ou hiperp olarização ce elular. Ex. Re eceptor GABA A Fig gura 04 - O com mplexo GABA-Re eceptor GABA ppromove a aberrtura do canal de d íons cloreto. Com isso, há uma u hiiperpolarização o da célula que resulta na dimiinuição da excittabilidade neurral. 02. RECEPTO ORES ASSOC CIADOS À PPROTEÍNA G: Constituem uma ggrande classse de ptores ligado os à membrana. Ampliificam acenttuadamente o sinal bioológico, visto o que recep ativam proteína G que porr sua vez, ttêm a capaccidade de ativar a outrass enzimas com c a conseequência esttimulação de e outras enzi mas até que e o efeito biológico seja oobservado. Ex. Reeceptor adreenérgico Figuura 05 – A ligaçã ão de um ligantte a um receptoor do tipo Proteeína G gera alte erações no recepptor que leva a uma sequência de reaçõ ões químicas e intracelulares, modificando a fisiologia f da céélula. 03. RECEPTO ORES ASSOC CIADOS A EENZIMAS: Sãão chamado os de recepptores catalíticos. Possu uem dois sítios de ligação o, um para foora da célulaa e outro no lado citoplassmático da célula. c Ex. Reeceptores dee Insulina. na ao se ligar no n seu receptor (A) ativa o receeptor catalítico de glicose a see expor(B) para que a Figurra 06 – A insulin ligaçção glicose-receptor seja feita a (C). Após essa ligação, a insulina se desliga de d seu receptorr e a célula rece ebe a glicose (D). 04. RECEPTO ORES INTRAC CELULARES: Estão presen ntes no citoplasma da ccélula. Substâ âncias lipofíílicas ativam receptores intracelular es, devido sua s facilidade em atraveessar membranas. mo consequ Essa ativação promove uma a alteração na conformação do recceptor e com uência alteraação na tran nscrição gênica, e por fiim, síntese de d nova proteína. Este eefeito só é visível v hora após a admiinistração da a droga liposssolúvel. Ex. Receptores R de d esteróidess pofílicas e por issso têm capaciddade de atravessar Figura 07 – Os horrmônios esteroidais são substââncias muito lip f (A). Estando E no citopplasma, eles se ligam aos seuss receptores (B)) e promovem uma u meembrana com facilidade alteração no DNA que resulttará na produçã ão de uma nova a proteína (C). Ressumindo o... Esquema 03. Q Quadro resumo de Receptores. FÁR RMACOS Os fármacos podeem ser classiificados em A AGONISTAS ou ANTAGO ONISTAS. NISTAS: São os fármacos que se ligaam a recepto ores e induzem a uma reesposta, pod dendo AGON essa sser total, parrcial ou inversa. 1. Agonistass totais: Prod duz efeitos m máximos não o ultrapassad dos por outraas drogas 2. Agonistass parciais: Prroduzem efeeitos máximo os menores do d que o agoonista total 3. Agonistass inversos: Produz P efeitoos opostos ao os do agonista total e pa rcial. G Gráfico 01. Relação entre efeitoo e dose dos ag gonistas (total, parcial p e inversso) ANTA AGONISTAS: São os fárm macos que se ligam a receptores, porém NÃO O induzem a uma respo osta, apenass ocupam o receptor e inibem a atividade dos agoniistas. Podem m ser comp petitivo ou nãão competitivo. 1. Competittivo: Pode se er deslocado do receptorr se aumenta ar a dose do agonista 2. Não-competitivo: Irre eversível, in utiliza o recceptor e mesmo com o aumento da a dose do aggonista não há h deslocamento. Gráficco 02. Relação entre e efeito e dose dos antagoonistas. Mesmo o aumentando a dose, o antago gonista não é ca apaz de produzir efeeitos (atividade intrínseca=0) Gráficco 03. Relação entre e efeito e dose d do agonistaa total e agonissta total+ antag gonista compettitivo. A adição de um antagonista competiitivo, causa a ne ecessidade de aaumento da dosse do agonista para produzir o efeito máximo o. Uma dose ma aior do agonista a consegue desslocar o antagonista dos receptores e exercerr o efeito. Gráffico 04. Relação o entre efeito e dose do agonissta total e agon nista total+ anttagonista não-ccompetitivo. Me esmo aum mentando a do ose do agonista,, não há quebraa da ligação do os antagonistas com os receptoores e portanto o, os agon nistas não consseguem exercerr seu efeito máxximo. INTE ERAÇÃO FÁRMACO O-RECEPT TOR NTRE O FÁRM MACO-RECEP PTOR TIPOS DE LIGAÇÃO EN A ligaação entre o fármaco e seu recepptor pode ocorrer o pela as diversas ligações quíímicas conheecidas: ligações covalenttes, ligações iônicas, inte eração cátion n-π, ligaçõess de hidrogên nio ou ligaçãão tipo Van der d Waals. 01. LIGAÇÕESS COVALENT TES: As ligaçõões covalenttes formam-se quando uum par de áttomos comp partilha elétrrons. É um tiipo de ligaçãão muito estável e forte (250 a 500 kkJ/mol), form mando comp plexos irreversíveis geralmente não m muito comun ns nas interações droga-rreceptor. 02. a eletrostática en tre íons de carga LIGAÇÃO IÔNICA: Ass ligações reesultam na atração opostta. São assocciações relativamente fraacas (20kJ/m mol) muito co omuns entre droga-recep ptor. INTERAÇÕ 03. ÕES CÁTION N-π: Alguns ccompostos cíclicos c comb binam sua nuuvem de elétronsπ com m íons positivvos. As energias de ligaçãão se assemelham às de ligações de hidrogênio. LIGAÇÕESS DE HIDRO 04. OGÊNIO: Um átomo de hidrogênio h se s liga, de foorma covalente, a um áátomo fortemente eletronegativo, ccomo o oxiggênio ou o nitrogênio, fica parcialm mente despo ojado de seeu elétron e adquire aalgumas dass característticas de um m próton iso olado, podendo se assocciar a outros átomos elettronegativoss. É uma das mais fracas iinterações (5 5kJ). FORÇAS DE 05. D VAN DES WALLS: A innteração aco ontece quand do dois átom mos são colo ocados em eestreita proxximidade. Ass atrações eeletrostáticass que compõe estas forrças resultam em pertu urbações reccíprocas nas nuvens de elétrons envvolvidos. São as mais frracas das liggações (0,5kJJ) Den ntre as lig gações qu uímicas, quais q são as melho ores para a sua esp pecificidad de e por quê? q Respo osta: Ponte dde hidrogênio e van der Waals. W Quanto maior m o núm mero de ligaçõ ões químicas e fracas; Mais esttável é a inteeração e maiis específica a reação CONCEITO OS Algun ns conceitos são importa antes para o entendimen nto da interaçção fármacoo-receptor: AFINIDAD DE: É a capacidade de um fármaco o em ligar-sse ao recepttor. Depend de das a) proprriedades físicco-química de d ambos. E sta ligação não n indicará que o fármaaco será cap paz de produ uzir seu efeitto. b) ATIVIDAD DE INTRÍNSE ECA: Capacid ade de ativaar o receptorr, formando um complexxo que desen ncadeará os efeitos. c) A: É dose necessária paara produzir um determ minado efeitoo. É grandem mente POTÊNCIA afetada pelas pro opriedades fa armacocinétticas do fárm maco. Assim, o medicameento pode se er mal absorrvido e daí a necessidad de de maiorr dose em re elação a outtro que é meelhor absorvvido e precisa de meno or dose, mass ambos poddem ter iguaal atividade intrínseca. Embora seja a uma proprriedade muitto utilizada, é de pouco ssignificado. d) EFICÁCIA A: É farmacologicamente,, o termo maais adequado o, pois trata da quantida ade de recep ptores que devem reagir com o fármaaco visando uma respostta máxima. CARACTERÍSTICAS Algum mas caracterrísticas são importantes i s para o ente endimento da d relação ddos fármacoss com seus receptores.. A primeira a é que a ligação é altamente específica, e m mesmo pequenas modificações na molécula podem alteerar a interação entre o fármaco e seu rece eptor. Cham mamos essa ligação especcífica de REL LAÇÃO EST TRUTURA ATIVIDADE. Além disso, o aum mento da co oncentração do fármaco produzirá aumento do eefeito até qu uando todoss os recepto ores estejam m ocupados ou se torne em inativos. Para isso ddá se o nom me de RELA AÇÃO DOSE E-RESPOSTA A. o RELAÇÃO ESTRUT TURA ATIVIIDADE: Asp pectos especcíficos da eestrutura de e uma molécula da drogga e as altera ações somátticas para de eterminar sua influência sobre a ativvidade farmaacológica sãão identifica ados para eestudar as interações droga-recepptor. Uma droga especcifica só atuaa em um receptor especíífico. Se mud dar um átom mo ou molécuula tanto da droga quanto do recepttor não have erá mais umaa ligação perfeitamente específica. EEssa característica de esstrutura atividade garantte segurança ao fármaco. Ex¹. A As catecolam minas Adrenalina e Noraddrenalina posssuem difere enças estrutuurais química as que facilittam ou imp pedem a ligação a um receptor adrenérgico. A troca doo hidrogênio o pelo grupaamento mettil altera a molécula m dee noradrenalina a tal po onto que a adrenalina, nova molécula formada, é ativa em m receptoress do tipo β2, sendo s que a noradrenali na não é cap paz de se ligar a este recceptor. Ex²: O mesmo fármaco po ode produzirr efeitos diiferentes ao o se ligarem m em recep ptores difereentes. É o caaso da adren nalina, que aao seu ligar nos receptores α1 dos vvasos periférricos é capazz de produzzir constrição o e, quandoo se liga aoss receptores β2 dos vas os sanguíne eos da muscculatura esqu uelética, produz dilataçãoo o RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA: É a relação entre a dose ad dministrada e o efeito ob btido. A ressposta farmaacológica pro oduzida por uma droga que q se comb bina reversivvelmente com seu recep ptor é direttamente prroporcional ao número o de recepttores ocupaados pela droga. d Cham mamos isso de TEORIA DA OCUPAÇÇÃO. O aum mento da do ose irá provoocar aumento do efeito o, até certo ponto. Se após a esse poonto ainda se s aumentar a dose, nãoo se observa a mais influêência sob o efeito, e visto que q já se atinngiu o efeito o máximo. Grá áfico 05. A reprresentação gráffica do efeito dee um fármaco em e função da su ua dose. A meddida que aumen nta a dosee, ocorre o aum mento de um de eterminado efeiito, sendo que a fase de platô determina que o efeito máxim mo foi atingido o. A dose limiar é a dose mínim ma necessária para p que se com mece observar oos efeitos. DISTRIBU UIÇÃO NORM MAL DOS EFE ITOS DOS MEDICAMENTOS Os m medicamento os são feitos para que a maioria da população p (9 95%) responnda a dose padrão p com o efeito médio, m os outros 5% se dividem m em 2,5% % hiperreattivos (respo ondem exageeradamente)) e 2,5% hipo orreativos (nnão responde em ou demoram a respo nder) o entre número o de indivíduos e grau de respo osta. A grande maioria m respondde normalmente ao Gráffico 06. Relação f fármaco, já outrros respondem mais (hiperrea ativos) ou meno os (hiporreativos os) SEGURAN NÇA DOS MEDICAMENTO OS A meedida da quee a dose do fármaco aum menta pode aparecer effeitos tóxicoss. A seguran nça de um fáármaco é dada pela relação entre doose letal e do ose terapêuttica. Para esssa relação, damos d o nom me de ÍNDIC CE TERAPÊU UTICO. Usuaalmente, as doses são padronizadass para ser effetivas em pelo menos 50% 5 dos indivvíduos. ÍN NDICE TERAP PÊUTICO = Dose Letal Dosse Terapêutiica Ex¹: IT Diazepam = 200 → a dose necessárria para matar é 200 vezes m maior que a dosse usual Ex²: IT Digoxina = 2 → Paraa causar a morte basta dobrar a dose e usual. Gráficco 07. Indivíduos que responde em bem às dosees mais baixas tendem t a apressentar manifesttações tóxicas quando q subm metidos as dosees mais altas. Esstas doses maiss altas são neceessárias àqueless indivíduos quee não responde em de fforma satisfatória ao fármaco.. O contínuo auumento da dosee pode acarreta ar mortes, a quaal obviamente se s m manifestará prim meiro naqueles indivíduos que respondem com m doses menorres. DE50 = Dose Efetiva. É a dose necesssária para prod duzir efeitos em m 50% dos indivvíduos; DT50 = Dose Tóxica. É a dose necessáária para produzir toxicidade em e 50% dos inddivíduos; DL500 = Dose Letal. É a dose necesssária para prod duzir morte em 50% 5 dos indivídduos. EFEITO TU UDO OU NAD DA Algun ns fármacos não produzzem progresssão de efeitto, vai direto o para o TU UDO ou NAD DA, ou seja, causam convvulsões e mo orte sem cauusar efeitos visíveis v quando em dosess menores. FERÊNCIA AS BIBLIO OGRÁFICA AS REF A ANDRADE ED. Teerapêutica Med dicamentosa em m Odontologia.. 2ª edição. São o Paulo, Artes M Médicas, 2006. FUCHS FD, WAN NNAMACHER L,, FERREIRA MBBC. Farmacologia Clínica – Fun ndamentos da Terapêutica Ra acional. 3ª edição, Rio dee Janeiro, Guan nabara Koogan,, 2004 da terapêuticaa. 9.ed. Rio de Janeiro, G GOODMAN, L.S.., GILMAN, A. Goodman G e Gilm man; as bases farmacológicas f J G Guanabara Kooggan, 1996. N NEDER AC. Farm macoterapia parra o Médico Cirrurgião Dentistaa. 10ª edição,Sã ão Paulo, Livrarria Santos Edito or Ltda, 2004 N NEIDLE EA & YA AGIELA JA. 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