Mortalidade por leucemia na infância, adolescência e

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
FACULDADE DE MEDICINA
PÓS-GRADUAÇÃO EM CLÍNICA MÉDICA/PROGRAMA DE DOUTORADO MD phD
THAIS SCHMIDT PONTES ROULE
MORTALIDADE POR LEUCEMIA NA INFÂNCIA,
ADOLESCÊNCIA E JUVENTUDE:
ANÁLISE DAS TENDÊNCIAS NA AMÉRICA
LATINA E ESTUDO DE EPIDEMIOLOGIA
ESPACIAL NA CIDADE DO RIO DE JANEIRO
ATRAVÉS DE TÉCNICA DE
GEOPROCESSAMENTO
Rio de Janeiro
2012
Thais Schmidt Pontes Roule
Mortalidade por leucemia na infância,
adolescência e juventude: Análise das
tendências na América Latina e Estudo de
epidemiologia espacial na cidade do Rio
Janeiro
através
de
técnica
de
geoprocessamento.
Dissertação apresentada ao programa de
Pós-graduação em Clínica Médica/
Programa
de
Doutorado
MDphD,
Faculdade de Medicina, Universidade
Federal do Rio de Janeiro, como requisito à
obtenção do título de Doutora em ciências
Médicas
Orientador: Marcelo Gerardin Poirot Land
Coorientador: Roberto de Andrade Medronho
Orientadora sanduíche: Maria Paula Curado
Rio de Janeiro
2012
2
Roule, Thais Schmidt Pontes.
Mortalidade por leucemia na infância, adolescência e juventude: Análise das
tendências na América Latina e Estudo de epidemiologia espacial na cidade do Rio
Janeiro através de técnica de geoprocessamento/ Thais Schmidt Pontes Roule. Rio de
Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2012.
ix, 79f. ; 31 cm.
Orientadores: Marcelo Gerardin Poirot Land, Roberto Andrade Medronho e Maria
Paula Curado.
Dissertação (Doutorado) – Universidade Federal do Rio de Janeiro,
Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica (Ciências
Médicas) , 2012.
Referências bibliográficas: f.71 – 77.
1. Neoplasias. 2. Leucemia. 3. Mortalidade na infância. 4. Análise por
Conglomerados. 5. Estatísticas Vitais. 6. Perfil de Saúde. 7. Estudos Epidemiológicos.
8. Epidemiologia Descritiva. 9. Humanos. 10. Crianças. 11. Clínica Médica - Tese. 10.
Ciências Médicas - Tese. I. Land, Marcelo Gerardin Poirot. II. Medronho, Roberto
Andrade. III. Curado, Maria Paula. IV. Universidade Federal do Rio de Janeiro,
Faculdade de Medicina, Pós-Graduação em Clínica Médica (Ciências Médicas). IV.
Título.
3
Thais Schmidt Pontes Roule
Mortalidade por leucemia na infância,
adolescência e juventude: Análise das
tendências na América Latina e Estudo de
epidemiologia espacial na cidade do Rio
Janeiro
através
de
técnica
de
geoprocessamento.
Dissertação apresentada ao programa de
Pós-graduação em Clínica Médica,
Programa
de
Doutorado
MDphD,
Faculdade de Medicina, Universidade
Federal do Rio de Janeiro, como requisito
à obtenção do título de Doutora em
ciências Médicas
Aprovada em,
Rio de Janeiro,
de
de 2012
________________________________________________
Marcelo Gerardin Poirot Land, MD,PhD (IPPMG/UFRJ)
_________________________________________________
Roberto de Andrade Medronho, MD,PhD (NESC/UFRJ)
4
À meu pai, José, por ser um exemplo, pelos ensinamentos e apoio incondicional
5
À todas as crianças com câncer que lutam com tamanha sabedoria e beleza,
ensinando tanto aos que as rodeiam
6
AGRADECIMENTOS
À meu orientador, Prof. Dr. Marcelo Land, por ter acreditado em meu potencial
e ter me ensinado e incentivado em todas as etapas de meu desenvolvimento
profissional. Por ter sido não somente um orientador, mas um tutor ajudando-me a
enxergar que é possível seguir muitos caminhos dentro da Medicina. Por ter despertado
em mim o interesse pela pediatria e pela hematologia, áreas do conhecimento tão
fascinantes.
À minha coorientadora, Drª Maria Paula Curado por ter me acolhido tão
calorosamente em terras estrangeiras. Por sua competência e eficiência, por ter me dado
a oportunidade de realizar pesquisa junto a uma equipe multicultural e me ajudado a
descobrir um pouquinho do universo internacional da pesquisa médica. Agradeço-lhe,
também por ter sido a base do Registro de Câncer em Goiás que contribui e contribuirá
para grandes pesquisas neste país, além de colocar o Brasil em um patamar
internacional.
Ao meu querido esposo, Aurélien, pela paciência, compreensão e apoio em todas
as horas me ajudando a superar desafios.
À minha irmã Helena, e minha mãe, Lígia por acreditarem que eu era capaz e
me guiarem quando o caminho parecia tortuoso demais.
Ao IPPMG (Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira) e toda sua
equipe, por despertar em mim a paixão pela pediatria e por ter sido um pouco meu lar
durante todo meu aprendizado de graduação e pós-graduação.
Ao IARC/WHO (International Agency for Research on Cancer/World Health
Organization) por terem me recebido de braços abertos, pelos ensinamentos de cada um
e pela oportunidade de vivenciar o quotidiano de um renomado centro de pesquisa
Internacional.
7
À Dra Mariana Cancela e ao Dr. Richard Muwonge, que me ajudaram com
conhecimentos técnicos, mas principalmente pela amizade e por tornarem minha estadia
no IARC/WHO tão prazerosa. À toda a equipe do DEP/IARC Mary, Morten, Karima,
Mohannad, Chantal, Graham, Mark, Joannie e os demais colegas que participavam dos
nossos cafés-da-manhã de sexta-feira, igualmente pela recepção e carinho.
À CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior) pelo
grande incentivo ao desenvolvimento científico do país, patrocinando doutorandos
através de suas bolsas de estudos.
À FAPERJ (Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro) pelo
apoio que nos foi concedido através de sua bolsa de projeto, permitindo que
iniciássemos nossa pesquisa com todo o material necessário, e pelo grande apoio à
comunidade científica do Estado do Rio de Janeiro.
Ao Prof. Paulo Mourão, coordenador do Programa MD, phD, juntamente com
toda a equipe da Faculdade de Medicina da UFRJ (Universidade Federal do Rio de
Janeiro) por acreditar e incentivar o crescimento de alunos tão jovens e futuros
pesquisadores.
À CIDP (Centre International de Développement Pharmaceutique) pela
oportunidade de continuar trabalhando com pesquisa e descobrir o lado corporativo
dessa área.
Aos amigos e colegas que contribuíram direta ou indiretamente para que este
trabalho se tornasse uma realidade.
8
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS
11
LISTA DE TABELAS
13
LISTA DE ABREVIATURAS
14
ABSTRACT
16
1. LEUKEMIA MORTALITY TRENDS AMONG CHILDREN, ADOLESCENTS, AND YOUNG ADULTS IN
LATIN AMERICA
16
2. SPATIAL ANALYSIS OF CHILDHOOD LEUKEMIA IN RIO DE JANEIRO: AN ECOLOGICAL APPROACH 17
RESUMO
19
1. TENDÊNCIAS DAS TAXAS DE MORTALIDADE POR LEUCEMIA EM CRIANÇAS, ADOLESCENTES E
ADULTOS JOVENS NA AMÉRICA LATINA
19
2. ESTUDO DE EPIDEMIOLOGIA ESPACIAL DOS DADOS DE MORTALIDADE POR LEUCEMIA AGUDA NA
INFÂNCIA NA CIDADE DO RIO DE JANEIRO ATRAVÉS DE TÉCNICA DE GEOPROCESSAMENTO
20
1. INTRODUÇÃO
22
1.1. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA LEUCEMIA PEDIÁTRICA
1.2. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA LEUCEMIA EM ADOLESCENTES E ADULTOS JOVENS
1.3 TEORIAS SOBRE A ORIGEM DA LEUCEMIA PEDIÁTRICA
1.4. MEIO AMBIENTE E ORIGENS DA LEUCEMIA PEDIÁTRICA
1.5. EPIDEMIOLOGIA ESPACIAL
1.6. HISTÓRICO DA EPIDEMIOLOGIA ESPACIAL
1.7. DEFINIÇÃO DO GEORREFERENCIAMENTO NA EPIDEMIOLOGIA ESPACIAL
24
26
29
37
39
42
44
2. OBJETIVOS
47
2.1 OBJETIVOS GERAIS
2.2 . OBJETIVOS ESPECÍFICOS
47
47
3. METODOLOGIA
48
3.1. ANÁLISE DAS TENDÊNCIAS DAS TAXAS DE MORTALIDADE POR LEUCEMIA EM CRIANÇAS,
ADOLESCENTES E ADULTOS JOVENS NA AMERICA LATINA.
3.1.1. DESENHO DO ESTUDO
3.1.2. POPULAÇÃO E COLETA DE DADOS
3.1.3. ANÁLISE ESTATÍSTICA
3.2. ESTUDO DE EPIDEMIOLOGIA ESPACIAL NA CIDADE DO RIO JANEIRO ATRAVÉS DE TÉCNICA DE
GEOPROCESSAMENTO.
3.2.1. DESENHO DO ESTUDO
3.2.2. POPULAÇÃO E COLETA DE DADOS
3.2.3. POPULAÇÃO E COLETA DE DADOS
3.2.4. GERAÇÃO DOS MAPAS
3.2.4. ANÁLISE ESTATÍSTICA
3.2.5. ERROS SISTEMÁTICOS (VIESES)
3.2.6. QUESTÕES ÉTICAS
48
48
48
49
51
52
52
53
55
56
58
60
4. RESULTADOS
61
4.1. ANÁLISE DAS TENDÊNCIAS DAS TAXAS DE MORTALIDADE POR LEUCEMIA EM CRIANÇAS,
ADOLESCENTES E ADULTOS JOVENS NA AMERICA LATINA.
61
9
4.2. ESTUDO DE EPIDEMIOLOGIA ESPACIAL NA CIDADE DO RIO JANEIRO ATRAVÉS DE TÉCNICA DE
GEOPROCESSAMENTO.
4.2.1. LEUCEMIA PEDIÁTRICA
4.2.2. CÂNCER DE PULMÃO
4.2.3. EFEITO FIXO
67
68
77
85
5. DISCUSSÃO
86
6. CONCLUSÕES FINAIS
92
REFERÊNCIAS
94
APÊNDICE I
103
APÊNDICE II
110
10
Lista de Figuras
Figura 1.Modelo esquemático da teoria dos dois golpes de Knudson...........................32
Figura 2. Mapa de John Snow representando os casos de cólera e o poço contaminado
em Broad Street, na cidade de Londres, 1854................................................................ 44
Figura 3. Taxas de Mortalidade por Leucemia em 12 países da América Latina para os
grupos de 0-14 anos (a) e 15-24 anos (b) no Período entre 2000-2004 ..........................61
Figura 4. Mapa das Regiões Administrativas do município do Rio de Janeiro
(IPP/IBGE) .................................................................................................................... 67
Figura 5. SMR bruta dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de
Janeiro, por Região Administrativa ............................................................................... 69
Figura 6. SMR dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro.
por Região Administrativa após suavização espacial .................................................... 70
Figura 7. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de
Janeiro, por Região Administrativa após suavização espacial, IC 80% ........................ 71
Figura 8. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de
Janeiro, por Região Administrativa após suavização espacial, IC 95% ........................ 71
Figura 9. SMR dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro,
por Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator randômico
putativo .......................................................................................................................... 72
Figura 10. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de
Janeiro, por Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator
randômico putativo, IC 80% .......................................................................................... 73
Figura 11. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio
de Janeiro, por Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator
randômico putativo, IC 95% .......................................................................................... 73
Figura 12. SMR dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro,
por Região Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE, índice de
Gini e renda familiar média ........................................................................................... 74
Figura 13. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de
Janeiro, por Região Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE,
índice de Gini e renda familiar média, IC 80% ............................................................. 75
Figura 14. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de
Janeiro, por Região Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE,
11
índice de Gini e renda familiar média, IC 95% ............................................................. 75
Figura 15. SMR bruta dos dados de câncer de pulmão em > 35 anos na cidade do Rio
de Janeiro, por Região Administrativa .......................................................................... 77
Figura 16. SMR com suavização espacial dos dados de câncer de pulmão em > 35 anos
na cidade do Rio de Janeiro, por Região Administrativa .............................................. 78
Figura 17. Risco Relativo da SMR com suavização espacial dos dados de câncer de
pulmão em > 35 anos na cidade do Rio de Janeiro por Região Administrativa, IC
80%................................................................................................................................. 79
Figura 18. Risco Relativo da SMR com suavização espacial dos dados de câncer de
pulmão em > 35 anos na cidade do Rio de Janeiro por Região Administrativa, IC
95% .................................................................................................................................79
Figura 19. SMR dos dados de câncer de pulmão em > 35 anos na cidade do Rio de
Janeiro por Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator randômico
putativo .......................................................................................................................... 80
Figura 20. SMR dos dados de câncer de pulmão em > 35 anos na cidade do Rio de
Janeiro, por Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator
randômico putativo, IC 80% .......................................................................................... 81
Figura 21. SMR dos dados de câncer de pulmão em > 35 anos na cidade do Rio de
Janeiro, por Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator
randômico putativo, IC 95% .......................................................................................... 81
Figura 22. SMR dos dados de câncer de pulmão em >35 anos na cidade do Rio de
Janeiro. por Região Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE.
índice de Gini e renda familiar média ........................................................................... 82
Figura 23. Risco Relativo de câncer de pulmão em >35 anos na cidade do Rio de
Janeiro, por Região Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE,
índice de Gini e renda familiar média, IC 80% ............................................................. 83
Figura 24. Risco Relativo de câncer de pulmão em >35 anos na cidade do Rio de
Janeiro, por Região Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE,
índice de Gini e renda familiar média, IC 95% ............................................................. 83
12
Lista de Tabelas
Tabela I. Possíveis exposições causais da leucemia ..................................................... 29
Tabela II. . Taxas de Mortalidade por leucemia para o grupo 0-14 anos, número de
casos médio, % de variação global e relação Homens/Mulheres em ambos os sexos na
América Latina, 1980-2004 ............................................................................................62
Tabela III. Taxas Padronizadas por idade (ASR(W)) de Mortalidade por leucemia para
o grupo 15-24 anos, número de casos médio, % de variação global e relação
Homens/Mulheres em ambos os sexos na América Latina, 1980-2004..........................63
Tabela IV. . Análise de regressão por Joinpoint entre 1980-2004 para Mortalidade por
Leucemia (Taxas Agrupadas para 0-14 anos) em 12 países da América Latina.............64
Tabela V. Análise de regressão por Joinpoint entre 1980-2004 para Mortalidade por
Leucemia (Taxas Agrupadas para 15-24 anos) em 12 países da América Latina...........66
Tabela VI. Dados descritivos da leucemia na infância por Região Administrativa da
cidade do Rio de Janeiro ................................................................................................ 69
Tabela VII. Dados de SMR para leucemia aguda em crianças no município do Rio de
Janeiro ............................................................................................................................ 78
Tabela VIII. Dados de SMR de câncer de pulmão em > 35 anos no município do Rio
de Janeiro ....................................................................................................................... 86
Tabela IX. Efeito fixo leucemia aguda em crianças no Rio de Janeiro ........................ 87
Tabela X. Efeito fixo do câncer de pulmão em >35 anos no Rio de janeiro ............... .87
13
Lista de Abreviaturas
APC – Annual Percentage Change
ASR(W) – Age Standardized Rate (World Population)
BCR-ABL – Breakpoint Cluster Region - Abelson Murine Leukemia
CALLA - Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen
CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
CCEB – Critério de Classificação Econômica Brasil
CEP – Codificação de Endereçamento Postal
CID-9 – Classificação Internacional de Doenças - 9a edição
CID-10 – Classificação Internacional de Doenças - 10a edição
CIDP –Centre International de Développement Pharmaceutique
DATASUS – Banco de Dados do Sistema Único de Saúde
EUA – Estados Unidos da América
FAPERJ - Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro
GIS - Geographic Information System
HLA - Antígeno Leucocitário Humano
IARC/WHO – International Agency for Research on Cancer / World Health Organization
IBGE – Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
IC – Intervalo de Confiança
IDHE – Índice de Desenvolvimento Humano - Escolar
IL-12 – Interleucina 12
INCA – Instituto Nacional do Câncer
IPP – Instituto Pereira Passos
IPPMG – Instituto de Pediatria e Puericultura Martagão Gesteira
14
LLA – Leucemia Linfoblástica Aguda
LMA – Leucemia Mielóide Aguda
LNH – Linfoma Não-Hodgkin
MHC - Complexo de Histocompatibilidade
MLL-AF4 – Mixed Lineage Leukemia – AF4
OMS – Organização Mundial da Saúde
RCBP - Registro de Câncer de Base Populacional
SES – Social Economic Status
SIM – Sistema de Informação de Mortalidade
SMR – Standard Mortality Rate
TCLE – Termo de Consentimento Informado, Livre e Esclarecido
UFRJ – Universidade Federal do Rio de Janeiro
UKCCS - United Kingdom Childhood Cancer Study
WHO - World Health Organization
15
Abstract
1. Leukemia Mortality trends among children, adolescents, and young
adults in Latin America
Objectives: To describe the trends of leukemia mortality for truncated ages between 014 and 15-24 years old in twelve selected Latin American countries over the period
1980-2004.
Methods: Data from the World Health Organization mortality database was analyzed
using a joinpoint regression model to identify significant mortality rate changes over
time and to estimate annual percent change.
Results: Leukemia is the first cancer related cause of death in this age group in Latin
America. Mortality rates for all countries were stable in the 25 year period analyzed.
However, increasing rates for both sexes were seen in Ecuador and Mexico (showing a
significant increase in Mexico) while Colombia and Uruguay showed an increase for
females only. Downward trends were observed in Argentina for both genders and in
Costa Rica for males only. For all the other countries no major changes occurred.
Conclusions: Leukemia mortality trends in Latin America have declined in many
countries of Latin America, but still have shown a much smaller improvement in
survival when compared to mortality from childhood leukemia. Specialized oncological
centers exist in most countries of Latin America, but they are unequally distributed and
they lacked in numbers due to the prevailing social inequalities.
Key Words: Leukemia, child, Young adults, adolescents, Latin America
16
2. Spatial analysis of childhood leukemia in Rio de Janeiro: an ecological
approach
The etiology of childhood leukemia remains an enigma despite decades of
research. In this matter, spatial cluster detection is an important tool in cancer
surveillance to identify areas of elevated risk and to generate hypothesis about cancer
etiology. Hypothesis of an infectious etiology regarding the possible involvement of
unusual patterns of infections in infancy have been postulated. Thus, a higher
socioeconomic status has been linked to higher rates of childhood leukemia.
All mortality cases of acute childhood leukemia (0-20 years) within the city of
Rio de Janeiro from 1996 to 2004 were collected from the Brazilian Ministry of Health
SIM database. For comparison purposes only, all cases of lung cancer in people aged
>35 years from 2001 to 2004 were also derived from the database. Socio-economic
covariates for all administrative regions of the city were obtained from the Brazilian
Geographic and Statistics Institute (IBGE) website. The Standardized Mortality Ratio
(SMR) per administrative region was generated comparing the observed and expected
distribution of cases. A geoadditive semiparametric Poisson model containing a spatial
effect was used in the analysis. All statistics computations were carried out using the
BayesX freeware.
There were 96 cases of childhood leukemia over a nine years period, allocated in
32 administrative regions of the city. A notable homogeneous spatial distribution of
cases was noted. The smoothed projection after adjustments for a putative random
covariate reduced even more the differences across administrative regions emphasizing
the homogeneous pattern of childhood leukemia within the city. After the addition of
socio economic covariates to the model, spatial distribution also maintains the
homogeneous patterns, showing no clusters of childhood leukemia in the city of Rio de
17
Janeiro.
There was no evidence linking the socio economic variables analyzed to
childhood leukemia mortality. Additionally, this study did not identify any leukemia
clusters in Rio de Janeiro city. Two hypotheses emerged from those results, first
leukemia rates have a paradoxal characteristic: incidence rates are higher for elevated
socioeconomic status (SES), but mortality rates are less important. For lower SES rates
have an opposite pattern. This might provoke a balance between those rates, leading to
an overall homogenous pattern for mortality rates within the city. The second possibility
refers to the fact that incidence rates might really be homogeneous, as well as the access
to treatment, considering that this is a complex diagnosis with good specialized centers
in Rio, responding adequately to the demand of care. An important limitation to our
study relies on the absence of incidence data for childhood leukemia in Rio de Janeiro.
This report stands as a first approach to the spatial characteristics of this disease in our
city. Further investigations should be lead using incidence data and exploring other
putative covariates.
Key words: Leukemia, childhood cancer, spatial epidemiology, Standardized Mortality
Ratio, cluster, Rio de Janeiro
18
Resumo
1. Tendências das taxas de Mortalidade por Leucemia em crianças,
Adolescentes e Adultos Jovens na América Latina
Objetivos: Descrever e comparar a tendência das taxas de mortalidade por leucemia em
crianças (0-14 anos) e em adolescentes-adultos jovens (15-24 anos) em 12 países da
América Latina no período de 1980-2004
Metodologia: Foram analisados dados provenientes do banco de dados da Organização
Mundial de Saúde utilizando um modelo de regressão por joinpoint afim de identificar
variações significativas no tempo e afim de estimar a variação percentual anual.
Resultados: Leucemia é a primeira causa de óbitos relacionados ao câncer em crianças
e adolescentes-adultos jovens na América Latina. Em crianças, a variação percentual
global indicou uma elevação das taxas em ambos os gêneros na Colômbia, no Equador e
no México, com taxas substancialmente mais elevadas no México. Nos adolescentesadultos jovens, foi observado um aumento significativo para ambos os sexos no
México, no Equador houve um pequeno aumento das taxas em ambos os sexos, e a
Colômbia e Uruguai apresentou uma elevação apenas nas mulheres. Uma diminuição
das taxas foi observada na Argentina em ambos os sexos, e na Costa Rica para homens
apenas. Não houve variações significativas nos demais países estudados.
Conclusões: As taxas de mortalidade por leucemia em crianças, e adolescentes-adultos
jovens está declinando
Palavras chave: Leucemia, crianças, Adolescentes-Adultos jovens, América Latina
19
2. Estudo de epidemiologia espacial dos dados de mortalidade por leucemia
aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro através de técnica de
geoprocessamento
Apesar de décadas de pesquisa, a epidemiologia da leucemia pediátrica continua
sendo um enigma. Nesse sentido, a detecção de clusters espaciais constitui uma
ferramenta importante na vigilância em cancerologia, permitindo identificar áreas com
risco elevado ao desenvolvimento da doença, orientar futuras pesquisas e ajudar em
decisões sanitárias. Duas hipóteses que envolvem causas infecciosas são atualmente as
mais plausíveis e aceitas pela comunidade científica para explicar os aspectos
epidemiológicos da doença: uma delas postula o possível envolvimento de padrões não
usuais de infecção na infância e a outra, a mistura de populações isoladas, e a
conseqüente infecção por patógenos antes desconhecidos. Além disso, diversos estudos
mostraram uma associação positiva entre elevado padrão sócio-econômico e taxas
elevadas de leucemia pediátrica.
O registro de todos os óbitos de leucemia aguda ocorridos em crianças (0-20
anos) na cidade do Rio de Janeiro entre 1996 e 2004 foi obtido junto ao Sistema de
Informação de Mortalidade do Ministério da Saúde (SIM/DATASUS). Por motivos
comparativos, foram obtidos igualmente os dados de todos os casos de câncer de
pulmão em >35 anos entre 2001 e 2004. Variáveis sócio-econômicas de todas as
Regiões Administrativas da cidade foram selecionadas através do site do IBGE. As
taxas de mortalidade padronizadas (SMR) foram calculadas para cada Região
Administrativa, comparando a distribuição de casos observados e esperados. Uma
modelagem geoaditiva semiparamétrica do tipo Poisson, contendo um efeito espacial foi
utilizada nessa análise. A regressão estatística foi implementada no software BayesX
(Freeware).
20
Foram registrados 96 casos de leucemia pediátrica em um período de nove anos,
distribuídos pelas 32 Regiões Administrativas do Rio de Janeiro. Uma distribuição
espacial homogênea dos casos pode ser observada. A projeção suavizada, após ajuste
para um efeito putativo randômico, reduziu ainda mais as pequenas diferenças entre as
diversas regiões, corroborando o padrão de distribuição homogênea da mortalidade por
leucemia em crianças na cidade. Após adição das variáveis sócio-econômicas ao
modelo, a distribuição homogênea mantém-se mais uma vez, não evidenciando nenhum
cluster de leucemia pediátrica na cidade do Rio de Janeiro.
Não foram idenficados clusters de leucemia pediátrica na cidade do Rio de
Janeiro. Tampouco foi confirmada nenhuma relação entre as variáveis sócio-econômicas
analisadas e mortalidade por leucemia. Duas hipóteses poderiam justificar esse
resultado inesperado. A primeira refere-se a uma característica paradoxal da leucemia
pediátrica: apesar da incidência ser mais elevada em populações de alto padrão sócioeconômico, as taxas de mortalidade são menores nessa situação, e vice-versa. Isso
poderia gerar um equilíbrio entre as taxas. Outra possibilidade seria um padrão
realmente homogêneo de incidência entre as classes sociais. A leucemia é uma doença
complexa, com uma boa rede de hospitais especializados disponíveis na cidade. Assim,é
possível que as crianças estejam sendo tratadas adequadamente independentemente da
condição sócio-econômica. O fator limitante importante de nosso estudo, foi a falta de
dados de incidência de leucemia pediátrica na cidade do Rio de Janeiro. Futuros estudos
com dados de incidência da doença são necessários.
Palavras chave: Leucemia, câncer na infância, epidemiologia especial, Standardized
Mortality Ratio, cluster, Rio de Janeiro
21
1. Introdução
Um dos maiores desafios atuais da Organização Mundial de Saúde (OMS)
consiste no combate à epidemia de doenças crônicas estabelecida na população mundial
frente à modernização dos hábitos de vida.1 Estima-se que, em 2015, as doenças não
transmissíveis, ou seja, as doenças cardiovasculares, neoplasias, doenças do trato
respiratório e diabetes, representarão mais de 67% (41 milhão) das causas de
mortalidade mundial. Desses óbitos, 80% ocorrerão em países de baixa e média renda.2
A transição do perfil de doenças infecto-parasitárias prevalentes no início do século para
o perfil de doenças crônicas atual envolve diversos fatores como o envelhecimento da
população (devido à queda do índice de fertilidade e da mortalidade), a melhoria no
controle de doenças transmissíveis, estilos de vida mais sedentários e a globalização de
fatores de risco para doenças crônicas. Dentre essas doenças crônicas, as neoplasias
estão entre as dez principais causas de morte no mundo.1 Com o avanço significativo no
tratamento e prevenção de doenças cardiovasculares, que representa a principal causa de
morte mundial atualmente, as neoplasias assumirão cada vez maior importância nas
taxas de morbidade e mortalidade em diversas partes do globo.3 Com uma população
mundial excedendo 6 bilhões de pessoas em 2002, foram registrados 10,9 milhões de
novos casos de câncer, 6,7 milhões de óbitos por câncer e 22,4 milhões de indivíduos
sobreviventes a um diagnóstico de câncer nos últimos 5 anos.4 Em 2020, estima-se que
a população mundial atingirá 7,5 bilhões de indivíduos, com 15 milhões de novos casos
de câncer e 12 milhões de óbitos por câncer no mundo, a maioria em países com baixa e
média renda.1
No entanto, a distribuição da incidência dos diversos tipos de câncer não é
homogênea em todas as partes do mundo, apresentando um padrão contrastante entre
22
países de alta renda e regiões de baixa e média renda. As populações da África, Ásia e
América Latina estão muito mais sujeitas a neoplasias que apresentem agentes
infecciosos em seu mecanismo causal, como o câncer de colo de útero (vírus do
Papiloma Humano), o câncer hepático (Hepatite B e C), o câncer de estômago
(Helicobacter pilori), o linfoma de Burkitt (vírus Epstein-Barr) e o Sarcoma de Kaposi
(vírus da Imunodeficiência Humana), do que regiões mais desenvolvidas do planeta.4
Na América Latina especificamente, apesar do grande crescimento econômico ocorrido
nas últimas décadas, a desigualdade social e pobreza permanecem os maiores desafios
do continente. Um dos aspectos mais importantes dessas desigualdades reflete-se no
acesso a serviços básicos de infra-estrutura, como educação, transporte e saúde; sendo
talvez a desigualdade no acesso à saúde, o índice mais expressivo da desigualdade
social.5
Analisando-se dados estatísticos dessa região, verifica-se que o padrão de
desigualdade se mantém também no âmbito das doenças oncológicas. A proporção total
do número de mortes por câncer associados a agentes infecciosos é de 20 a 25% em
países de baixa e média renda, enquanto que nos países de alta renda esta taxa encontrase entre 7 e 10%.6 Ainda assim, em um relatório publicado pela Sociedade Americana
de Câncer, concluiu-se que 50% dos óbitos de câncer ocorridos nos Estados Unidos da
América, um país de alta renda, poderiam ser prevenidos com modificações nos hábitos
de vida e melhoria no sistema de rastreamento do câncer.7 Essa observação nos indica
que muito ainda pode ser feito na prevenção dessas doenças. Assim, o estudo da
cancerologia é de fundamental importância tanto no âmbito do tratamento, quanto da
prevenção e planejamento em saúde.
O estudo do câncer em uma população pode ser feito em diferentes esferas,
variando de um estudo pontual (“o indivíduo”, um órgão, uma célula), analisando-se
23
alterações genéticas, por exemplo, a estudos epidemiológicos mais abrangentes
envolvendo fatores socioeconômicos ou estilos de vida. Evidentemente, é importante
estudar e entender todos esses aspectos das doenças, porém os estudos em saúde pública
provam que mudanças populacionais são as mais efetivas, refletindo mais rapidamente
alterações nas taxas de incidência e mortalidade. 8
Esse presente estudo enfoca o estudo da cancerologia epidemiológica. Parte desta
tese foi conduzida na International Agency for Research on Cancer/ World Health
Organization (IARC/WHO) em Lyon, França junto ao grupo de Epidemiologia
Descritiva chefiado pela Dra Maria Paula Curado durante o período de doutorado
sanduíche no ano de 2009. Durante este ciclo foi realizado e publicado um trabalho de
epidemiologia descritiva na América Latina. (Artigo relacionado no Anexo I desta tese).
Uma segunda parte desta tese refere-se ao trabalho de epidemiologia espacial na
cidade do Rio de Janeiro realizado junto ao Instituto de Puericultura e Pediatria
Martagão Gesteira / Universidade Federal do Rio de Janeiro (IPPMG/UFRJ).
1.1. Aspectos Epidemiológicos da Leucemia Pediátrica
O câncer pediátrico é uma enfermidade incomum, apresentando uma incidência
mundial de 13 a 15 casos por 100.000 crianças menores de 15 anos de idade ao ano.9
Como todas as doenças crônicas multifatoriais, é o resultado da interação entre
determinantes constitucionais e/ou genéticos, e fatores ambientais. Ainda assim, as
fases iniciais da vida, representadas pelos períodos pré-natal, neonatal, infantil e juvenil
são especialmente vulneráveis aos agentes carcinógenos. Nos dois primeiros anos de
vida e, entre os 3 e 15 anos de idade o risco de desenvolvimento de neoplasias é 10
vezes maior e três vezes maior do que o esperado em adultos, respectivamente.10
Dentre os cânceres pediátricos, a Leucemia Aguda representa o diagnóstico mais
24
incidente mundialmente, correspondendo a 33% de todas as neoplasias em crianças
menores de 15 anos.11 A Leucemia Linfóide Aguda (LLA) é o subtipo mais comum
dessa enfermidade, com taxas de incidência tanto em países desenvolvidos, quanto no
Brasil consideradas baixas (4,1 por 100.000/ano em meninos, e 3,6 por 100.000/ano em
meninas).12 A mortalidade por leucemia apresentou um declínio importante nas últimas
cinco décadas, atingindo mais de 60% dos casos. Atualmente as taxas de sobrevida em
cinco anos para crianças portadoras de LLA e Leucemia Mielóide Aguda (LMA)
atingem aproximadamente 85% e 40% respectivamente na Europa e Estados Unidos da
América, comparado a taxas de mortalidade de 61% e 23% respectivamente no período
entre 1975 e 1984.13 Essa mudança é decorrente de diversos fatores, como avanços na
terapêutica, com o uso de terapias envolvendo multidrogas; avanços no diagnóstico
precoce da doença, assim como a identificação de variáveis de prognóstico e subtipos
biológicos da doença, que permitem oferecer tratamentos diferenciados.14 No entanto, as
taxas de cura ainda são muito modestas para grupos de alto risco, como em crianças
portadoras de anormalidades cromossômicas tais que BCR-ABL (Breakpoint Cluster
Region - Abelson Murine Leukemia) ou MLL-AF4 (Mixed Lineage Leukemia), ou ainda
crianças com doenças em estágios avançados (contagem da linhagem branca elevada).15
Além disso, a cura, quando alcançada, pode vir acompanhada de implicações
psicológicas na vida da criança, devido ao longo tratamento, aos efeitos colaterais
complexos e às alterações na vida social dessas crianças que afetam muitas vezes sua
qualidade de vida.16
Portanto, como visto para outros cânceres, o grande desafio atual da oncohematologia pediátrica permanece a busca por terapias menos tóxicas e mais específicas
biologicamente para cada subtipo da doença.17
25
1.2. Aspectos Epidemiológicos da Leucemia em Adolescentes e
Adultos Jovens
Aprimorar a qualidade e tempo de tratamento de adolescentes e adultos jovens com
câncer demonstrou-se ser uma prioridade nas últimas décadas em consequência da
melhoria das taxas de sobrevida em cinco anos para essa faixa etária.18,19 São
diagnosticados mais de 70 000 novos casos de câncer em pacientes entre 15 e 39 anos
de idade anualmente no mundo, o que representa aproximadamente oito vezes o número
de diagnósticos realizados em crianças menores de 15 anos de idade.
20,21
Excluindo-se
homicídio, suicídio e ferimentos não intencionais, o câncer representa a principal causa
de óbitos em adolescentes e adultos jovens.22 No entanto, o aperfeiçoamento em
oncologia para esta população tem sido dificultado devido à falta de conhecimento
específico sobre os protocolos de tratamento mais eficientes e pela falta de
reconhecimento do risco de câncer para este grupo etário.23
Diagnóstico e tratamento muitas vezes são protelados em pacientes adolescentes
e adultos jovens com câncer em decorrência da ambiguidade sobre detecção
apropriada e estratégia de tratamento da doença.23 A maioria destes pacientes com
câncer tratados nos EUA são usualmente tratados por oncologistas gerais, não sendo
encaminhados a centros oncológicos especializados e permanecendo muitas vezes
privados de uma infra-estrutura oncológica robusta.24 Estes pacientes frequentemente
encontram-se em “terra de ninguém”, presos entre a oncologia pediátrica e adulta, e
acabam sendo tratados por inúmeros especialistas e generalistas, sem a presença de
um oncologista especializado em câncer para esta faixa etária.25 Além disso, o
progresso nos protocolos de tratamento para estes jovens tem sido restrito pela
pequena participação em ensaios clínico, seja por falta de estudos para essa
população específica, seja pela falta de indicação dos médicos responsáveis por estes
26
pacientes à participação em pesquisas de fase III e IV.26,27
Assim, as malignidades em adolescentes e adultos jovens (15 a 39 anos de
idade) corresponderem a aproximadamente 10% de todos os novos casos de câncer
diagnosticados em países desenvolvidos, uma quantia significativa.28 Os principais
tumores encontrados nesta faixa etária difere enormemente dos encontradas em
crianças ou em adultos maiores de 39 anos de idade.29,30 Em crianças menores de 15
anos, os tumores embrionários representam os principais diagnósticos, como os
linfomas, leucemias, melanomas e carcinomas, além dos tumores de células
germinativas; enquanto que em adultos maiores de 39 anos os principais tumores
malignos são os de pulmão, próstata, mama e colorretal.28
As taxas de mortalidade por câncer infantil estão muito bem documentadas pela
comunidade mundial e, em países desenvolvidos suas taxas vêm diminuindo desde a
década de sessenta.5 Nos países em desenvolvimento incluindo a América Latina
houve igualmente uma queda nas taxas de mortalidade, porém esta ocorreu mais
tardiamente e de forma menos pronunciada.5 Embora grandes avanços nos protocolos
terapêuticos das leucemias tenham sido feitos, levando a taxa de sobrevida em cinco
anos para crianças e adolescentes < 19 anos de idade, para 84%; o prognóstico para
adolescentes > 19 anos e adultos jovens não teve o mesmo declínio do que o
observado nas faixas etárias mais jovens.21
Assim, apesar do grupo etário de adolescentes e adultos jovens apresentarem
uma incidência maior e em ascensão, da incidência de câncer quando comparado às
crianças, estes não beneficiaram de melhorias similares à faixa etária pediátrica.
Nos últimos anos, apesar deste tema ter sido um dos principais focos das
iniciativas internacionais em pesquisa oncológica, existe muito menos informação
disponível para adolescentes e adultos jovens e poucos estudos foram realizados para
27
esta faixa etária na América Latina.31
A descrição de um câncer em uma população consiste numa tarefa complexa
que envolve a descrição de diversos indicadores, como incidência, sobrevida,
prevalência e mortalidade. Esses índices estão relacionados entre si e qualquer
modificação em um deles, influencia diretamente os outros. Assim, com os avanços
de novas tecnologias na área médica as taxas de sobrevida estão sendo alteradas
radicalmente e levando consequentemente a grandes alterações nas taxas de
mortalidade específicas de cada câncer e para cada faixa etária.8
Em um estudo realizado na Austrália para a faixa etária contida entre 15 e 39
anos de idade, a incidência geral de câncer aumentou no período entre 1982 e 2000
(Anual Percentage Change (APC) = 1,5%), porém a mortalidade diminuiu
significativamente para ambos os sexos (APC= -2,6% e -4,6% para homens e
mulheres respectivamente). Neste mesmo estudo, quando analisada a tendência para
as leucemias individualmente, constatou-se um aumento na incidência da LLA em
homens (APC=3,6%).32 Na America Latina, a principal causa de óbitos relacionados
a câncer para essa população é a leucemia. Embora outros tipos de câncer como o
tumor cerebral, tumor ósseo ou tumor renal também sejam prevalentes, estes não
apresentaram mudanças tão importantes em seus protocolos de tratamento, ou em
suas técnicas diagnósticas.33,34
Mundialmente a população de adolescentes e adultos jovens está aumentando a
uma taxa média anual de 1,2 milhão ao ano, e a previsão é que estes números não
diminuam antes de 2050. Cada 9 entre 10 indivíduos dessa faixa etária, encontram-se
nos países de baixa e média renda.2
28
1.3 Teorias sobre a Origem da Leucemia Pediátrica
A biologia evolucionária, baseada nas teorias de Darwin, propõe que as causas
das doenças humanas só podem ser inteiramente compreendidas se levado em
consideração o contexto histórico da evolução do contingente humano que moldou
nossa genética e nossa fisiologia.35 Este princípio é aplicado à maioria dos cânceres,
inclusive às leucemias, assim como às doenças infecciosas, diabetes e obesidade.36 A
“Leucemia” é, portanto, o resultado de diversos fatores combinados a exposições
ambientais cruciais (que modificam padrões fisiológicos), associados à susceptibilidade
genética ao desenvolvimento da doença. Nas últimas décadas, a falta de uma explicação
plausível para definir a origem das leucemias permitiu o surgimento de diversas teorias
envolvendo possíveis causas das mesmas. Essas teorias estão listadas na Tabela I.
Tabela I. Possíveis exposições causais da leucemia
Possíveis exposições causais da Leucemia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fumaça de veículos
Pesticidas
Radiação Ionizante
Campo Eletromagnético não-ionizante
Campos Elétricos
Injeção de vitamina K no nascimento
Animais domésticos
Poeira orgânica proveniente do algodão, lã ou fibras sintéticas
Privação de luz natural por disfunção de melatonina
Exposição à luz artificial e fluorescente em unidades de tratamento intensivo
neonatais
Tabagismo materno/paterno
Ingestão de drogas medicinais maternas durante a gestação
Consumo de álcool materno durante a gestação
Contaminação química de água ingerida
Infecções
Nos últimos 20 anos, os pesquisadores focaram sua atenção em efeitos
ambientais únicos ou exclusivos na busca pela causa das leucemias. Desse modo, alguns
fatores de risco já são atualmente confirmados por exaustivas pesquisas ou apresentam
grande probabilidade de participação causal no mecanismo desencadeador das
29
leucemias, como: radioatividade (proximidade a instalações nucleares, radioatividade
do solo, ar e água)37,38, radiação ionizante em baixas doses provenientes de exames
radiológicos durante o período de gestação,39,40 água contaminada,41,42 campos
eletromagnéticos,43 exposição a quimioterápicos.44 Muitos outros estudos e linhas de
pesquisa ainda em andamento, porém sem confirmação, continuam a investigar outros
possíveis fatores de risco como a exposição a agentes infecciosos durante a primeira
infância (28 dias a dois anos de idade), exposição dos pais, fetal ou durante a infância a
toxinas do meio ambiente, exposição ocupacional dos pais à radioatividade ou produtos
químicos, condição médica dos pais durante o período da gestação e mesmo antes da
concepção, dieta materna durante a gestação, padrão alimentar durante o período
neonatal, histórico reprodutivo materno, densidade de tráfego, exposição à fumaça de
veículos, e injeção de vitamina K no nascimento.44-57 Diante de todas essas hipóteses os
fatores de risco ambientais parecem ter grande importância na etiologia das neoplasias
pediátricas. Isto se evidencia por um número excessivo de casos de leucemia em áreas
geográficas específicas, denominadas “clusters” (ou aglomerados).
Estudos recentes, realizados nos últimos dez anos em gêmeos idênticos com
leucemias similares58,59 permitiram selecionar algumas dessas hipóteses. Assim, foram
identificados dois padrões diferentes dentre as leucemias pediátricas, indicando que as
leucemias neonatais e as leucemias típicas da infância (com pico de incidência entre 2 e
5 anos de idade)60 apresentam histórias biológicas naturais diferentes.
Anormalidades citogenéticas das células leucêmicas estão descritas em 80% dos
casos de LLA e LMA.61 O número de alterações cromossomiais são indicadores
prognósticos independentes para ambos os tipos de leucemia e são utilizados para
prever o desfecho da doença, assim como estratificar grupos terapêuticos de risco. A
translocação gênica da Linhagem Leucêmica Mista (Mixed Lineage Leukemia – MLL)
30
no gene 11q23 pode ser encontrada tanto na LLA quanto na LMA, evoluindo com
diferentes desfechos dependendo do fenótipo da doença. Rearranjos gênicos MLL
representam 6% de todas as LLA, e deste total, 80% estão associados com a LLA
neonatal (menores de um ano de idade), um diagnóstico que resulta num prognóstico
reservado.62A incidência da translocação 11q23 em crianças maiores é muito pequena,
corroborando o fato que esta alteração cromossomial esteja diretamente associada com a
leucemia neonatal com imnunofenótipo pró-B e envolvimento do Sistema Nervoso
Central.63 Assim, acredita-se que, no caso das leucemias neonatais, soma-se à
susceptibilidade genética uma única exposição relevante durante o período intra-uterino
em que ocorre a hematopoiese fetal, capaz de induzir a ocorrência da leucemia.61
A leucemia neonatal possui portanto, uma história biológica totalmente
divergente das leucemias típicas da infância (LLA e LMA), que ocorrem após o período
neonatal. Para explicar a origem desta última, acredita-se em um modelo de no mínimo
dois “golpes” separados por um período de tempo (Teoria dos dois golpes de
Knudson).64 Neste caso, ocorreriam, além da predisposição genética, duas exposições a
fatores ambientais em momentos distintos da vida da criança cruciais para o
desenvolvimento da doença. A primeira exposição ocorreria no período intra-uterino,
onde a leucemogênese é na maioria dos casos iniciada através de rearranjos
cromossômicos, porém sem o desenvolvimento clínico da doença. Neste caso, as lesões
gênicas mais freqüentes correspondem à hiperploidia e fusões TEL-AML1 (ETV6RUNX1). Um por cento de todos os recém-nascidos hígidos apresentam uma fusão
funcional destes genes, isto é, a célula encontra-se em seu estágio correto de
desenvolvimento.63 Estes mecanismos de translocação cromossomial são extremamente
comuns,65 ocorrendo ao acaso sem propósito específico quanto à sua expressão e
funcionalidade gênica conseqüente, e portanto, indiferentes à contribuição ou não de
31
tais alterações ao desenvolvimento da leucemogênese. No entanto, as fusões gênicas
que resultam em alterações funcionais, como as mencionadas acima, são selecionadas
positivamente de um grande contingente de outras tantas fusões cromossômicas nãofuncionais e provocariam um excesso de células de linhagem branca funcionais
caracterizando uma leucemia ainda indetectável clinicamente.
Logo, é possível inferir que seja qual for a causa da translocação cromossomial
ocorrida in utero, esta é possivelmente onipresente e ocorre ao acaso.
A segunda exposição ocorreria em um momento mais tardio, pós-natal, e esta,
representaria o passo fundamental ao surgimento da doença clinicamente detectável
através de mudanças genéticas secundárias como uma deleção gênica ou uma mutação,
conforme esquematizado na Figura 1.
Primeiro Golpe
Segundo Golpe
Iniciação
Translocação LLA/LMA
Evento Comum
Evento Raro
1%
--------------- | -------------------------- Conversão pré-leucêmica --------- | --------Translocação Cromossomial/
Hiperploidia
Deleção gênica/
Mutação
|
|
|
|
|
|
|
|
2 – 15 anos
Nascimento
Figura 1. Modelo esquemático da teoria dos dois golpes de Knudson
32
Dentre todas as tentativas para justificar a origem do “segundo golpe” e,
portanto, das leucemias, duas teorias propostas em 1988, ambas implicando causas
infecciosas, são atualmente as mais plausíveis e aceitas pela comunidade científica.66
Essas teorias originaram-se após a observação de clusters (aglomerados) de leucemia
pediátrica e linfoma não-Hodgkin (LNH) em uma região da Grã-Bretanha, onde haviam
Usinas de reprocessamento nuclear, na cidade de Seascale (Inglaterra) e na cidade de
Thurso (Escócia). Inicialmente, acreditava-se que os casos de doença estariam ligados à
exposição ambiental direta das crianças à radioatividade, ou à herança de mutações
genéticas transmitidas pelos pais das crianças, que trabalhavam nas usinas e teriam sido
expostos à radioatividade. No entanto, essa hipótese foi rapidamente derrubada, visto
que os níveis de exposição à radiação eram insignificantes para provocar tais mutações.
A partir destes dados, Kinlen67 sugeriu que a incidência aumentada de Leucemias e de
Linfomas não-Hodgkin poderia ter uma origem infecciosa conseqüente da mistura
populacional pouco usual (teoria da “population mixing”) ocorrida entre as duas
comunidades de Seascale e Thurso, até então isoladas, com o surgimento de postos de
trabalho relacionados às usinas. Kinlen sugere que alguns aglomerados de leucemia
pediátrica poderiam ter ocorrido por um efeito raro, em conseqüência a alguma infecção
corriqueira, mas relativamente “pouco patológica”, isto é uma infecção com pouca ou
nenhuma manifestação clínica, surgida em indivíduos não-imunes após contato ou
“mistura de populações” com indivíduos portadores de tal infecção. Kinlen baseou sua
teoria na análise de dados estatísticos da região, e paralelamente em estudos realizados
em “novas cidades rurais” onde houve uma mistura populacional decorrente do
povoamento rápido originário de diversas regiões, que mostravam a ocorrência
simultânea do influxo populacional e do pico de incidência destas duas neoplasias em
crianças.
33
Uma segunda teoria foi proposta por Greaves,68 igualmente em 1988, sugerindo
uma hipótese de “infecção tardia”. Este modelo explicaria o pico de incidência de LLA
entre 2 e 5 anos de idade, comumente observado nas sociedades industrializadas e
correspondendo ao fenótipo da leucemia comum da infância Common Acute
Lymphoblastic Leukemia Antigen positivo (CALLA+). Neste caso, infecções comuns da
primeira infância seriam adquiridas mais tardiamente, e desempenhariam um papel
crucial de promover, através de uma grande expansão de clones de linfócitos resultante
da ativação do sistema imunológico, o segundo “erro” genético, desencadeador da
doença. Esta teoria fundamenta-se em um argumento com base em conceitos
evolucionários e é essencialmente similar à “hipótese higiênica” imunológica69,70
aplicada às alergias em crianças, assim como à algumas doenças autoimunes, tais que a
Diabetes Mellitus tipo I e a Esclerose Múltipla. Assim, essa teoria propõe que a rede de
células imunológicas é programada (através da seleção natural e genética) a ser exposta
durante o período neonatal e durante a primeira infância a uma série de infecções que
permitem ao sistema imunológico elaborar uma resposta adaptativa organizacional.
Estas exposições e organização possibilitarão ao sistema imunológico “amadurecer” e,
assim, prover reações eficientes a futuras infecções.68 A sociedade moderna e
industrializada, mais “higiênica” logrou através dos séculos suprimir diversas destas
infecções que ocorriam no início da vida.69 Entende-se por uma sociedade mais
“higiênica”, hábitos hoje tão habituais, mas antes desconhecidos por nossos ancestrais,
como lavar as mãos, lavar-se diariamente, lavagem de alimentos, ambientes hospitalares
e procedimentos médicos assépticos (como, por exemplo, o parto), etc. Além desses
hábitos mais higiênicos, o isolamento das crianças imposto pelo novo modelo social
afim de protegê-las contra enfermidades, também influiu diretamente na diminuição das
doenças da primeira infância. Assim, se por um lado todas estas transformações
34
permitiram diminuir as taxas de mortalidade infantil, paradoxalmente, a falta ou
“atraso” de infecções antes típicas da primeira idade, predispõe o sistema imunológico à
respostas patológicas aberrantes frente a infecções até então “desconhecidas”. Estas
respostas exacerbadas ou errôneas seriam a causa do desenvolvimento da LLA através
da proliferação celular excessiva, ou do stress apoptótico conseqüente. O mecanismo de
ação que representa o melhor candidato para explicar tal erro, consiste numa
desregulação da resposta das células T à infecções, provocando uma intensa reação
inflamatória e, conseqüentemente, uma liberação excessiva de citocinas e quimiocinas
que, pelo menos transitoriamente, suprimem a hematopoiese e/ou induzem a apoptose.
Desta forma, o clone pré-leucêmico teria uma vantagem proliferativa e/ou uma
sobrevida distinta das demais células. Uma onda regenerativa posterior de expansão
destas células poderia resultar em mutações secundárias, seja ao acaso, ou por
conseqüência de um meio ambiente genotóxico derivado do stress oxidativo originário
de um ambiente inflamatório. Lesões inflamatórias são bem reconhecidas como
promotoras da carcinogênese.70
Para ambas as teorias, “mistura de populações” de Kinlen ou “infecção tardia” de
Greaves, o risco de desenvolver uma leucemia também estaria associado à existência de
um clone pré-leucêmico gerado durante o período pré-natal (primeiro golpe), assim
como uma predisposição genética. Assim, estudos recentes comprovaram que variações
genéticas herdadas são capazes de interagir com exposições infecciosas ambientais
durante a infância, que determinarão o padrão (por exemplo, perfil de citocinas) das
respostas imunológicas. Os genes que representam os candidatos mais óbvios, dentro do
contexto da hipótese infecciosa, são aqueles que codificam componentes fundamentais
da rede imunológica, incluindo os genes dos antígenos leucocitários humanos
polimórficos (HLA), genes do complexo de histocompatibilidade (MHC), citocinas,
35
quimiocinas e seus receptores.71 Alguns conhecimentos sobre doenças que apresentam
origens infecciosas, e que têm seu mecanismo de ação baseado na “hipótese higiênica”,
ajudam a corroborar a hipótese infecciosa para as leucemias. Assim, é instigante, por
exemplo, o fato da interleucina-12 (IL-12) ter um papel crucial no controle do equilíbrio
entre as respostas Th1 (T-helper) e Th2, favorecendo a atividade das respostas Th1.
Polimorfismos no gene da IL-12, determinam expressões fortes ou fracas da mesma, e
estão associadas a um risco maior ou menor de Asma, ou Diabetes Mellitus tipo I,
respectivamente.72 São necessários mais estudos envolvendo este mecanismo de ação,
porém estes achados indicam claramente que o sistema imunológico, e provavelmente
suas respostas à infecções, está envolvido no desenvolvimento da LLA. As duas teorias
apresentam, portanto, um princípio geral comum, associando infecções à gênese da
leucemia. Sucessivos estudos de clusters de leucemia pediátrica (como em Niles,
Illinois e Fallon, Nevada, nos EUA)73,74 indicam que a exposição decisiva à
leucemogênese e ao desenvolvimento clínico da doença seria a segunda exposição pósnatal (segundo golpe). A leucemia pediátrica seria, portanto, uma resposta rara a uma ou
mais infecções adquiridas por contato pessoal através de algumas circunstâncias sóciodemográficas particulares.
Deste modo, fica clara a importância de se estudar a relação entre saúde e meio
ambiente. Neste sentido, o desenvolvimento de sistemas de vigilância ambiental e
monitoramento do câncer das populações, assim como estudos epidemiológicos
envolvendo estes dois fatores são fundamentais.
36
1.4. Meio Ambiente e Origens da Leucemia Pediátrica
Uma revisão sistemática realizada por Greenberg e Shuster75 sobre câncer pediátrico
em 1985, sintetizou claramente a associação entre risco aumentado de leucemia
pediátrica e elevado padrão sócio-econômico. Desde então, diversos estudos
envolvendo diferentes variáveis sócio-econômicas têm tentado ratificar tal associação.
Muitos deles confirmam uma associação positiva, porém outros indicam uma
associação negativa. Uma segunda revisão realizada em 2006 por Poole et al.,76
sumarizou novamente todos os estudos e, indicou que são observadas associações
positivas quando se utiliza dados secundários (obtidos através de prontuário ou base de
dados) em estudos ecológicos e casos-controle que avaliam padrões sócio-econômicos
dos casos de leucemia. Por outro lado, em estudos que utilizam dados primários
(entrevistas e questionários) a fim de obter informações individuais de cada caso sobre a
renda familiar e nível escolar de ambos os pais, encontra-se uma associação negativa
entre risco de leucemia e padrão sócio-econômico.
Portanto, pouco se pode afirmar em relação às causas reais da leucemia, porém,
como mencionado anteriormente, fatores ambientais estão provavelmente envolvidos
em sua etiologia. 77 Embora existam evidências substanciais que ratifiquem as teorias
infecciosas de Kinlen e Greaves, a natureza exata de como estes fatores participam da
rede causal das leucemias ainda não foi identificada. Assim, nenhum agente
transmissível específico foi nomeado e, a prova da existência de tal agente infeccioso,
não excluiria a possibilidade de haver outros fatores ambientais envolvidos
concomitantemente na gênese da doença. Paradoxalmente, um estudo oriundo de três
regiões metropolitanas dos EUA mostrou um aumento estatisticamente significativo nas
taxas de LLA e de Linfoma não-Hodgkin associado ao aumento de densidade
populacional.78 Na Austrália, foi identificada uma incidência de LLA maior na cidade
37
de Brisbane, quando comparado a taxas do subúrbio da cidade, menos povoado.79 Por
outro lado, demonstrou-se que na cidade de São Paulo, áreas mais densamente povoadas
e com um padrão socioeconômico mais baixo, apresentam taxas de incidência mais
baixas de leucemia pediátrica, quando comparado a áreas menos povoadas e com
padrão socioeconômico mais elevado.80 A taxa de incidência de LLA e de LNH para a
faixa etária de 0-14 anos de idade na Suécia é considerada uma das mais altas do mundo
(3.8 para LLA e 0.7 para o Linfoma não-Hodgkin), e o padrão socioeconômico deste
país é elevado e permanece estável há várias décadas.81 Em todos estes estudos, o risco
aumentado de leucemia parece ocorrer no centro populacional como um todo, não sendo
identificada nenhuma área geográfica específica.78-81 Os grandes estudos caso-controle
britânico e americano, United Kingdom Childhood Cancer Study (UKCCS) e da
Califórnia do Norte evidenciaram através de seus resultados preliminares que a
assiduidade em creches e playgrounds nos dois primeiros anos de vida provocam um
efeito protetor para LLA em crianças, visto que possibilitam a exposição das crianças a
agentes infecciosos.45
Um estudo de 2011 com base populacional analisando as
diferenças de incidência de leucemia aguda em crianças nas diversas regiões do Brasil
demonstrou uma média nacional de incidência desta doença de 53,3 casos por milhão de
crianças. Esta taxa representa um padrão similar ao encontrado no México ou em países
europeus.82,83 Neste estudo foram analisados 16 Registros de Câncer de Base
Populacional (RCBP), evidenciando obviamente grandes variações regionais. Assim, a
maioria dos RCBP da região Nordeste, mais pobre, apresentaram menores taxas de
incidência, enquanto que os RCBP das regiões centroeste, Sul e Sudeste, mais ricas,
apresentaram maiores taxas de incidência. Um achado inesperado foram as altas taxas
observadas na cidade de Manaus, opostas ao que se esperava, visto que esta é uma
região extremamente pobre, com uma alta taxa de mortalidade infantil no primeiro ano
38
de vida, elevada taxa de analfabetismo feminino e uma das regiões com o menor
número de profissionais de saúde especializados do país.82
Diante de todos estes estudos, conclui-se que existem muitos resultados conflitantes
e pouco se sabe com clareza a respeito da origem das leucemias em crianças. Porém,
sem dúvida, a hipótese de um agente infeccioso permanece sendo, até o momento, a
teoria mais plausível envolvendo fatores sócio-ambientais, embora o mecanismo de
ação destes agentes infecciosos ainda seja desconhecido.
1.5. Epidemiologia Espacial
A epidemiologia espacial é a área da epidemiologia que estuda a associação
entre as exposições ambientais e os desfechos relacionados à saúde, com o propósito de
estabelecer posteriormente relações etiológicas.84 O termo ambiental implica um
contexto espacial, uma vez que o ser humano existe em um nicho ecológico próprio
sobre a superfície da terra. Assim, para o entendimento das interações entre os seres
humanos e seu ambiente necessita-se muitas vezes de informações espaciais. A
epidemiologia espacial na área médica representa, portanto, a descrição e análise de
variações geográficas de determinada doença a respeito de seus fatores de risco
demográficos, meio-ambientais, comportamentais, sócio-econômicos, genéticos e
infecciosos.85 Os estudos ecológicos estão intimamente relacionados com o
mapeamento de doenças. Em um estudo ecológico a unidade de observação estudada é
um grupo de pessoas, e não o indivíduo, pertencentes a uma área geográfica definida
(cidade, bairro, setor censitário, etc). Freqüentemente são realizados utilizando-se
arquivos de dados existentes em grandes populações, o que os torna mais baratos e
rápidos. Avaliam, portanto, o contexto social e ambiental de uma população.
39
Normalmente, hipóteses a respeito de fatores etiológicos ou risco de doença são
avaliadas nesse tipo de estudo. Assim, estudos espaciais se classificam como estudos
ecológicos, ou seja, analisam características de populações inteiras afim de descrever
doenças espacialmente em relação a algum fator de risco como idade, sexo, consumo de
alimentos, medicamentos ou variáveis sócio-econômicas. Nesse caso, focamos a análise
em áreas circunscritas determinadas (bairro, cidade, estado), gerando mapas de
doenças, estudos de correlações geográficas, e de “clusters” (ou aglomerados) de
determinada doença. A grande limitação desse tipo de análise é que os resultados não
podem ser inferidos para indivíduos singulares.
A ferramenta utilizada para realizar tais análises são os aplicativos de sistema de
informação geográfica (Geographic Information System – GIS), que podem ser
utilizados para estocar, analisar e apresentar espacialmente os dados epidemiológicos e
ambientais gerando novas hipóteses causais.86 O avanço e desenvolvimento de tais
softwares, assim como o desenvolvimento das metodologias estatísticas e
disponibilidade de dados geográficos referenciados ambientais e de saúde de alta
resolução, criaram oportunidades sem precedentes para investigar causas ambientais e
outros fatores capazes de explicar variações geográficas de doenças. No entanto, toda
esta inovação também apresenta novos desafios. Os maiores problemas incluem o
grande componente aleatório (random) presente principalmente em pequenas áreas
geográficas, que podem gerar grandes variações nas taxas de doenças e causar grandes
confundimentos na distribuição de tal doença.87,88 Esse problema pode ser contornado
utilizando adequadamente a metodologia Bayesiana que baseia-se na suavização dos
riscos de doenças, porém eficiente apenas quando o número de casos estudado não for
demasiadamente pequeno.87,88 Os principais vieses dos estudos de epidemiologia
espacial são decorrentes da qualidade dos dados sócio-econômicos, que podem gerar
40
resultados com riscos excessivos em uma localidade. Por isso, a qualidade dos dados é
essencial e deve ser verificada sistematicamente.84
A epidemiologia espacial tem sua origem no início do século XIX, quando os
epidemiologistas dirigiam sua atenção principalmente para as doenças infecciosas como
a cólera e febre amarela.89 Atualmente, existe um interesse crescente no estudo das
doenças crônicas e não-infecciosas e, na área da epidemiologia do câncer, esse tipo de
abordagem pode ser usado para avaliar fatores etiológicos relacionados com a
distribuição de freqüência de um tipo de neoplasia em uma determinada região e
correlacioná-la com a distribuição espacial dos fatores de risco putativos.
No entanto, na epidemiologia espacial, quando o foco da pesquisa é a investigação
de fatores de risco relacionados a um determinado tipo de câncer, é sempre preferível
utilizar dados de casos incidentes no estudo, já que os dados de mortalidade são
influenciados tanto pela incidência quanto pela qualidade de assistência à saúde da
região de interesse. Na cidade do Rio de Janeiro, no entanto, não há RCBP e somente se
dispõe de dados de mortalidade. Para tanto, os estudos de epidemiologia espacial de
fatores de risco relacionados ao câncer que utilizam dados de mortalidade devem
sempre controlar sua análise com informações espaciais sobre as condições sócioeconômicas e acesso ao sistema de saúde da unidade de interesse (município, bairro,
região administrativa) para evitar vieses. Ainda assim, a análise dos resultados deve ser
cautelosa levando em consideração tais limitações.
41
1.6. Histórico da Epidemiologia Espacial
“Qualquer pessoa que deseje realizar uma investigação médica adequada, deve
proceder da seguinte forma: em primeiro lugar considerar as estações do ano, e quais
efeitos cada uma delas produz...a seguir os ventos, quente e frio, principalmente
aqueles comuns a vários países, e então aqueles peculiares a cada localidade...
...da mesma forma, quando alguém vem a uma cidade a qual este é estrangeiro,
ele deve considerar tal situação, como sua posição em relação aos ventos e ao sol, pois
sua influência não é a mesma se sua posição encontra-se ao norte ou ao sul, se
encontra-se direcionado ao nascer ou ao pôr do sol... e considerar a água que os
habitantes utilizam, se a corrente é suave e fina , ou espessa, se origina-se de locais
rochosos e elevados.... e a terra, se é desnuda e deficiente em água, ou arborizada e
bem umedecida pela água, e se encontra-se em um vale fechado, ou em locais elevados
e frios...”14
O conceito de “mapear doenças” não é novo. Esse relato escrito por Hipócrates
(nascido em 460 antes de Cristo) demonstra claramente sua preocupação em enfatizar a
importância do meio ambiente e da localização geográfica para a compreensão e estudo
da saúde. Este grande filósofo foi o primeiro personagem da história a ressaltar a
relação entre essas duas grandes áreas. A sociedade e aglomerações humanas
apresentam um papel de agente duplo na luta contra as doenças. Simultaneamente
encorajam sua propagação e, combatem sua difusão, pois, por um lado, estudam e
buscam a cura para as enfermidades; e por outro lado, as comunidades construídas, as
tecnologias que as sustentam e o comércio asseguram ambientes favoráveis ao
desenvolvimento da flora microbiota.89 Não foi por acidente que os
mapas
representando doenças floresceram no século dezenove, conforme mencionado
anteriormente, durante um período de intensa migração e crescente comércio
42
internacional, e que seu renascimento ocorreu no início da década de 90 durante uma
nova era de globalização.90 No entanto, os primeiros mapas de doença dos quais se tem
notícia datam do século XVII, mostrando a propagação da praga na província de Bari,
do então estado de Nápoli (atualmente Itália). Mais tarde, em descrições realizadas por
Howe91 sobre a história da epidemiologia espacial, esse identifica diversos estudos
Americanos e Britânicos do início do século XIX nos quais foram utilizados mapas
para demonstrar a distribuição de determinadas doenças. A maioria desses mapas
ilustravam a distribuição de doenças infecciosas como a febre amarela nos Estados
Unidos, e outras febres contagiosas na Irlanda. No entanto, foi o trabalho realizado pelo
médico inglês John Snow92 durante as epidemias de cólera ocorridas em Londres por
volta de 1854 que foi registrado efetivamente o primeiro estudo na área médica
utilizando uma metodologia de investigação epidemiológica espacial. Naquela época o
meio de difusão e o vibrio da cólera ainda eram desconhecidos. Este médico brilhante
e, atualmente considerado o pai da epidemiologia moderna, utilizou o mapeamento do
local de residência das vítimas da epidemia de cólera de 1854 em Londres, para
identificar um aglomerado de casos ao redor do reservatório de água localizado em
Broad Street. (Figura 2) Investigações posteriores, indicaram que este reservatório de
água de Broad Street havia sido contaminado por material fecal de uma vítima da
cólera, o que permitiu relacionar, portanto, os casos de cólera com fontes de
abastecimento de água infectadas.92
43
Figura 2. Mapa de John Snow representando os casos de cólera e o poço de água
contaminado em Broad Street, na cidade de Londres, 1854
1.7. Definição do Georreferenciamento na Epidemiologia Espacial
Ainda que uma das primeiras aplicações do georreferenciamento tenha sido
realizada para dados de saúde, as práticas modernas de georreferenciamento foram
quase inteiramente desenvolvidas em outras áreas, como a geografia, geologia, e
engenharia florestal.93 Assim, as técnicas de representação espacial ainda são pouco
utilizadas na área da saúde, devido às dificuldades inerentes à manipulação desse tipo
de informação. No entanto, recentemente muitos grupos de pesquisa advogam o uso do
44
geoprocessamento como um componente essencial dos sistemas de análise de saúde, e
sua utilidade no planejamento em saúde é indiscutível. 87
Os atlas de incidência e mortalidade proporcionam uma imagem da distribuição
geográfica das enfermidades e permitem a realização de estudos de epidemiologia
descritiva, assim como a geração de hipóteses ecológicas. O GIS permite que
epidemiologistas e pesquisadores na área da cancerologia investiguem padrões
espaciais através de seus dados e compreendam interações entre o câncer e outras
variáveis de saúde, variáveis socioeconômicas ou variáveis ambientais. Este aplicativo
representa, portanto, uma ferramenta adicional na exploração, análise e comunicação
dos dados de câncer.94 Tradicionalmente, na área da saúde, o georreferenciamento
consiste em designar códigos geográficos utilizando como área geográfica o bairro ou a
Codificação de Endereçamento Postal (CEP) a dados de saúde (como casos de
incidência ou mortalidade de determinada doença).95
Existem três principais métodos de georreferenciamento. Cada um deles
apresenta vantagens e erros característicos. São eles:
•
O primeiro método designa uma observação (como um caso de câncer) a uma
unidade geográfica (bairro, rua, quarteirão). Neste método a localização
geográfica no interior da unidade não é especificada. No entanto, análises
ecológicas podem ser realizadas utilizando dados associados à mesma unidade.
Este método é menos preciso, porém mais fácil de ser realizado.
•
O segundo método é chamado de interpolação, no qual designa-se uma
observação (como um caso de câncer) a uma coordenada geográfica específica.
Neste método a coordenada geográfica é estimada baseada em uma distância
45
proporcional entre o endereço de um registro e a escala de endereço de um
segmento de rua. Assim, o “caso” é localizado geograficamente de forma mais
precisa, e pode ser relacionado a dados da mesma unidade geográfica.
•
O terceiro método é chamado de associação de amostras (“parcel matching”) e,
neste, também designa-se uma observação (como um caso de câncer) a uma
coordenada geográfica específica. No entanto, neste caso cada unidade
geográfica apresenta apenas um endereço. A coordenada geográfica é
determinada baseada no centróide da área, ou na localização da edificação
principal. Este método é o mais acurado e vem tornando-se cada vez mais
difundido, porém a informação do endereço deve ser muito precisa.
Assim, o georreferenciamento refere-se à prática de designar um identificador
geográfico a um dado armazenado em um computador que irá associá-lo a um espaço
geográfico. A seguir estes dados são processados e analisados por um software de GIS,
tal como o ArcGIS®, MapInfo®, TerraView®, geoprocessando-os e gerando os mapas.95
Estes softwares são programas de empresas privadas que apresentam uma interface
agradável de se trabalhar uma vez aprendidos os comandos básicos, porém com um
custo muito elevado. Outros softwares disponíveis em plataforma freeware como o
BayesX da Universidade de Munique, Alemanha96 são igualmente capazes de estocar e
analisar dados geográficos com metodologias espaciais, porém com uma interface
menos facilitada. Neste caso os mapas devem ser transcritos em uma linguagem
informática compatível com o BayesX.
46
2. Objetivos
2.1 Objetivos Gerais
•
Descrever e comparar as tendências das taxas de mortalidade por leucemia em
crianças com idade entre 0 e 14 anos, e em adolescentes e adultos jovens com idade
entre 15 e 24 anos em 12 países da América Latina no período compreendido entre
janeiro de 1980 e dezembro de 2004.
•
Descrever a distribuição espacial dos óbitos por leucemia aguda em crianças de 0 a
20 anos de idade na cidade do Rio de Janeiro no período de janeiro de 1996 a
dezembro de 2004, assim como descrever a distribuição espacial dos óbitos por
câncer de pulmão em indivíduos com 35 anos de idade ou mais no mesmo período,
com finalidade apenas de controle.
2.2 . Objetivos Específicos
•
Descrever os SMR por leucemia aguda na infância das Regiões Administrativas da
cidade do Rio de Janeiro, através de uma modelagem do tipo Poisson, controladas
pelas variáveis sócio-econômicas, atividades econômicas, perfil educacional e
escolaridade, oriundas dos censos do IBGE, assim como dos SMR por câncer de
pulmão em indivíduos com 35 anos ou mais, com finalidade apenas de controle.
•
Gerar os gráficos de distribuição dos SMR por leucemia aguda na infância das
Regiões Administrativas da cidade do Rio de Janeiro e descrever as regiões de
maior risco de mortalidade relacionada a esses diagnósticos, assim como dos SMR
por câncer de pulmão em indivíduos com 35 anos ou mais, com finalidade apenas
de controle.
47
3. Metodologia
3.1. Análise das tendências das taxas de mortalidade por leucemia em crianças,
adolescentes e adultos jovens na America Latina.
Esta etapa do estudo tem por objetivo analisar as tendências das taxas de
mortalidade por leucemia em crianças, adolescentes e adultos jovens na America Latina.
Foram incluídos 12 dos 21 países da América Latina pois nem todos dispunham dos
dados de mortalidade anuais entre 1980 e 2004, período escolhido para análise.
Este trabalho foi desenvolvido no ano de 2009 na International Agency for
Research on Cancer / World Health Organization (IARC/WHO) durante o período de
Doutorado Sanduíche, e foi publicado na Revista Panamericana de Saúde Pública em
2011, disponível online na rede Cielo.
3.1.1. Desenho do estudo
Trata-se de um estudo descritivo, do tipo ecológico e observacional.
3.1.2. População e coleta de dados
Os dados de mortalidade por leucemia em crianças com idade entre 0 e 14 anos,
e adolescentes e adultos jovens com idade entre 15 e 24 anos para o período
compreendido entre 1980 e 2004 para os 12 países selecionados foram obtidos através
do Banco de Dados de Mortalidade da Organização Mundial de Saúde (OMS)
disponível online.97 Os dados consistem no número de óbitos por país, por ano e por
sexo para faixas de 5 anos de idade (0-4 anos, 5-9 anos, 10-14 anos, 15-19 anos, 20-24
anos).
Os países foram selecionados em função da disponibilidade dos dados de
48
mortalidade. Dos 21 países da América Latina, apenas Argentina, Brasil, Chile, Costa
Rica, Cuba, Equador e México tinham dados de mortalidade anuais completos no
período compreendido entre 1980 e 2004; a Colômbia iniciou seus registros de câncer
em 1984, porém em dois anos contidos neste período haviam dados faltando; a
República Dominicana e o Paraguai também apresentavam dois anos com dados
faltosos, e o Uruguai e Venezuela apresentavam três anos com dados faltosos. No
entanto, para os países citados os dados ausentes não interferiram na confiabilidade das
informações. Os oito demais países da América Latina apresentavam dados muito
incompletos ou ausentes e, por este motivo, foram excluídos da análise.
Durante o período analisado, entre 1980 e 2004, duas revisões da Classificação
Internacional de Doenças (CID) foram utilizadas, a 9a e a 10a edição (CID-9 e CID10)98,99 da Organização Mundial de Saúde (OMS) para definição das doenças
investigadas neste estudo. Assim, foram considerados os códigos 1045 (C91 a C95,
CID-10) e os códigos B141 (204-208, CID-9) referentes à causa de óbito “Leucemia”,
sem distinção quanto aos subtipos da doença.
Estimativas anuais da população, por grupos de 5 anos de idade (0-4, 5-9, 10-14,
15-19, 20-24 anos) e por sexo foram obtidas no website das Nações Unidas / Divisão de
População.100
3.1.3. Análise Estatística
Os dados de Mortalidade e populacionais foram unificados e, para cada país e
por faixa de 5 anos, a taxa de mortalidade específica por idade, a taxa global
padronizada por idade por 100 000 homens/mulheres, e taxas agrupadas por 0-14 anos e
15-24 anos foram geradas por gênero e ano, assim como para os períodos de 1980-1984,
49
1990-1994, 1995-1999 e 2000-2004. O método de padronização direta foi utilizado
baseando-se na População Mundial Padrão definida por Segi.101 Com o objetivo de
descrever a ocorrência de modificações significativas na tendência das taxas de
mortalidade, foi utilizado um modelo de regressão por “joinpoint”.102 Esta técnica
permite identificar os anos do calendário nos quais houve uma variação significativa na
tendência, os chamados “joinpoints”. Em outras palavras, esta técnica seleciona os
melhores pontos onde as taxas se alteram significativamente, seja aumentando ou
decrescendo.
Os dados estatísticos derivados deste modelo são representados pela Mudança
Percentual Anual, ou Annual Percentage Change (APC) da taxa associada com cada
segmento de linha, o Intervalo de Confiança (IC) do APC, e os “joinpoints” (anos do
calendário) onde houve uma variação na tendência. Esta análise foi realizada utilizandose o software Joinpoint Regression Program, versão 3.3.1 (National Cancer Institute,
Bethesa, Maryland, United States of America)103 e o STATA, versão 10.0 (Stata
Corporation, College Station, Texas, United States of America). 104
50
3.2. Estudo de epidemiologia espacial na cidade do Rio Janeiro através de
técnica de geoprocessamento.
Nesta etapa do estudo, utilizamos os dados de mortalidade por leucemia aguda em
crianças na cidade do Rio de Janeiro (por não dispormos dos dados de incidência),
avaliando a distribuição espacial da taxa de mortalidade padronizada (Standard Mortality
Rate - SMR) nas regiões administrativas da cidade. O período de análise escolhida
compreende a faixa contida entre janeiro de 1996 e dezembro de 2004. Este período foi
selecionado por representar todos os casos disponíveis na época de início da análise com
codificação de doenças CID-10,99 e além disso por haver tido um censo realizado no ano de
2000. Este censo, de onde são oriundas as informações sócio-econômicas da população, foi
realizado no meio do período estudado, o que aumenta a confiabilidade dos dados sócioeconômicos avaliados. A unidade de análise escolhida foram as Regiões Administrativas
da cidade do Rio de Janeiro devido ao pequeno número total de óbitos por leucemia aguda
encontrados na população infantil, mesmo quando considerados nove anos de análise da
doença. As Regiões Administrativas englobam alguns bairros da cidade com características
sociais, econômicas e geográficas muito semelhantes, possibilitando o estudo espacial
destas áreas de forma agrupada. A região administrativa de Paquetá foi excluída do estudo
por se situar a vários quilômetros do centro do município, possuir uma população pequena,
e ter diversas características sócio-econômicas que sugerem isolamento espacial em
relação ao restante do município. Controlamos igualmente, a distribuição espacial dos
SMR por informações de variáveis sócio econômicas, atividades econômicas, perfil
educacional e escolaridade, oriundas do censo do Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatística (IBGE)105 realizado no período de interesse e, armazenados no site de armazém
de dados da prefeitura da cidade do Rio de Janeiro. Em decorrência, novamente, do fato
do número de casos de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro ser
51
pequeno, mesmo considerando vários anos de observação, decidimos por utilizar os dados
de mortalidade de câncer de pulmão como controle. A escolha dessa doença como controle
se justifica pelo fato da taxa de mortalidade do câncer de pulmão tender a ser praticamente
semelhante à sua taxa de incidência e, porque existe uma correlação bastante significativa e
robusta entre câncer de pulmão e exposição ao cigarro em grande parte dos casos. A
exposição a este fator de risco expressivo deveria ter um padrão aleatório, sem demonstrar
nenhuma estrutura espacial.
Referindo-se à investigação espacial e leucemia aguda na infância, esse estudo
justifica-se pelo fato de diversos autores já terem demonstrado claramente que a incidência
da leucemia aguda na infância, em especial a Leucemia Linfoblástica Aguda, aumenta com
o desenvolvimento econômico e industrial das sociedades. A partir dessa observação, um
número crescente de artigos tenta demonstrar a correlação entre o desenvolvimento das
leucemias e a exposição a fatores de risco que são ícones da civilização industrial
(exposição a campo eletromagnético de baixa tensão, uso de corante de cabelo durante a
gravidez, exposição a substâncias químicas, agrotóxicas, etc). Muitos desses estudos são
do tipo caso-controle e, portanto, partem da premissa de que pode haver uma associação
causal a ser provada.
3.2.1. Desenho do estudo
Trata-se de um estudo descritivo, do tipo ecológico e observacional.
3.2.2. População e coleta de dados
Os dados de mortalidade, assim como o endereço dos pacientes foram obtidos
52
através dos arquivos de declaração de óbito de cada caso, junto ao Sistema de
Informações de Mortalidade, do Ministério da Saúde (SIM/DATASUS) disponível
online.106 Foram selecionados todos os pacientes que faleceram por leucemia aguda
entre janeiro 1996 e dezembro 2004, com idade entre 0 e 20 anos, e que eram residentes
no município do Rio de Janeiro. Foram igualmente selecionados todos os pacientes que
faleceram por câncer de pulmão com 35 anos de idade ou mais, no período de janeiro
2001 a dezembro 2004 e, que eram igualmente residentes no Município do Rio de
Janeiro. Os pacientes não residentes no município do Rio de Janeiro foram excluídos do
estudo. Foi adotada como referência a Classificação Internacional de Doenças- 10a
edição (CID-10),99 da Organização Mundial de Saúde (OMS) para definição das
doenças investigadas neste estudo. Foram considerados, portanto, os códigos C91 a C95
referentes a Leucemia aguda, e os códigos C34 (C34.0 a C34.9) referentes ao câncer de
pulmão, correspondendo a causa básica de óbito “leucemia aguda” ou “câncer de
pulmão”, sem distinção quanto aos subtipos de ambas as doenças. A taxa de omissão de
dados (disponibilidade de endereço do paciente no banco de dados) foi menor do 20%.
3.2.3. População e coleta de dados
Diversas variáveis sócio-econômicas (atividades econômicas, perfil social e
escolaridade) foram selecionadas junto ao website do IBGE 105 por região administrativa
da cidade do Rio de Janeiro. Mais de 25 variáveis foram elegidas.
A fim de reduzir o número de variáveis no modelo multivariado e, tornar os
dados observados mais facilmente (e diretamente) interpretados realizamos uma análise
fatorial. Isto é feito analisando-se os inter-relacionamentos entre as variáveis de tal
modo que estas possam ser descritas convenientemente por um grupo de categorias
53
básicas, em número menor que as variáveis originais, chamado fatores. Assim, o
objetivo da análise fatorial é a parcimônia, procurando definir o relacionamento entre as
variáveis de modo simples e usando um número de fatores menor que o número original
de variáveis.
Esta análise fatorial nos indicou a existência de três fatores. Foi selecionado
dentro de cada fator a variável com maior coeficiente de correlação, a fim de eleger
apenas três variáveis representativas de cada uma destas categorias. São elas:
• Índice de Desenvolvimento Escolar (IDH-E) → Índice do “Índice de Desenvolvimento
Humano (IDH)” relativo à Educação. Obtido a partir da taxa de alfabetização e da taxa
bruta de freqüência à escola, convertidas em índices por: (valor observado - limite
inferior) / (limite superior – limite inferior), com limites inferior e superior de 0% e
100%.
• Índice de Gini (Gini) → Mede o grau de desigualdade existente na distribuição de
indivíduos segundo a renda domiciliar per capita. Seu valor varia de 0, quando não há
desigualdade (a renda de todos os indivíduos tem o mesmo valor), a 1, quando a
desigualdade é máxima (apenas um indivíduo detém toda a renda da sociedade e a
renda de todos os outros indivíduos é nula).
• Rendimento Médio dos chefes de domicílio em salários mínimos (Rend) → Refere-se
ao rendimento econômico médio do responsável por sustentar o domicílio, utilizando-se
o salário mínimo como unidade.
A taxa de mortalidade por 100.000 habitantes de cada região administrativa
54
referente aos anos estudados e, para ambas as doenças foram obtidos junto aos arquivos
de dados do Instituto Nacional de Câncer (INCA),107 disponível online. A população
estimada para cada região administrativa da cidade do Rio de Janeiro foi derivada dos
arquivos do IBGE, disponíveis online.
3.2.4. Geração dos Mapas
Foram utilizados mapas da cidade do Rio de Janeiro gerados por satélite da
empresa Imagem, contendo as fronteiras dos bairros, ruas e CEPs da cidade. Afim de
gerar os mapas das Regiões Administrativas com a codificação aceita pelo software
BayesX, esses mapas foram lidos pelo software ArcGIS®, onde agrupamos os bairros
em suas respectivas regiões administrativas. A Ilha de Paquetá foi excluída do estudo
por razões estatísticas e, portanto, excluída do mapa. A Ilha do Governador teve que ser
aproximada do continente graficamente, fundindo sua fronteira com os bairros
localizados próximos a esta, possibilitando uma continuidade na codificação do mapa
da cidade. Foi gerado, assim, um mapa do Rio de Janeiro com as Regiões
Administrativas como unidade de análise. Em seguida, exportamos os mapas em
formato de codificação txt., para identificar os códigos de cada uma das regiões
administrativas. Foi então criada a codificação do mapa do Município do Rio de
Janeiro, com suas 32 regiões administrativas, excluindo-se a Ilha de Paquetá
reconhecido pelo software BayesX.96
55
3.2.4. Análise Estatística
O cálculo do SMR é realizado através da divisão do número de casos observados,
pelo número de casos esperados de óbitos por uma doença em uma comunidade, ajustados
por sexo e pela distribuição etária. Para o cálculo dos casos esperados em cada uma das
regiões administrativas da cidade do Rio de Janeiro foram realizados os seguintes
procedimentos:
•
Para a Leucemia aguda:
1- Obtivemos os dados da taxa ajustada de mortalidade por 100.000 habitantes para o
sexo masculino e feminino no estado do Rio de janeiro em quatro faixas etárias: 0 a 4
anos, 5 a 9 anos, 10 a 14 anos e 15 a 19 anos.
2- Multiplicamos estas taxas pela população masculina e feminina nas quatro faixas
etárias de cada região administrativa em estudo.
•
Para o Câncer de pulmão:
1- Obtivemos os dados da taxa ajustada de mortalidade por 100.000 habitantes para o
sexo masculino e feminino no estado do Rio de janeiro em quatro faixas etárias: 30-49
anos, 50-59 anos, 60-69 anos e mais de 70 anos.
2- Multiplicamos estas taxas pela população masculina e feminina nas quatro faixas
etárias de cada região administrativa em estudo.
O número de casos totais observados e esperados no município do Rio de Janeiro
foi praticamente igual.
Assim, obteve-se o SMR das 32 regiões administrativas tanto para as leucemias
agudas, como para o câncer de pulmão. No entanto, o mapeamento do SMR bruto pode
56
conter artefatos relacionados à natureza desta medida que podem levar a interpretações
equivocadas. Elucidando tal fato, assume-se que a finalidade do SMR é identificar
regiões que possam apresentar um excesso de risco para determinada doença X através
da comparação dos casos observados (CO) e dos casos esperados (CE) desta mesma
doença X em uma determinada área Y, ou seja representa uma taxa.
SMR = CO/ CE
Após esta etapa foi realizada a modelagem espacial das SMR, utilizando um
modelo de regressão baseado em técnicas de simulação de Markov-Monte Carlo
implementada no software BayesX (Freeware). Utilizamos um modelo Bayesiano, do
tipo Poisson para realizar a modelagem espacial. Realizamos uma série de três
modelagens para estimar as SMR das regiões administrativas. No primeiro modelo,
incluímos uma variável espacial para cada região. No segundo, acrescentamos uma
variável não estruturada (com distribuição gaussiana) para cada região administrativa,
com a finalidade de controlar possíveis efeitos randômicos, que não fossem devidos a
fatores de risco com distribuição espacial (como por exemplo, renda das famílias x
contaminação ambiental). No terceiro, procuramos determinar que fatores poderiam
explicar este possível efeito não estruturado na distribuição dos casos pela inclusão das
três variáveis sócio-econômicas selecionadas pela análise multifatorial: IDHE, Índice de
Gini, e Renda familiar média. Foram, então gerados os mapas de distribuição das SMR
corrigidos pela modelagem espacial.
57
3.2.5. Erros Sistemáticos (Vieses)
• Efeito de borda
Na maioria dos mapas onde dados estatísticos são representados, efeitos de
borda estão presentes e precisam ser acomodados na análise. Quando dados estão
espacialmente correlacionados, observações realizadas dentro da janela de um estudo
estarão relacionadas com dados não-observados fora da janela de estudo. Assim, mesmo
quando os resultados não evidenciam correlações espaciais, os métodos utilizados para
representar a suavização de dados espaciais terão uma maior variabilidade nas bordas
da unidade de análise visto que essa suavização utiliza dados vizinhos para computar
seus resultados. Nas bordas as regiões vizinhas estão excluídas e não há dados para
completar a suavização. Assim, nas regiões de borda a variabilidade encontrada não é
estatisticamente acurada.
No entanto, os efeitos de borda só apresentam um papel significativo no
mapeamento de doenças quando há a detecção de clusters específicos de doenças, na
análise de grandes correlações, ou na análise de dados onde a estimativa de taxas de
uma doença em pequenas áreas depende de valores observados em áreas vizinhas.
Em nosso estudo esse problema foi contornado utilizando-se todas as regiões do
município do Rio de Janeiro, e não sendo necessário utilizar dados de regiões vizinhas.
• Efeito não estruturado
Apesar de utilizar na análise as taxas esperadas de uma doença, possíveis
covariáveis associadas a ela, e alguns índices epidemiológicos, ainda é possível
encontrar um grau de variabilidade nos resultados obtidos. Isso pode ocorrer em função
de efeitos que não foram considerados no estudo. Por exemplo, podem haver efeitos
locais específicos desconhecidos e não previstos, que aumentem o risco de doença.
58
Podem haver ainda fatores etiológicos desconhecidos que podem afetar a área de
estudo. Em qualquer um dos casos, pode haver uma variabilidade residual considerável
na distribuição da doença, que não pode ser explicada pelas taxas esperadas (resultados)
ou pelas covariáveis incluídas na análise.
Esses efeitos podem ser acomodados na análise através do uso de técnicas
avançadas, (modelo descrito anteriormente)94 aumentando a acurácia do estudo.
• Tamanho amostral
O pequeno tamanho amostral obtido nesse estudo representa um possível viés.
No entanto, afim de se contornar esse problema, foram coletados dados de nove anos de
estudo, um período bastante amplo. A leucemia pediátrica representa uma doença com
baixo indicie de mortalidade, o que dificulta a análise de dados dessas taxas mesmo em
regiões muito povoadas.
Em nosso estudo, esse problema foi contornado utilizando-se dados de câncer de
pulmão para fins comparativos.
•
Estudo Ecológico
O Estudo ecológico por si só constitui um viés visto que analisa dados agregados
de populações. Conforme mencionado anteriormente, dados provenientes de estudos
ecológicos devem ser examinados com cautela e não podem ser inferidos para
indivíduos. Este tipo de estudo consiste, normalmente na abordagem inicial de um
hipótese. Outros estudos devem ser conduzidos a partir dos dados obtidos em estudos
ecológicos.
59
3.2.6. Questões Éticas
Nosso projeto de estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do
Instituto de Pediatria e Puericultura Martagão Gesteira, unidade da Universidade
Federal do Rio de Janeiro (IPPMG/UFRJ). Por se tratar de uma pesquisa que baseia-se
em dados secundários de saúde, sem a identificação dos pacientes, não foi necessário
coletar o Termo de Consentimento Informado, Livre e Esclarecido (TCLE) dos casos
analisados neste estudo.
60
4. Resultados
4.1. Análise das tendências das taxas de mortalidade por leucemia em
crianças, adolescentes e adultos jovens na America Latina.
As maiores taxas de mortalidade por leucemia entre 2000-2004 foram encontradas
no México e no Equador para crianças, e Adolescentes-Adultos Jovens de ambos os
gêneros, conforme demonstrado na Figura 3.
Figura 3. Taxas de Mortalidade por Leucemia em 12 países da América Latina para os grupos de 0-14 anos (a) e 15-24
anos (b) no Período entre 2000-2004
5
,2
8
M
e
x
ic
o
E
c
u
a
d
o
r
V
e
n
e
z
u
e
la
C
u
b
a
2
,9
6
C
o
s
taR
ic
a
2
,3
3
A
rg
e
n
tin
a
C
h
ile
P
a
ra
g
u
a
y
U
ru
g
u
a
y
1
,3
8
D
o
m
in
ic
a
nR
e
p
4
,3
4
V
e
n
e
z
u
e
la
4
,1
3
,5
8
3
,2
8
C
o
s
taR
ic
a
C
u
b
a
3
,1
2
,6
8
2
,8
8
2
,3
1
2
,8
4
2
,2
5
2
,7
3
1
,4
3
1
,0
9
C
h
ile
A
rg
e
n
tin
a
P
a
ra
g
u
a
y
B
ra
z
il
U
ru
g
u
a
y
D
o
m
in
ic
a
nR
e
p
00
,511
,522
,533
,544
,555
,56
0
F
e
m
a
le
s M
a
le
s
(a)
2
.9
6
E
c
u
a
d
o
r
2
,6
7
2
,3
2
B
ra
z
il
2
.1
1
2
.0
6
2
.6
1
C
o
lo
m
b
ia
3
,0
5
C
o
lo
m
b
ia
3
.0
4
M
e
x
ic
o
4
,4
4
4
,3
8
3
,9
3
4
,3
6
1
.9
7
2
.4
8
2
.0
3
2
.4
4
2
.0
6
2
.2
7
1
.7
2
2
.1
8
1
.4
2
2
.1
5
1
.3
9
1
.9
4
1
.4
3
1
.7
7
1
.1
2
1
.5
5
1
.8
8
0
.8
5
0
.6
8
0
.5
1
1
.5
2
2
.5
3
3
.5
F
e
m
a
le
s M
a
le
s
(b)
As tabelas II e III apresentam o número de óbitos e as taxas de mortalidade por
leucemia padronizadas por idade (ASR(W)) para homens e mulheres nos grupos 0-14
anos e 15-24 anos de idade respectivamente, nos 12 países estudados para três períodos
de tempo (1980-1984, 1990-1994, e 2000-2004), assim como o APC e a relação
Homens:Mulheres calculada a partir da média de casos em cada gênero.
Para as crianças, a variação anual global entre os períodos 1980-1984 a 2000-2004
demonstra um aumento nas taxas de mortalidade por leucemia em ambos os sexos na
Colômbia, Equador e México, com taxas substancialmente mais altas no México
61
Tabela II. Taxas de Mortalidade por leucemia para o grupo 0-14 anos, número de casos médio, % de variação global e relação
Homens/Mulheres em ambos os sexos na América Latina, 1980-2004
Homens
Mulheres
1980-84
TR*
1990-94
TR
2000-04
TR
Argentina
6.19
4.22
3.1
89
-49.92
4.41
3.02
2.68
74
-39.23
1,2
Brasil
3.32
2.7
2.67
387
-19.58
2.61
2.22
2.32
319
-11.11
1,21
Chile
4.59
4.05
2.88
34
-37.25
4.17
3.2
2.31
27
-44.6
1,26
Colombia1
4
4.17
4.1
157
2.5
3.47
3.9
3.58
129
3.17
1,22
Costa Rica
5.4
4.27
3.28
11
-39.26
5.9
3.77
2.33
8
-60.51
1,38
Cuba
4.54
4.07
4.34
27
-4.41
3.98
3.16
2.96
17
-25.63
1,59
Dominican Republic2
2.39
1.39
1.43
13
-40.17
1.76
1.3
1.09
9
-38.07
1,44
Equador
4.23
4.52
4.38
52
3.55
3.62
4.06
3.93
45
8.56
1,16
México
4.43
4.4
5.28
486
19.19
3.67
3.77
4.44
392
20.98
1,24
Paraguay3
2.91
3.43
2.84
17
-2.41
1.76
2.17
2.25
13
27.84
1,31
Uruguay4
6.42
3.4
2.73
6
-57.48
3.79
3.17
1.38
3
-63.59
2
Venezuela5
4.63
4.63
4.36
100
-5.83
4.08
4.1
3.5
78
-14.22
1,29
%
Variação
Global
198084 TR*
199094
TR
2000-04
TR
Número
Médio de
Casos
(2000-04)
%
Variação
Global
Relação
H/M
2000-04
(casos)**
Número
Médio de
Casos
(2000-04)
* TF: Taxas por Faixa Etária 0-14 anos de idade
** Relação Homens/Mulheres calculada a partir do número médio de casos em cada sexo no período de 2000-2004
1
Seis anos de informação ausente (1980-1984, 2002 e 2003)
2
Dois anos de informação ausente (1993 e 2002)
3
Dois anos de informação ausente(1992 e 1993)
4
Três anos de informação ausente (1991, 1992 e 2002)
5
Três anos de informação ausente (1984, 1991 e 1995)
Para Adolescentes-Adultos Jovens, pode-se observar uma elevação nas taxas de
mortalidade por leucemia para ambos os sexos no Equador e no México, com taxas
maiores para homens. (Tabela III). O Paraguai mostrou um aumento nas taxas apenas
para os homens, enquanto que na Colômbia, Uruguai e Venezuela observou-se uma
elevação nas taxas de mortalidade apenas para as mulheres. Para crianças, a maior % de
variação global foi observada em mulheres no México (+20,9%), enquanto que para
Adolescentes-Adultos Jovens, os Homens no Equador (+32,7%) tiveram a maior % de
variação global. Todos os demais países estudados apresentaram uma diminuição na %
62
de variação global, sendo as maiores variações encontradas para crianças, mulheres no
Uruguai (-63,6%), e Homens Adolescentes-Adultos Jovens na Costa Rica (-40,9%). A
Relação Homens/Mulheres demonstra taxas mais elevadas em Homens do que em
Mulheres em todos os 12 países da America Latina, tanto em crianças quanto em
Adolescentes-Adultos Jovens, exceto para Adolescentes-Adultos Jovens no Uruguai
(+0.8).
Tabela III. Taxas Padronizadas por Idade (ASR(W)) de Mortalidade por leucemia para o grupo 1524 anos, número de casos médio, % de variação global e relação Homens/Mulheres em ambos os
sexos na América Latina, 1980-2004
Homens
Mulheres
19801984
ASR(W)*
19901994
ASR(W)
20002004
ASR(W)
Argentina
2.64
2.06
2.15
71
-18.56
1.75
1.34
1.39
45
-20.57
1.58
Brasil
1.81
1.65
1.77
313
-2.21
1.19
1.10
1.12
194
-5.88
1.61
Chile
2.62
2.32
2.18
29
-16.79
1.90
1.80
1.42
18
-25.26
1.61
Colombia1
2.66
2.46
2.61
107
-1.88
1.96
1.88
1.97
79
0.51
1.35
Costa Rica
4.13
2.73
2.44
10
-40.92
3.10
1.83
2.06
8
-33.55
1.25
2.59
2.63
2.27
18
-12.36
1.74
1.77
1.72
12
-1.15
1.50
1.08
0.77
0.85
7
-21.30
0.71
0.70
0.68
6
-4.23
1.17
Equador
2.23
2.36
2.96
37
32.74
1.89
2.17
2.06
25
8.99
1.48
México
2.56
2.67
3.04
290
18.75
1.92
1.97
2.11
211
9.90
1.37
Paraguay3
1.72
1.96
1.94
11
12.79
1.79
1.69
1.43
8
-20.11
1.38
Uruguay
1.89
2.06
1.55
4
-17.99
1.81
1.85
1.88
5
3.87
0.80
Venezuela5
2.65
2.59
2.48
62
-6.42
1.91
1.89
2.03
49
6.28
1.27
Cuba
Dominican Republic
4
2
%
Variação
Global
19801984
ASR(W)
19901994
ASR(W)
20002004
ASR(W)
Numero
de
óbitos
(200004)
%
Variação
Global
Relação
H/M
2000-04
(casos)**
Numero
de
Óbitos
(200004)
* ASR(W): Taxa Padronizada por Idade (População Mundial)
** Relação Homens/Mulheres calculada a partir do número de óbitos médio de casos em cada sexo no período 2000-2004
1
Seis anos de informação ausente (1980-1984, 2002 and 2003)
2
Dois anos de informação ausente (1993 and 2002)
Dois anos de informação ausente (1992 and 1993)
3
4
Três anos de informação ausente (1991, 1992 and 2002)
Três anos de informação ausente (1984, 1991 and 1995)
5
63
As Tabelas IV e V apresentam os resultados da análise joinpoint das taxas de
mortalidade por leucemia no período de 1980-2004 por gênero, para os grupos de idade
0-14 anos, e 15-24 anos respectivamente para os 12 países pesquisados.
Para as crianças, as taxas de mortalidade aumentaram significativamente em
dois países. No México, o aumento foi observado em ambos os gêneros: os Homens
demonstrara três tendências, com o maior aumento observado no Período de 1980-1987
(+3.31% anualmente, IC: 1.68-4.96), enquanto que as mulheres exibiram apenas uma
tendência (+0,90%, IC: 0.56-1.24). No Paraguai, este aumento foi observado apenas
nos Homens através de duas tendências, e as maiores taxas no Período de 1980-1998
(+2,07% anualmente, IC: 0.40-3.76).
No entanto, foi observada uma diminuição significativa das tendência na maioria
dos países estudados em ambos os gêneros (variando entre -4,55% anualmente para
homens no Uruguai a -0,89% anualmente para mulheres na Venezuela).
Para Adolescentes-Adultos Jovens as taxas de mortalidade aumentaram
significativamente no México, para ambos os gêneros. Na Argentina, foi observada uma
diminuição significativa das taxas de mortalidade tanto para homens (-0,97%, IC: -1.9 a
-0.04), quanto para mulheres (-1,13% anualmente, IC: -2.2 a -0.01), assim como na
Costa Rica apenas para os homens (2,26%, IC: -4.1 a -0.4). Para todos os demais países
estudados (Brasil, Chile, Colômbia, Cuba República Dominicana, Paraguai, Uruguai e
Venezuela) não foram observadas grandes variações nas taxas de mortalidade por
leucemia nas últimas duas décadas estudadas. No entanto, todos os países apresentaram
uma diminuição de suas taxas, exceto para Homens na Colômbia e no Uruguai,
mulheres na Venezuela, e ambos os gêneros no Equador e Paraguai. Estes últimos países
apresentaram uma elevação em suas taxas de mortalidade por leucemia, porém sem
significância estatística. No Brasil, foi observada uma diminuição na tendência das
64
taxas de mortalidade em homens apenas entre 1980-1986 sem significância estatística,
seguida por um aumento igualmente sem significância estatística entre 1986-2004.
Tabela IV. Análise de regressão por Joinpoint entre 1980-2004 para Mortalidade por Leucemia
(Taxas Agrupadas para 0-14 anos) em 12 países da América Latina
Homens
País
Tendência 1
Mulheres
Tendência 2
Tendência 3
Tendência 1
Tendência 2
APC (95%
IC)
Anos
APC (95% IC)
---
---
19802004
-2,45* (-3,07, 1,83)
-1,01* (-1,46, 0.56)
---
---
19801995
-1,60* (-2,31, 0.88)
19802004
-2,47* (-3,32, 1,60)
---
---
19802004
-2,92* (-3.90, 1,94)
---
Colômbia
19842004
-0,37 (-1,24,
0,50)
---
---
19842004
-0.30 (-1.24,
0.66)
---
Costa
Rica
19802004
-2.04* (-3,99, 0.05)
---
---
19802004
-3,87* (-5,61, 2,09)
---
Cuba
19802004
-0.35 (-1.36,
0.67)
---
---
19802004
-1,15* (-2,23,
0,05)
---
Domin
Republic
19802004
-1.07 (-3.13,
1,03)
---
---
19802004
-2,80* (-5,34, 0,19)
---
Equador
19802004
-0,07 (-0.98,
0,85)
---
---
19802004
0.73 (-0.48,
1.95)
---
México
19801987
3,31*(1,68,
4,96)
19881990
-6,07(16,59,5,77)
1,73*(1,16,
2,30)
19802004
0,90* (0,56,
1,24)
---
Paraguai
19801998
2,07* (0,40,
3,76)
19992004
-8,17* (-15,50,0,20)
---
19802004
1,04 (-1,38,
3,51)
---
Uruguai
19802004
-4,55* (-7,32, 1,70)
---
---
19802004
-4,64 (-8,13,
1,02)
---
Venezuela
19802004
-0,24 (-0,79,
0,31)
---
---
19802004
-0,89* (-1,50, 0,28)
---
Anos
APCa (95% IC)
Argentina
19802004
-3.15* (-3,93, 2,36)
Brasil
19802004
Chile
a
Anos
APC (95% IC)
Anos
19912004
Anos
APC (95% IC)
---
19962004
1,34 (-0,23,
2,95)
Annual percentage change
*Significativamente diferente de 0 (p<0.05)
65
Tabela V. Análise de regressão por Joinpoint entre 1980-2004 para Mortalidade por Leucemia (Taxas Agrupadas para 1524 anos) em 12 países da América Latina
Homens
Mulheres
Tendência 1
Pais
Anos
APC (95% IC)
Tendência 2
Anos
Tendência 1
APC (95%
IC)
Anos
APC (95% IC)
1980-2004
-0.97*(-1.89, -0.04)
-
-
1980-1985
-1.13*(-2.24, 0.01)
Brasil
1980-1986
-3.64 (-7.34, 0.20)
1986-2004
0.59(-0.16,
1.34)
1980-2004
-0.22(-0.72, 0.27)
Chile
1980-2004
-0.82 (-1.70, 0.06)
-
-
1980-2004
-1.66(-3.60, 0.31)
Colômbia
1984-2004
0.25 (-0.56,1.07)
-
-
1984-2004
-0.74 (-1.84, 0.37)
Costa Rica
1980-2004
-2.26*(-4.07, -0.43)
-
-
1980-2004
-2.58(-5.95, 0.90)
Cuba
1980-2004
-0.65(-1.63, 0.34)
-
-
1980-2004
-0.30 (-1.66, 1.07)
Dominican
Republic
1980-2004
-1.43(-3.34, 0.52)
-
-
1980-2004
-0.89(-4.66, 3.04)
Equador
1980-2004
1.02(-0.14, 2.19)
-
-
1980-2004
0.53 (-0.86, 1.94)
México
1980-2004
0.93*(0.57, 1.30)
-
-
1980-2004
0.42* (0.03, 0.81)
Paraguai
1980-2004
0.48(-1.84, 2.86)
-
-
1980-2004
0.33(-2.06, 2.78)
Uruguai
1980-2004
0.72 (-1.69, 3.18)
-
-
1980-2004
-1.93(-4.93, 1.17)
Venezuela
1980-2004
-0.38(-0.92, 0.16)
-
-
1980-2004
0.05 (-0.79, 0.89)
Argentina
b
a
a
Annual percentage change
b
Trends As tendências em homens correspondem a dois períodos (1980-86; 1986-2004) com dois declives lineares distintos, separados
pelo “joinpoint”identificado na análise (ano: 1986)
* Significativamente diferente de 0 (p<0.05)
66
4.2. Estudo de epidemiologia espacial na cidade do Rio Janeiro através de
técnica de geoprocessamento.
O primeiro mapa apresentado, obtido junto ao website do Instituto Pereira
Passos e disponível online108 (Figura 4) mostra a organização da cidade do Rio de
janeiro em suas 33 Regiões Administrativas (incluindo a Região Administrativa de
Paquetá), com seus respectivos bairros.
Figura 4. Mapa das Regiões Administrativas do município do Rio de Janeiro (IPP/IBGE)
67
4.2.1. Leucemia pediátrica
Foram observados 96 casos de óbito por leucemia aguda em crianças entre 0 e
20 anos de idade no município do Rio de Janeiro em um período de oito anos,
compreendido entre janeiro de 1996 e dezembro de 2004. A tabela VI apresentada
abaixo mostra o número de casos, a população, o SMR bruto calculado e os valores dos
índices sócio-econômicos IDHE, índice de Gini e renda média familiar por Região
Administrativa utilizados neste estudo
Tabela VI. Dados descritivos da leucemia na infância por Região Administrativa da cidade do Rio de Janeiro
Região Administrativa
Casos
PENHA
COMPLEXO DO ALEMAO
PORTUARIA
INHAUMA
JACAREZINHO
MEIER
MADUREIRA
RAMOS
RIO COMPRIDO
ROCINHA
SANTA TERESA
VILA ISABEL
JACAREPAGUA
CIDADE DE DEUS
TIJUCA
LAGOA
PAVUNA
BARRA DA TIJUCA
IRAJA
SÃO CRISTOVAO
ANCHIETA
CENTRO
COPACABANA
GUARATIBA
REALENGO
VIGARIO GERAL
MARE
BOTAFOGO
CAMPO GRANDE
BANGU
ILHA DO GOVERNADOR
PAQUETA
SANTA CRUZ
2
0
0
1
0
5
3
9
1
0
1
3
9
2
1
0
1
4
8
5
3
1
1
1
2
4
1
3
11
3
3
1
6
População
87460
26239
13 237
39238
71305
109530
115432
45329
21 767
21640
12017
47200
151710
14378
43031
38215
71 305
52541
59976
22 229
52058
8 263
27616
38810
80198
14696
43985
49886
174020
145622
64814
924
121771
SMR
0,23
0
0
0,25
0
0,46
0,26
1,99
0,46
0
0,83
0,64
0,59
1,39
0,23
0
0,14
0,76
1,33
2,25
0,58
1,21
0,36
0,26
0,25
2,72
0,23
0,6
0,63
0,21
0,46
10,82
0,49
Rendimento médio dos
Índice de educação
Índice de Gini chefes de domicílio em
(IDH-E)
salários mínimos
0,915
0,834
0,867
0,945
0,867
0,972
0,941
0,921
0,931
0,818
0,954
0,985
0,933
0,894
0,987
0,989
0,901
0,961
0,945
0,913
0,930
0,981
0,990
0,853
0,937
0,915
0,826
0,990
0,922
0,913
0,947
0,854
0,891
0,51
0,46
0,46
0,50
0,43
0,48
0,54
0,51
0,55
0,45
0,61
0,49
0,49
0,47
0,51
0,56
0,53
0,48
0,48
0,49
0,56
0,46
0,52
0,49
0,49
0,51
0,43
0,50
0,50
0,51
0,46
0,46
0,54
4,87
2,30
3,58
5,44
2,25
8,05
5,29
5,60
6,43
2,59
6,99
12,69
7,40
2,58
14,73
27,59
3,57
23,78
5,98
4,60
4,30
6,59
17,56
3,40
4,77
4,87
2,52
17,09
4,33
3,98
8,71
6,17
3,10
68
A Figura 5 representa o mapeamento das taxas de SMR bruta por leucemia
aguda na infância no município do Rio de Janeiro. Este mapa nos sugere que a
distribuição da mortalidade por leucemia aguda é bastante homogênea na cidade, exceto
pela região de Ramos e Jacarezinho que apresentam uma SMR bruta mais elevada que
as demais Regiões da cidade.
Figura 5. SMR bruta dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro.
por Região Administrativa
A figura 6 mapeia estas mesmas taxas de mortalidade por leucemia aguda em
crianças (SMR), após o efeito de suavização resultante da modelagem espacial. Através
desta técnica é possível observar uma diminuição da amplitude do intervalo dos SMR dos
dados brutos, variando agora apenas entre 0.77 a 1.20, comparado ao SMR bruto que
variava entre 0 a 5.68. Este resultado indica que a distribuição das SMR por leucemia em
crianças no município do Rio de Janeiro é bastante homogênea, apesar das taxas um
69
pouco aumentadas em mais duas regiões, cidade de Deus e Irajá, além das regiões já
observadas com as taxas brutas (Ramos e Jacarezinho). No entanto, nenhuma dessas
divergências possuem significância estatística, como demonstrado a seguir.
Figura 6. SMR dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro por
Região Administrativa após suavização espacial
Nos próximos dois mapas demonstramos a existência ou não de resultados
significativos para o SMR suavizado por cada região, utilizando-se um intervalo de
confiança de 80% (figura 7) e de 95% (figura 8), respectivamente. Quando existe uma
região com risco relativo (SMR) protetor significativo ela é apresentada em branco,
quando existe uma região com risco relativo (SMR) deletério significativo ela é
apresentada em preto e, quando não existe nenhum efeito significativo ela é apresentada
em cinza. Fica, portanto, evidente que nenhuma das variações de SMR para leucemia
aguda entre as Regiões Administrativas do Rio de Janeiro é estatisticamente
significativa.
70
Figura 7. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro
por Região Administrativa após suavização espacial, IC 80%
Figura 8. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de
Janeiro por Região Administrativa após suavização espacial, IC 95%
71
Na figura 9 acrescentamos à SMR suavizada, um efeito randômico putativo.
Este artifício tem por objetivo inserir uma variável aleatória, com distribuição gaussiana
sem efeito espacial, a fim de tentar justificar as diferenças entre regiões, controlando o
peso do efeito espacial na distribuição do SMR. Neste caso, observa-se que as
diferenças entre as Regiões Administrativas se tornam ainda menores, com taxas
variando de 0.87 a 1.08. As mesmas regiões de Ramos, Jacarezinho, Cidade de Deus e
Irajá mantêm um risco relativo maior do que a unidade.
Figura 9. SMR dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro por
Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator randômico putativo
A presença ou não de resultados significativos desta última análise está
apresentada nos mapas a seguir com um intervalo de confiança de 80% (figura 10) e
95% (figura 11), respectivamente. Nenhuma das diferenças observadas obteve
significância estatística, representado pelos mapas de coloração inteiramente cinza.
72
Figura 10. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro
por Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator randômico putativo, IC 80%
Figura 11. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro.
por Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator randômico putativo, IC 95%
73
Na próxima análise (figura 12) controlamos a SMR suavizada pelas variáveis
sócio-econômicas IDHE, índice de Gini e renda familiar média para cada região
administrativa. A inserção destas variáveis na análise propõe-se a tentar justificar
eventuais variações de SMR entre Regiões Administrativas, associando-as a estas
mesmas variáveis e não ao “espaço”. Ainda assim, mesmo com o acréscimo de tais
variáveis verifica-se que a distribuição homogênea da mortalidade por leucemia em
crianças se mantém com valores incluídos no intervalo entre 0.87 e 1.08. A seguir,
são apresentados os mapas representativos da significância estatística de tal análise
com um intervalo de confiança de 80% (figura 13) e 95% (figura 14),
respectivamente. Neste caso, tampouco houve significância estatística nas diferenças
observadas, confirmado pelos mapas plenamente cinzas.
Figura 12. SMR dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro por Região
Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE, índice de Gini e renda familiar
média
74
Figura 13. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro por Região
Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE, índice de Gini e renda familiar média, IC 80%
75
Figura 14. Risco Relativo dos dados de leucemia aguda na infância na cidade do Rio de Janeiro, por Região
Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE, índice de Gini e renda familiar média, IC 95%
A tabela VII apresentada a seguir sumariza todos os SMR utilizados para os
casos de leucemia aguda neste estudo, incluindo as três modelagens.
Tabela VII. Dados de SMR para leucemia aguda em crianças no município do Rio de Janeiro.
Região Administrativa
PENHA
COMPLEXO DO ALEMAO
PORTUARIA
INHAUMA
JACAREZINHO
MEIER
MADUREIRA
RAMOS
RIO COMPRIDO
ROCINHA
SANTA TERESA
VILA ISABEL
JACAREPAGUA
CIDADE DE DEUS
TIJUCA
LAGOA
PAVUNA
BARRA DA TIJUCA
IRAJA
SÃO CRISTOVAO
ANCHIETA
CENTRO
COPACABANA
GUARATIBA
REALENGO
VIGARIO GERAL
MARE
BOTAFOGO
CAMPO GRANDE
BANGU
ILHA DO GOVERNADOR
SANTA CRUZ
SMR bruto
SMR espacial
SMR esp/rand
SMR esp/
IDHE+Gini+Ren
0.67
0.00
0.00
0.48
0.00
0.86
0.49
3.78
0.87
0.00
1.58
1.20
1.13
2.64
0.44
0.00
0.26
1.45
2.53
4.28
1.09
2.31
0.69
0.49
0.47
1.65
0.43
1.14
1.20
0.39
0.88
0.938
1.05
0.98
1.05
1.01
1.02
1.02
0.93
1.22
1.03
0.70
0.98
1.07
1.02
1.15
1.00
0.88
0.95
1.02
1.17
1.25
0.95
1.03
0.91
0.93
0.87
1.09
1.01
0.97
1.01
0.82
0.97
0.988
1.02
1.00
1.01
1.00
1.00
1.01
0.97
1.08
0.98
0.85
0.99
1.01
1.01
1.11
0.98
0.94
0.96
1.00
1.06
1.06
0.99
1.02
0.97
0.97
0.94
1.06
1.02
0.99
0.99
0.93
0.98
0.994
1.04
1.00
1.04
0.94
1.02
0.87
0.82
1.44
1.02
0.73
0.98
0.98
1.01
1.40
0.95
0.87
0.84
1.16
1.19
1.33
0.92
0.99
0.88
1.09
0.74
1.20
1.06
0.95
1.06
0.76
0.86
1.162
76
4.2.2. Câncer de pulmão
Na próxima etapa, são apresentados os mapas de análise dos dados de câncer de
pulmão em maiores de 35 anos de idade no município do Rio de janeiro. Estes mapas
foram utilizados apenas como controle devido ao pequeno tamanho amostral dos casos
de mortalidade por leucemia na infância, como mencionado anteriormente. Foram
registrados 3148 casos de óbito por câncer de pulmão em indivíduos maiores de 35 anos
de idade residentes no município do Rio de Janeiro em um período de três anos,
compreendido entre janeiro de 2002 e dezembro de 2004.
O primeiro mapa de câncer de pulmão apresentado abaixo (figura 15) ilustra a
SMR bruta dos óbitos por câncer de pulmão em indivíduos maiores que 35 anos nas
diferentes Regiões Administrativas do município. A distribuição apresentada sugere um
padrão bastante homogêneo, com uma variação da SMR estreita (contida entre 0 e
1.42).
Figura 15. SMR bruta dos dados de câncer de pulmão em > 35 anos na cidade do Rio de
Janeiro por Região Administrativa
77
A figura 16 representa estas mesmas taxas de mortalidade por câncer de
pulmão em indivíduos > 35 anos de idade (SMR), após o efeito de suavização resultante
da modelagem espacial. Este modelo de análise demonstra que a distribuição mantémse bastante semelhante às taxas brutas (variando entre 0.29 e 1.48), porém com valores
mais “suaves” visto que valores como “zero” foram dissipados.
Figura 16. SMR com suavização espacial dos dados de câncer de pulmão em > 35 anos na
cidade do Rio de Janeiro por Região Administrativa
Nos próximos dois mapas demonstramos a importância estatística de tais
taxas, utilizando-se um intervalo de confiança de 80% (figura 17) e de 95% (figura 18),
respectivamente. Diversas Regiões apresentaram um risco significativamente maior de
óbito por câncer de pulmão quando comparado a outras regiões da cidade.
78
Figura 17. Risco Relativo da SMR com suavização espacial dos dados de câncer de pulmão
em > 35 anos na cidade do Rio de Janeiro por Região Administrativa. IC 80%
Figura 18. Risco Relativo da SMR com suavização espacial dos dados de câncer de
pulmão em > 35 anos na cidade do Rio de Janeiro por Região Administrativa. IC 95%
79
Na figura 19 acrescentamos à SMR suavizada um efeito randômico putativo
(estruturado). Assim como realizado para o estudo das leucemias, este artifício tem
por objetivo tentar explicar as variações observadas entre regiões por outro motivo
que o fator espacial. Neste caso, observa-se que as diferenças entre as Regiões
Administrativas se tornam ainda menores, com taxas variando de 0.76 a 1.08. A
seguir são apresentados os mapas representativos da significância estatística de tal
análise com um intervalo de confiança de 80% (figura 20) e 95% (figura 21),
respectivamente. Ao se acrescentar esta variável aleatória à análise, observa-se que
não houve significância estatística nas variações de SMR, confirmado pelos mapas
inteiramente cinzas em ambos os casos. Este achado exclui o fator espacial como
responsável pelas diferenças encontradas entre as taxas das distintas regiões do
município. Isto indica que devem existir outras variáveis (como fatores sócioeconômicos ou acesso à saúde) que justifiquem as variações das taxas entre Regiões
Administrativas.
Figura 19. SMR dos dados de câncer de pulmão em > 35 anos na cidade do Rio de Janeiro por
Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator randômico putativo
80
Figura 20. SMR dos dados de câncer de pulmão em > 35 anos na cidade do Rio de Janeiro. por
Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator randômico putativo, IC 80%
Figura 21. SMR dos dados de câncer de pulmão em > 35 anos na cidade do Rio de Janeiro. por
Região Administrativa após suavização espacial e adição de fator randômico putativo, IC 95%
81
Acrescentamos então ao modelo espacial, as variáveis sócio-econômicas
IDHE, Índice de Gini e Renda média familiar a fim de tentar justificar as variações
encontradas nas taxas de mortalidade por câncer de pulmão entre as diversas Regiões
do município. Muitas diferenças foram mantidas (figura 22) com um SMR variando
entre 0.49 e 2.26. Utilizando-se tanto um intervalo de confiança de 80% (figura 23),
quanto de 95% (figura 24), observa-se que muitas destas variações são significativas.
Provavelmente. estas variáveis explicativas (IDHE, Gini e Renda) não são suficientes
para explicar todas as variações de SMR entre as regiões administrativas. Este
resultado nos sugere, portanto, que existem ainda outras variáveis explicativas para
as diferenças encontradas que não foram analisadas neste estudo.
Figura 22. SMR dos dados de câncer de pulmão em >35 anos na cidade do Rio de Janeiro. por
Região Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE. índice de Gini e renda
familiar média
82
Figura 23. Risco Relativo dos dados de câncer de pulmão em >35 anos na cidade do Rio de
Janeiro por Região Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE, índice de
Gini e renda familiar média, IC 80%
Figura 24. Risco Relativo dos dados de câncer de pulmão em >35 anos na cidade do Rio de
Janeiro por Região Administrativa após suavização espacial controlado por IDHE, índice de
Gini e renda familiar média, IC 95%
83
A tabela abaixo (Tabela VIII) representa os valores dos SMR de câncer de
pulmão em maiores de 35 anos de idade no município do Rio de Janeiro que foram
utilizados para gerar os mapas analisados, resultantes das três modelagens realizadas.
Tabela VIII. SMRs de câncer de pulmão em > 35 anos no município do Rio de Janeiro
Região Administrativa
SMR esp/
SMR Bruta
SMR espacial
SMR esp/rand
PENHA
0.59
0.70
0.92
0.77
COMPLEXO DO ALEMAO
0.00
0.25
0.77
0.50
PORTUARIA
1.15
1.21
1.03
1.47
INHAUMA
1.14
1.23
1.00
1.02
JACAREZINHO
0.07
0.54
0.88
0.75
MEIER
1.12
1.27
1.03
0.90
MADUREIRA
1.00
1.14
1.01
0.95
RAMOS
1.29
1.35
0.99
1.37
RIO COMPRIDO
1.16
1.30
1.07
1.17
ROCINHA
1.06
1.21
1.07
2.23
SANTA TERESA
0.88
1.07
1.04
0.82
VILA ISABEL
0.90
1.03
1.01
0.73
JACAREPAGUA
1.10
1.23
1.05
1.17
CIDADE DE DEUS
0.94
1.06
1.04
1.24
TIJUCA
1.19
1.35
1.07
0.97
LAGOA
1.02
1.16
1.07
1.03
PAVUNA
0.76
0.89
0.97
0.98
BARRA DA TIJUCA
1.22
1.35
1.06
1.42
IRAJA
1.23
1.36
1.02
1.14
SÃO CRISTOVAO
1.43
1.53
1.05
1.49
ANCHIETA
0.77
0.89
0.97
0.79
CENTRO
1.14
1.24
1.07
0.86
COPACABANA
1.05
1.21
1.06
0.86
GUARATIBA
0.65
0.76
0.98
1.22
REALENGO
0.99
1.12
1.02
0.97
VIGARIO GERAL
0.90
1.02
0.98
1.04
IDHE+Gini+Rend
MARE
0.09
0.36
0.80
0.65
BOTAFOGO
1.01
1.15
1.05
0.83
CAMPO GRANDE
0.81
0.92
0.98
0.91
BANGU
0.75
0.85
0.97
0.89
ILHA DO GOVERNADOR
1.00
1.13
0.95
1.00
SANTA CRUZ
0.74
0.84
0.97
1.02
84
4.2.3. Efeito fixo
A tabela IX representa a análise das covariáveis utilizadas nesse estudo para a
leucemia aguda na infância, a fim de verificar a existência de um possível efeito fixo, não
relacionado a um fator espacial para os resultados encontrados. Verificamos que para essa
doença não foi possível identificar nenhum efeito fixo que correlacionasse a leucemia com uma
variável pois todos os intervalos de confiança contêm o zero.
Tabela IX. Efeito fixo da leucemia aguda em crianças no Rio de Janeiro
variável
constante
IDHE
Gini
Rend
Efeito fixo leucemia na infância no Rio de janeiro
média
desvio padrão
-7.65
5.09
-1.86
10.06
5.69
-2.31
-2.86
4.75
-1.27
-0.05
0.04
-0.14
IC
2.13
23.18
6.89
0.02
A tabela X representa igualmente a análise das covariáveis utilizadas nesse
estudo para os casos de óbito por câncer de pulmão em maiores de 35 anos de idade, a
fim de verificar a existência de um possível efeito fixo, não relacionado a um fator
espacial para os resultados encontrados. Verificamos que nesse caso há um efeito fixo
evidente, que correlaciona positivamente o câncer de pulmão com o IDHE (IC: 3.84 13.68). Esse resultado nos indica que regiões com índice de desenvolvimento humano
mais elevado, têm maior risco de mortalidade por câncer de pulmão.
Tabela X. Efeito fixo do câncer de pulmão em >35 anos no Rio de janeiro
Efeito fixo do câncer de pulmão em >35 anos no Rio de janeiro
variável
média
desvio padrão
IC
constante
-8.10
2.35
-1.31
IDHE
8.33
2.50
3.84
Gini
0.78
1.93
-2.89
Rend
-0.01
0.01
-0.05
-3.94
13.68
4.77
0.01
85
5. Discussão
Neste estudo analisamos a mortalidade por leucemia em crianças e
Adolescentes-Adultos Jovens na América Latina, e em seguida fizemos uma análise
pontual para a faixa etária pediátrica em uma área específica, no Município do Rio de
Janeiro. Assim, foi possível observar através de uma revisão bibliográfica, que
mundialmente, o aperfeiçoamento de tratamentos mais modernos e novas técnicas
diagnósticas para as leucemias tem demonstrado reduções importantes nas taxas de
incidência e mortalidade deste e de diversos neoplasmas, incluindo os que comumente
acometem adolescentes e adultos jovens.109 No entanto, os neoplasmas malignos
representam ainda a quarta causa de morte em adolescentes e adultos jovens entre 15 e
24 anos de idade, representando 5,23% de todas os óbitos nos Estados Unidos da
América.110 Nessa mesma região no período de 1973 a 1992, adolescentes tiveram o
maior aumento nas taxas de incidência de câncer e as menores taxas de redução de
mortalidade quando comparado à população total na Europa Ocidental.111 A sobrevida
global em cinco anos nessa faixa etária é de 77%, variando de 45% para LLA a 90%
para Linfoma de Hodgkin ou tumores germinativos. 112
Assim, diversos estudos inclusive o acima demonstram reduções nas taxas de
mortalidade por câncer (incluindo as leucemias) em adolescentes e adultos jovens,
porém com valores globais inferiores às reduções observadas em crianças< 15 anos de
idade. Conforme mencionado anteriormente, esta faixa etária encontra-se muitas vezes
desamparada, visto que existem poucos profissionais especializados no tratamento das
neoplasias desta população, e estes, são usualmente tratados por equipes oncológicas
pediátricas ou por equipes oncológicas adultas, não sendo definido nenhum protocolo
específico para essa população. Parsons et al. demonstra em sua análise de 2011 a
pequena participação de adultos jovens em ensaios clínicos, uma ferramenta
86
fundamental ao desenvolvimento de melhorias no tratamento e no conhecimento da
doença que apresenta características e comportamentos específicos para cada grupo
etário. Para tanto, é importante realizar uma educação continuada tanto dos pacientes
quanto dos médicos responsáveis por estes pacientes, a fim de incluí-los mais
freqüentemente neste tipo de estudo, o que refletirá num melhor entendimento da
biologia molecular dos tumores em adolescentes e adultos jovens, e conseqüentemente
em uma maior sobrevida para essa população. 113
Assim sendo, um esforço internacional deve ser feito para aumentar o número
de pesquisas em oncologia na faixa etária específica dos adolescentes e adultos jovens
que tem sido negligenciada. Os resultados encontrados na América Latina são
semelhantes aos observados na Europa Ocidental e Estados Unidos da América,114
mantendo um padrão de declínio nas taxas de mortalidade por leucemia, porém menor
do que o observado em crianças menores de 15 anos.
Em nossa segunda análise, foi possível observar que a avaliação geoespacial dos
dados de mortalidade por leucemia aguda em crianças na cidade do Rio de Janeiro
demonstrou um padrão de distribuição homogêneo da doença pela cidade, não sendo
identificado nenhum cluster dessa enfermidade pelas diversas Regiões Administrativas do
município. Não foi possível identificar nenhuma associação significativa entre mortalidade
por leucemia em crianças e IDHE. As pequenas variações encontradas entre algumas
Regiões Administrativas, todas sem significância estatística, podem ter ocorrido por outros
fatores além da variável aleatória, como poluição do ar ou contaminação ambiental, que
não foram investigados nessa análise.
Por se tratar de uma pesquisa ecológica, esta se atém a descrever a distribuição
espacial das leucemias e levantar hipóteses, se possível, sem o propósito de provar
prováveis causas. A interpretação dos resultados deve ser cautelosa e atenciosa, mas pode
87
permitir a identificação ou eliminação de alguns fatores de risco ainda não observados que
influenciem diretamente a mortalidade por leucemia. Assim, é possível inferir, baseandose na distribuição dos dados de mortalidade por câncer de pulmão, que as pequenas
diferenças observadas entre Regiões Administrativas possam ter ocorrido por um excesso
de notificação em algumas regiões. Observamos que na região administrativa de Ramos,
por exemplo, há um número de casos muito superior ao previsto pelo censo, e
curiosamente essa região é vizinha do Complexo da Maré e do Complexo do Alemão, que
são áreas extremamente desfavorecidas onde a infra-estrutura e urbanização ainda são
muito precárias. Nesses locais, muitas vezes, não existem nomes de rua ou endereçamento
postal. Além disso, a região administrativa da Maré foi criada apenas em 1994. Portanto, é
possível que pacientes das regiões mais desfavorecidas forneçam endereços de regiões
contíguas mais urbanizadas. Essa observação nos ajuda a corroborar o resultado
encontrado, que nos mostra uma distribuição homogênea da mortalidade por leucemia na
cidade do Rio de Janeiro.
Assim, o resultado encontrado nessa análise foi surpreendente, pois
esperávamos encontrar maiores taxas de mortalidade por leucemia nas regiões mais
desfavorecidas da cidade, no entanto a distribuição de mortalidade observada foi uniforme.
Essa presunção inicial parecia evidente visto que a mortalidade está diretamente
relacionada à qualidade e acesso à saúde. De tal modo, inferimos que duas explicações
poderiam elucidar tais resultados.
A primeira possibilidade se refere ao fato da leucemia pediátrica apresentar um
paradoxo quanto às suas taxas de incidência e mortalidade. Alguns artigos demonstram
que em países desenvolvidos como EUA e os países Nórdicos as taxas de incidência são
mais elevadas do que os países em desenvolvimento, e ainda que não significativo existe
um aumento da incidência para a faixa etária entre 5 e 9 anos de idade.115 No entanto, 85%
88
dos casos de óbito mundiais por leucemia em crianças ocorrem em países de baixa e média
renda.116 Portanto, está claro para a comunidade científica que a incidência dessa doença é
mais elevada nas classes sociais mais favorecidas, porém espera-se que a mortalidade
nessas situações seja menos importante do que a observada em classes sociais menos
favorecidas em conseqüência da qualidade e acesso à saúde. Assim, o que pode ter
ocorrido na cidade do Rio de Janeiro seria um equilíbrio entre as taxas de incidência e
mortalidade das diversas classes sociais, ou seja, a incidência entre as classes mais
favorecidas seria mais elevada, e sua mortalidade menos significativa; enquanto que nas
classes menos favorecidas, apesar da incidência ser menos importante, a mortalidade seria
mais significativa. Isto geraria um equilíbrio entre essas duas taxas, resultando num padrão
geral de mortalidade homogêneo na cidade do Rio de Janeiro.
Em um país continental como o Brasil, existem hoje 24 Registros de Câncer de
Base Populacional, a maioria situado nas capitais. Esses RCBPs apresentam muitas vezes
dados instáveis e apenas 16 desses registros estão de acordo com as normas internacionais
estabelecidas pelo IARC/WHO, como parâmetros de qualidade dos dados, porcentagem
dos casos confirmados por microscopia ou <20% dos casos obtidos através de certidão de
óbito.117 Portanto, a incidência real da leucemia pediátrica no Brasil, e no Rio de Janeiro é
desconhecida. Assim, outra possibilidade para o resultado encontrado seria que a
incidência de leucemia na infância entre as diversas classes sociais seja efetivamente
homogênea. Por se tratar de uma doença complexa com um atendimento especializado de
bom padrão tecnológico no município do Rio de Janeiro, é possível que o acesso ao
tratamento dessa doença apresente um nível adequado, indicando que as crianças estão
sendo tratadas e acompanhadas corretamente em todas as classes socias. Isso justificaria,
independente das taxas de incidência, que as taxas de mortalidade sejam homogêneas na
cidade para todos os padrões sócio-econômicos estudados.
89
Por outro lado, em relação aos dados de câncer de pulmão, demonstramos que as
diferenças observadas não apresentavam um padrão espacial, mas estavam associadas a um
efeito fixo. Dentre as variáveis utilizadas nessa análise, essas variações estavam relacionadas
ao IDHE, um índice relacionado ao grau de instrução escolar do chefe de família e, incluído
no Critério de Classificação Econômica Brasil (CCEB) utilizado pelo IBGE para classificar a
população brasileira nas diferentes classes sociais.118 Seguramente, outras variáveis não
estudadas nessa pesquisa são igualmente responsáveis pelas variações na distribuição dos
casos de mortalidade por câncer de pulmão, visto que mesmo controlando pelo IDHE,
algumas diferenças permanecem presentes entre as diversas regiões da cidade.
Para concluir, a cidade do Rio de Janeiro constitui uma megalópole contando com
mais de seis milhões de habitantes em seu município. Esperaríamos portanto, encontrar um
gradiente sócio-econômico de distribuição espacial da população pela diversas regiões da
cidade. No entanto, o Rio de Janeiro apresenta uma característica particular, conseqüente de
sua geografia montanhosa, que envolve a mistura de classes, proporcionando a proximidade
entre bairros abastados e comunidades mais desfavorecidas.
Esses achados nos sugerem, por conseguinte, que mesmo em uma grande cidade os
fatores sócio-econômicos podem determinar padrões de doença.
Esse estudo apresenta, no entanto, algumas limitações. Primeiramente, o uso de dados
de mortalidade em detrimento dos dados de incidência, por não haver no Rio de Janeiro um
RCBP com dados de incidência disponível. Os dados de mortalidade são influenciados por
diversos fatores como fase da doença em que foi diagnosticada, acesso e qualidade do sistema
de saúde, o que pode gerar vieses nos resultados. Em segundo lugar, o resultado negativo
encontrado nesse estudo pode ter ocorrido em função da pequena amostra de casos de óbito
por leucemia na infância. Apesar de terem sido selecionados nove anos para a coleta de
dados, o número de casos foi escasso, o que diminui o poder estatístico dos resultados. Essa
90
pequena amostra obtida pode ter ocorrido por sub-notificação de óbitos ou ainda, representar
efetivamente uma realidade. Para finalizar, como em toda pesquisa epidemiológica,
elementos confusionais residuais e não mensurados sempre podem estar presentes e
influenciar os resultados obtidos.
Assim sendo, é de fundamental importância realizar futuras investigações baseando-se
em dados de incidência da leucemia pediátrica, e explorando outros possíveis fatores de risco.
Ressaltamos para tanto, a importância da criação de um RCBP na cidade do Rio de Janeiro
com dados de incidência unificados e de qualidade, que nos permitam entender melhor a
epidemiologia das neoplasias pediátricas em nossa região.
91
6. Conclusões Finais
3.1.
Análise das tendências das taxas de mortalidade por leucemia em crianças,
adolescentes e adultos jovens na America Latina.
1.
As taxas de mortalidade por leucemia na América Latina em adolescentes e
adultos jovens assemelham-se às taxas encontradas em países desenvolvidos
como Estados Unidos da América e países da Europa Ocidental, exceto no
México onde foi observado um aumento nas taxas de mortalidade por
leucemia para ambos os sexos.
2.
As taxas de mortalidade por leucemia em adolescentes e adultos jovens
apresentou um declínio nos últimos anos, porém não obteve a mesma
melhoria do que a observada para a faixa etária pediátrica.
6.2.
Estudo de epidemiologia espacial na cidade do Rio Janeiro através de
técnica de geoprocessamento.
1. Não foi possível correlacionar os dados de mortalidade por leucemia pediátrica na
cidade do Rio de Janeiro com nenhuma das variáveis analisadas, índice de Gini,
renda familiar ou IDHE. Esse resultado obtido ocorreu possivelmente em
conseqüência de limitações do estudo.
2. Existe claramente, na cidade do Rio de Janeiro, uma relação entre o estilo de vida
com padrão sócio-econômico mais elevado, e o risco aumentado para a
mortalidade
por
câncer
de
pulmão.
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102
Apêndice I
103
104
105
106
107
108
109
Apêndice II
Spatial Analysis of Childhood Leukemia in Rio de Janeiro, Brazil: an
ecological approach
Abstract
The etiology of childhood leukemia remains an enigma despite decades of
research. In this matter, spatial cluster detection is an important tool in cancer
surveillance to identify areas of elevated risk and to generate hypothesis about cancer
etiology. Hypothesis of an infectious etiology regarding the possible involvement of
unusual patterns of infections in infancy have been postulated. Thus, a higher
socioeconomic status has been linked to higher rates of childhood leukemia.
All mortality cases of acute childhood leukemia (0-20 years) within the city of
Rio de Janeiro from 1996 to 2004 were collected from the Brazilian Ministry of Health
SIM database. For comparison purposes only, all cases of lung cancer in people aged
>35 years from 2001 to 2004 were also derived from the database. Socio-economic
covariates for all administrative regions of the city were obtained from the Brazilian
Geographic and Statistics Institute (IBGE) website. The Standardized Mortality Ratio
(SMR) per administrative region was generated comparing the observed and expected
distribution of cases. A geoadditive semiparametric Poisson model containing a spatial
effect was used in the analysis. All statistics computations were carried out using the
BayesX freeware.
There were 96 cases of childhood leukemia over a nine years period, allocated in
32 administrative regions of the city. A notable homogeneous spatial distribution of
cases was noted. The smoothed projection after adjustments for a putative random
covariate reduced even more the differences across administrative regions emphasizing
the homogeneous pattern of childhood leukemia within the city. After the addition of
socio economic covariates to the model, spatial distribution also maintains the
homogeneous patterns, showing no clusters of childhood leukemia in the city of Rio de
Janeiro.
There was no evidence linking the socio economic variables analyzed to
childhood leukemia mortality. Additionally, this study did not identify any leukemia
110
clusters in Rio de Janeiro city. Two hypotheses emerged from those results, first
leukemia rates have a paradoxal characteristic: incidence rates are higher for elevated
socioeconomic status (SES), but mortality rates are less important. For lower SES rates
have an opposite pattern. This might provoke a balance between those rates, leading to
an overall homogenous pattern for mortality rates within the city. The second possibility
refers to the fact that incidence rates might really be homogeneous, as well as the access
to treatment, considering that this is a complex diagnosis with good specialized centers
in Rio, responding adequately to the demand of care. An important limitation to our
study relies on the absence of incidence data for childhood leukemia in Rio de Janeiro.
This report stands as a first approach to the spatial characteristics of this disease in our
city. Further investigations should be lead using incidence data and exploring other
putative covariates.
Key words: Leukemia, childhood cancer, spatial epidemiology, Standardized Mortality
Ratio, cluster, Rio de Janeiro
including
Background
exposure
to
ionizing
radiation, certain congenital conditions
Leukemia is the most frequent
and
agents.2
chemotherapeutic
worldwide,
Speculation on whether there is an
corresponding to approximately 33% of
infectious component to the etiology of
all malignancies in the age group 0-14
childhood leukemia has been made
years old.1 Low incidence rates usually
since the early 1900s and is supported
are observed in developing countries;
by reported clusters, and by the
although, in Brazil, rates are similar to
identification of leukemia viruses in
those reported in developed regions (4.1
animal species and in one form of adult
per 100,000 boys and 3.6 per 100,000
leukemia.3,4
girls).2 Despite all investigations made
clustering
over the years, the etiology of most
hypothesize specific causes of those
cases of childhood leukemia remains
clusters,
unknown. Only a small fraction of cases
mixing and virus infections to chemical
(approx. 10%) are estimated to be
exposures from point sources.5
childhood
neoplasm
attributable to known risk factors
Thus,
have
ranging
The
observation
of
scientists
to
led
from
analysis
population
and
the
111
representation
of
the
geographic
magnitude of clustering.
Therefore, the assessment of
variations of the disease on a map of the
study region has become an important
spatial
topic in epidemiological research. Such
leukemia in Brazil is a useful and
maps are more useful to policymakers
important tool for policymakers and for
and implementers as they can target
monitoring
regions with high risks.6 Identification
Incidence
of high-risk groups (or regions) also
available in the city of Rio de Janeiro.
provides valuable hints for possible
Hence, the aim of the present study was
exploration
additional
to examine the spatial distribution of
directives to control the disease or to
standard mortality ratio (SMR) from
obtain more health funding. It has been
mortality leukemia among children
recognized that space-time clustering at
aged 0 to 20 years for all administrative
one point in time (e.g. birth, diagnosis)
regions within the city of Rio de Janeiro
lacks statistical power for chronic
in the nine years period between 1996
disease such as cancer where the latent
and 2004, using a Poisson model
7
through a Bayesian approach, and to
Therefore, modified analyses of space-
explore possible factors that might have
time clustering have been used to
influenced these variations in the study
investigate susceptibility at other times
area. Mortality from lung cancer in
between
people aged more then 35 years was
and
gives
period may be both long and variable.
Many
conception
sophisticated
and
diagnosis.
methods
of
analyzing generalized clustering are
distribution
the
data
of
childhood
population
is
not
profile.
extensively
also examined for comparison purposes
only.
now available, such as kernel density
estimation, point process modeling and
Bayesian smoothing.8 If the analyses are
Material and Methods
constrained to use standard census areas
(e.g. ZIP codes, neighborhood) then an
Data
older method of testing goodness-of-fit
leukemia deaths in children aged birth
of a heterogeneous Poisson distribution
to 20 years from 1996 to 2004, and
is optimal and performs well in
from lung cancer in people aged more
comparison
than 35 years from 2002 to 2004 living
methods.
8
to
T
his
the
has
unconstrained
the
additional
Source:
Official
certified
in the city of Rio de Janeiro were
advantage of providing estimates of
2
derived from the Brazilian Ministry of
obtained from the Brazilian National
Health
(SIM/DATASUS)
Institute of Cancer (INCA).12 The
available online.9 Our data included
observed distribution of cases was
codes C91 to C95 for leukemia, and
directly compared to the population
codes C34 (C34.0 to C34.9) for lung
distribution to statistically assess the
database
from
cancer
the
Classification
of
International
Diseases,
tenth
homogeny of observed disease patterns
over the population. The Standardized
revision (ICD-10),10 corresponding to
Mortality
the
death
administrative region was generated
‘Leukemia’ or “Lung cancer” with no
comparing the observed and expected
distinction to Leukemia or lung cancer
distribution of cases.
subtypes (all leukemias and lung cancer
Statistical Method: The model used in
pooled).
this
underlying
cause
Socio-economic
of
covariates,
study
Ratio
was
(SMR)
a
per
geoadditive
semiparametric Poisson model that
and
contains a spatial effect. In this analysis,
educational profile covariates for all
we apply a Bayesian approach by
administrative regions of the city were
exploring local patterns of childhood
obtained from the Brazilian Geographic
cancer mortality and possible linear
and
(fixed) effects of other factors within a
including
economic
Statistics
covariates
Institute
(IBGE)
website.11 Three expressive variables
simultaneous,
were
framework
chosen
(Gini
Index
(social
coherent
using
a
regression
geoadditive
inequality index), Educational-Human
semiparametric model. The model used
Development
and
has been described elsewhere.13 Briefly,
median household income), after data
we replace the strictly exponential
reduction through a factorial analysis of
Poisson predictor
Index
(E-HDI)
multiple variables.
All cases were referred to their
respective
administrative
OC = EC * exp(fspat(si) + w′i γ + ei )
regions.
Estimates of the resident population
With a geoadditive predictor, leading to
were also derived from the Brazilian
the geoadditive regression model
Ministry
of
Health
database
(DATASUS). The expected number of
log(OCi)=log(ECi) (offset) + fspat(si) + w′i γ+
leukemia and lung cancer for each
ei
administrative region of the city was
OC represents observed cases, EC
3
represents expected cases and fspat is
administrative regions within the city.
the effect of the spatial covariate,
The
si∈{1,…,S}labeling the administrative
leukemia rate among children in Rio is
raw
(unsmoothed)
mortality
shown in figure 1. It exhibits a notable
regions of the city of Rio de Janeiro.
homogeneous distribution, with little
Prior may also be used for a more
sophisticated
modeling
of
spatial
effects. We split up the spatial effect
fspat
into
a
spatially
correlated
(structured) part fstr and a spatially
uncorrelated (unstructured) part funstr,
i.e.
excess of cases in three regions. As
expected, smoothing and control of
confounders generally uncovered the
actual mortality rate, which can be
difficult
to
(unsmoothed)
see
in
crude
raw
rates.
The
mortality
smoothed projection and smoothed
results after adjustments for a putative
random covariate are also shown in
fspat = fstr + funstr
figure1. These adjustments reduced
even
the resulting model correspond to:
more
the
differences
across
administrative regions emphasizing the
homogeneous
log(OC)=log(EC) (offset) + fstr(si) +
leukemia
funstr(si) + w′i γ + ei
pattern
within
the
variability 0.84-1.12
All statistical computations were
of
childhood
city
and
(SMR
0.93-1.08
respectively, all p-values >0.05). After
carried out using version 9.3 of the
controlling
by
socio
economic
BayesX14
public
domain
software
covariates, spatial distribution shows
package,
which
enables
Bayesian
once more the homogeneous patterns of
inference based on Markov chain Monte
previous maps, as demonstrated in
Carlo simulation techniques.
figure 1. Data presented on this report
suggests no childhood leukemia clusters
in the city of Rio de Janeiro. Table 1
Results
presents all SMR used to generate those
The overall mortality rate of
childhood leukemia over eight years
(1996 to 2004) in the city of Rio de
Janeiro
was
96,
allocated
in
32
maps.
Concerning lung cancer, data
was used only for comparison purposes.
From 2002 to 2004, 2814 deaths were
computed among people aged >35 years
4
in the 32 administrative regions of Rio
the fact that environmental triggers have
de Janeiro. Unexpectedly, the spatial
been proposed as part of the etiology for
distribution using crude rates and the
childhood leukemia for quite some
smoothed distribution (figure 2) showed
time, limited supportive data exists.15
a heterogeneous pattern, with some
We infer that the small differences
regions exhibiting differences statically
found in this study might be explained
significant (p-values <0.05). However,
by other elements besides random
when the putative random covariate is
covariates, such as air pollution or
used to control the spatial distribution
environmental contamination. However,
those differences are reduced to none
this is an ecological study and stands as
significant
a first approach to demonstrate the
differences
(figure
2).
Applying social economic covariates to
spatial
the analysis, without the spatial impact
leukemia in Rio de Janeiro. Still, careful
many significant differences could be
interpretation can identify or eliminate
observed within the city’s regions.
latent and unobserved factors that
These outcomes indicate that the spatial
directly influence the mortality of
distribution
on
childhood leukemia. In the other hand,
mortality rate for lung cancer. However,
incidence data for childhood leukemia
it suggests that there are probably other
is not extensively available in Rio de
covariates to explain the differences
Janeiro,
found among Rio’s
regions, once
important limitation to our study since
incidence and mortality rates for this
mortality data is clearly influenced by
pathology should be very similar. Table
many aspects, such as time of diagnosis,
2 presents all SMR used to generate the
access and quality of health system. We
lung cancer maps for this study.
also assume, using the lung cancer
has
no
influence
distribution
which
of
represented
childhood
another
control distribution that those small
differences found in childhood leukemia
Discussion
This
report
demonstrates
evidence that leukemia mortality cases
in the city of Rio de Janeiro during
1996-2004
geographically
were
in
a
dispersed
homogeneous
pattern, exhibiting no clusters. Despite
spreading might be explained by an
over registration of cases in certain
regions, despite the correct residence
region of the child. Many more cases
were counted for lung cancer in certain
regions then the expected rate provided
by census data. All regions showing this
5
overload count were located next to
Smith AH. Probability estimates for
very poor areas, where access to health
the unique childhood leukemia
system is very limited. In this case, the
cluster in Fallon, Nevada, and risks
local population commonly searches for
near other U.S. military aviation
health assistance in the neighboring
facilities. Environ Health Perspect
areas.
2004, 112:766-771
To our knowledge this is the first
(6)
Brewer
CA.
Basic
mapping
spatial study on childhood leukemia
principles for visualizing cancer
conducted in the city of Rio de Janeiro
data using geographic information
and stands as a first approach to the
systems (GIS). American Journal
spatial characteristics of this pathology
of
in our city. Further investigations should
2006;30(25):345-357
be lead using incidence data and
(7)
Preventive
Lawson AB, Williams FLR in An
introductory
exploring other putative covariates.
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Covariates
medium
Standard Deviation
CI
constant
-8.10565000
2.35606000
-1.31517000
-3.94179000
E-HDI
8.33954000
2.50446000
3.84077000
13.68610000
Gini Index
0.78082800
1.93654000
-2.89566000
4.77983000
Head of family Income
-0.01982180
0.01574960
-0.05283530
0.00971204
Table I. Fixed effect of covariates for lung cancer mortality data in people aged > 35 years in the city
of Rio de Janeiro
7
A
C
B
D
Figure 1. (A) Unsmoothed SMR for childhood acute leukemia in the city of Rio de Janeiro (B) Smoothed SMR for childhood acute leukemia in the city of
Rio de Janeiro (C) Smoothed SMR with a putative random effect for childhood acute leukemia in the city of Rio de Janeiro (D) Smoothed SMR for
childhood acute leukemia in the city of Rio de Janeiro, controlleded by Gini Índex, E-HDI and head of family income.
A
C
B
D
Figure 2. (A) Unsmoothed SMR for lung cancer in people >35 years in the city of Rio de Janeiro (B) Smoothed SMR for lung cancer in people >35 years
in the city of Rio de Janeiro (C) Smoothed SMR with a putative random effect for lung cancer in people >35 years in the city of Rio de Janeiro (D)
Smoothed SMR for lung cancer in people >35 years in the city of Rio de Janeiro, controlleded by Gini Índex, E-HDI and head of family income