Cancro colo-rectal esporádico e familiar

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Biopatologia 2006/2007 – 17ª Seminário: 21/02/07
Cancro colo-rectal esporádico e familiar
A maior parte dos cancros colo-rectais são adenocarcinomas esporádicos (90 a 95%) e
resultam da interacção genético-ambiental.
65%-85%
1% 5%
10%-30%
CCR Esporádico
CCR Familiar
CCR Hereditário (sem pólipos)
CCR Hereditário (com pólipos)
A Professora mostrou por esta altura um mapa [não conseguimos arranjar] que pretendia
demonstrar a distribuição geográfica do cancro colo-rectal no Mundo. Neste documento,
verificava-se que são os países mais ricos (da América do Norte, Austrália, Nova
Zelândia e Europa “dita desenvolvida”) que possuem maiores taxas de incidência desta
patologia.
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Com os dois gráficos acima representados pretende comparar-se Portugal tanto com
os Países desenvolvidos como com os Países sub-desenvolvidos (África, certas regiões
da América do Sul, Índia…). Daqui se conclui que Portugal se assemelha, neste aspecto,
com os Países desenvolvidos, apresentando uma taxa de incidência e mortalidade
semelhantes.
Factores de risco de Cancro Colo-rectal (CCR):
•
Idade
•
História pessoal de CCR
•
Dieta rica em gorduras
•
Dietas hipercalóricas, ricas em hidratos de carbono
•
Dieta pobre em fibras
•
História familiar de CCR
•
Diminuição da ingestão de micronutrientes como a vit. A, C e E
•
Doença Inflamatória crónica (colite ulcerosa)
Prevenção de CCR:
•
Primária: diminuição da exposição a factores de risco (educação para a saúde)
•
Secundária: diagnóstico e tratamento das fases pré-clínicas da doença
(screening/ rastreios)
•
Terciária: tratamento da doença clínica e minimização das sequelas da mesma
A sequência adenoma-carcinoma é consensualmente aceite como a mais importante
na carcinogénese colo-rectal. A este propósito reveja o texto da aula prática sobre
“Adenomas e Carcinomas do Cólon” e observe a figura 1. Descreva o que observa nesta
figura, em A, B e C e apresente um diagnóstico para cada uma das situações
documentadas.
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Mucosa normal
Adenoma
Carcinoma
explicando
melhor…
Figura 1A – mucosa cólica normal com glândulas rectilinizadas, perpendiculares à
muscular da mucosa e com numerosas células caliciformes.
Figura 1B – adenoma; pólipo adenomatoso porque é uma saliência para o lúmen que
possui glândulas com displasia [atenção porque todos os pólipos têm glândulas mas nem todos são
adenomatosos logo dizer que há displasia é fundamental!]
Figura 1C – (adeno)carcinoma, lesão que invade toda a espessura da parede
Esta sequência de imagens pretende, assim, representar a carcinogénese colo-rectal
[ver esquema acima] .
Mas atenção porque
Os pólipos são mais
frequentes no cólon
Quase todos os
cancros do cólon
têm origem em
pólipos;
Nem todos os
pólipos sofrem
malignização.
Colon
sigmoide
esquerdo, principalmente
na região recto-sigmoidea.
Pólipos
Recto
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Através destas imagens a Professora pretendia salientar que existem pólipos
adenomatosos sésseis vs pediculados, únicos vs múltiplos.
Nestas imagens estão representadas duas lesões que invadem a parede do órgão; a
primeira ulcerada e a segunda vegetante/polipoide.
A sintomatologia apresentada por estes doentes é de obstrução intestinal, alteração da
configuração das fezes, cólicas e sangue nas fezes.
Patogénese do CCR – 2 vias [a Professora apresentou um esquema mais ou menos assim]:
Chromossome Instability Pathway (CIN) [via supressora]
ESPORADICA
APC
Normal
Epithelium
TGFBR2 e
SMAD2/4
TP53
KRAS2
Dysplastic
ACF (focos
de criptas
aberrantes)
Early
Adenoma
APC
CTNNB1
Late
Adenoma
BRAF
MMR
Inactivation
Microsatellite Instability Pathway (MSI) [via mutadora]
PRL-3
Cancer
Metastatic
Cancer
TGFBR2
BAX, MSH3, TCF4
MSH6
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Via mais frequente à direita: Diploidia; MSI (80%)
Via mais frequente à esquerda: Aneuploidia; CIN (20%, com melhor prognóstico)
Caso 1
Mulher de 24 anos, com história de náuseas e vómitos, dor
abdominal e sangue nas fezes.
A imagem documentada na figura 2 foi obtida no decurso de
rectosigmoidoscopia e mostra a presença de múltiplas lesões
distribuídas ao longo do cólon descendente.
Como designa as lesões representadas nesta figura?
Pólipos (proliferações de tecido epitelial, pedunculadas, que se
projectam para o lúmen do órgão; não esquecer que estas também podem existir no
tecido conjuntivo como é o exemplo dos lipomas)
Quase todos os cancros do cólon têm origem em pólipos; mas nem todos os
pólipos que existem no cólon sofrem malignização; os pólipos são mais frequentes no
cólon esquerdo (daí que sejam visualizados em rectosigmoidoscopia).
Pólipo pode ser séssil ou pedunculado.
Pólipos de tecido epitelial podem ser adenomatosos, hiperplásicos (mais
frequentes) e hamartomatosos.
Foram realizadas múltiplas biópsias. A figura 3
representa o aspecto histológico de uma das biópsias.
Descreva o que observa. Qual é o seu diagnóstico?
Aspecto histológico:
-
estratificação nuclear
-
atipia
-
nucleos hipercromáticos
-
perda de diferenciação
-
displasia glandular
Diagnóstico: pólipo adenomatoso
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Na figura 4 documentam-se outros
aspectos
observados
em
biópsias
efectuadas em mucosa de aspecto
macroscópico normal.
Descreva o que observa na figura 4A e
4B.
Como se designa a lesão representada
na figura 4B?
4A: Histologia normal
4B: Focos de Criptas Aberrantes (ACF)
-
glândulas tubulares (mesma arquitectura)
-
epitélio displásico e hiperplásico
-
núcleos hipercromáticos
-
atipia (células não estão dispostas regularmente)
-
núcleos basais irregulares
Epitélio normal
Criptas Aberrantes
Adenoma
Carcinoma
Adesão
Sinalização
Angiogénese
Proliferação
Sobrevivência
A doente foi submetida a colectomia total. Descreva o
que observa na respectiva peça de recessão cirúrgica
(figura 5). Tendo em consideração todos os elementos
que observou, qual é o diagnóstico que propõe?
Múltiplos pólipos por todo o cólon
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Nos indivíduos com PAF o risco de carcinoma colon-rectal é de 100% logo a
colectomia total está indicada em todos os casos. A zona mais afectada é a zona mais
distal do colon.
Que outros parâmetros clínicos deverão ser pesquisados neste caso?
A PAF pode ter outras manifestações extra-cólicas.
Deve fazer-se exame do fundo ocular para verificar Hiperplasia Congénita do Epitélio
Pigmentado da Retina (CHRPE).
Endoscopia gástrica para verificar pólipos das glândulas fúndicas.
O heredograma da família da doente (figura 6)
mostra que o tio materno morreu aos 42 anos com
carcinoma colo-rectal (figura7–Adenocarcinoma).
A avó materna também morreu com carcinoma
colo-rectal. A mãe da doente morreu de acidente
automóvel com 24 anos de idade.
Que padrão de transmissão familiar está
representado nesta família?
Doença Autossómica Dominante
Quem é portador obrigatório?
Mãe do probando
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Qual é o principal gene responsável por esta doença? Que tipo de mutações são mais
frequentes neste gene? Existem “hot-spots” neste gene?
- Gene APC
regula os níveis intracelulares de β-catenina (que se liga à caderina-
E, responsável por adesão celular; quando chega ao núcleo funciona como factor de
transcrição promovendo a proliferação)
- O domínio funcional particular de ligação à β-catenina é muito importante. No
citoplasma das células, a proteína APC, ligado à β-catenina, forma um complexo com
uma axina e com um GSK3β; o ATP é fundamental neste complexo uma vez que é
responsável pelas fosforilações que fazem com que a β-catenina seja degradada.
Quando a formação do complexo não ocorre da melhor forma, a β-catenina não é
degradada e acumula-se; forma depois um complexo com um factor que existe no
citoplasma que é o TCF, sendo este complexo translocado para o núcleo onde vai
activar a transcrição de genes (c-myc, ciclina D1, etc) que promovem a proliferação
celular.
- Mutações predominam no codão 15
- Inactivação gene oncossupressor
- 1º HIT: Normalmente é uma mutação de um dos alelos (alteração germinativa)
- 2º HIT: Delecção no braço longo do cromossoma 5
- O mecanismo mais frequente é a delecção mas pode ocorrer metilação do promotor
ou mesmo outra mutação
- LOH – Loss of heterozigoty
- Gene APC encontra-se mutado em 80% dos carcinomas colo-rectais tipo esporádico
- Em 20% dos casos de polipose não se detectam mutações do gene APC
Em alguns destes casos há alterações do DNA secundárias a dano oxidativo. Neste
caso devem ser pesquisadas mutações de “base excision repair genes” como por
exemplo MTH1, OGG1 e MYH.
Nestes casos o tipo de hereditariedade não é autossómica dominante mas autossómica
recessiva; a historia clínica não é típica e o número de pólipos é variável mas
frequentemente igual ou superior a 100.
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Caso 2
Homem de 23 anos com história de fadiga crónica e anemia ferropénica (hemoglobina =
8g/L), sem perturbações do transito intestinal (pois a lesão é
proximal). História familiar com vários casos de cancro do cólon.
Na colonoscopia identificou-se uma lesão no cólon ascendente,
documentada na figura 8. Descreva o que observa.
Lesão única de cor avermelhada devido à intensa vascularização,
aspecto irregular, saliente, “em placa”;
Em biopsia desta lesão observou-se o aspecto
documentado na figura 9. Descreva o que observa.
Qual é o seu diagnóstico?
- glândulas de aspecto maligno, com displasia,
núcleos pericromáticos
- Adenocarcinoma
O heredograma desta família está representado na figura 10.
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Perante a história clínica e familiar do
doente, qual a principal suspeita clínica?
Doença autossómica dominante
Síndrome de Lynch (HNPCC – carcinoma
hereditário do cólon não-polipoide)
Indique os dois tipos de tumores mais frequentes nesta síndrome, para além do
carcinoma colo-rectal.
Tumores extra-cólicos: ovário e endométrio (também pode existir no estômago ou
aparelho genito-urinário)
Indique três genes causais desta síndrome. Qual a principal função biológica das
proteínas codificadas por estes genes?
Genes de reparação do DNA (mantêm a estabilidade dos microssatélites durante a
replicação)
MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 e MLH1 (mais frequente)
Em mais de 95% dos casos ocorrem mutações germinativas de genes de reparação do
DNA o que conduz a 1) instabilidade cromossómica, 2) mutações de genes alvo, BAX
(indutor da apoptose) e TGFβRII (inibidor do crescimento das células epiteliais)
Na figura 11 documenta-se a expressão imunohistoquímica da proteína MLH1 em dois
carcinomas colo-rectais diagnosticados em dois
doentes
diferentes.
Qual
destas
situações
corresponde, mais provavelmente, a um caso de
carcinoma colo-rectal de um elemento da família
representada na figura 10?
Caso de carcinoma colo-rectal: Doente 1 –
poderá
ser
elemento
da
família;
perdeu
expressão da proteína MLH1 (metilação do
promotor corresponde ao 2º HIT)
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Doente 2 – apresenta imunorreactividade para a proteína MLH1, verificada pela
coloração castanha; essa imunorreactividade encontra-se dentro das células, na zona
nuclear; é o normal.
A figura 12 representa uma
análise
de
microssatélites
realizada em amostras emparelhadas de DNA proveniente de
sangue periférico (N) e de
tumores (T) de elementos da
família anterior.
Apresente uma definição de microssatélites.
Repetições de sequências de bases, dentro da cadeia de DNA, que se encontram
espalhadas pelo genoma; são regiões muito polimórficas
A maior parte está em regiões não codificantes, sendo inofensiva
Mas, quando se encontram em regiões codificantes podem causar instabilidade
Descreva o que observa na figura 12. Qual é o aspecto mais relevante documentado nas
amostras dos tumores? Comente a relação entre este fenótipo molecular e alterações da
expressão do gene MLH1. Volte a observar a figura 10 e indique qual é o padrão de
imunoexpressão da proteína MLH1 que esperaria encontrar nestes tumores.
Se fizermos PCR com primers para o início e o final das zonas repetitivas, quer nas
células germinativas, quer nas células somáticas normais de um indivíduo normal,
esperam-se sempre 2 bandas; também no Síndrome de Lynch se esperam 2 bandas, pois
neste caso nas células germinativas, só um dos alelos é que está mutado;
Só esperamos uma alteração em um dos alelos, não nos tecidos normais mas nos
tecidos tumorais; nos tumores que têm instabilidade de microssatélites em vez de
termos 2 bandas, vêem-se bandas com dimensões ou localizações diferentes (mas até
pode estar um alelo normal); tudo isto se deve à proteína responsável pela fidelidade
da replicação não estar presente.
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Risco de Carcinoma Colo-Rectal (CCR)
População geral
História pessoal de CCR
Doença inflamatória intestinal
Carc. Hered. sem Pólipos
Carc. Hered. com Pólipos
5%
15%-20%
15%-40%
70%-80%
>95%
Qualquer erro por favor avisem…
Bom estudo…
Maria Miguel Gomes
Maria João Silva
Teresa Pena
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