HIV
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Infecções obstétrica e perinais Prof. Claudia Vitral Infecções obstétricas e perinatais Durante a gestação, surge um novo conjunto de tecidos potencialmente suscetíveis, incluindo o feto, a placenta e as glândulas mamárias lactantes Infecções durante a gestação Alterações imunológicas e hormonais durante a gestação agravam ou reativam certas infecções Feto: transplante imunologicamente incompatível que não pode ser rejeitado pela mãe: • A ausência ou baixa densidade de antígenos do MHC nas células placentárias • A cobertura de antígenos por anticorpos bloqueadores • Defeitos sutis na resposta imune materna TRANSMISSÃO VERTICAL Rotas de infecção do feto e do neonato Causas importantes de infecções congênitas A infecção intrauterina pode resultar em óbito fetal, malformações congênitas ou alterações patológicas Vírus que induzem malformações fetais causam danos semelhantes a agentes teratogênicos (drogas, radiações). Feto tende a apresentar repercussões clínicas similares: lesões oculares baixo peso ao nascer, microcefalia, hepatoesplenomegalia, encefalite,, PREVENÇÃO: triagem prénatal de rotina Rubéola congênita Infecção Materna Trato respiratório superior Linfonodos locais Rash cutâneo viremia Infecção Fetal Riscos de infecção pelo vírus da rubéola durante a gravidez Efeito teratogênico viral: diminuição da taxa mitótica celular durante a organogênese 0-12 semanas Alto risco do feto ser infectado e de desenvolver importantes anomalias congênitas. Aborto espontâneo ocorre em 20% dos casos. 13-16 semanas 15% risco de surdez e retinopatia após 16 semanas Desenvolvimento normal Rubéola congênita Diagnóstico laboratorial Pesquisa de anticorpos IgM e IgG para o vírus da rubéola: 1. Avaliação da imunidade mulheres (IgG) em 2. Surgimento de rash no primeiro trim da gravidez ou contato com paciente com rubéola (IgM e IgG): acompanhar durante o tempo provável do período de incubação (até 21 dias) 3. Diagnóstico sorológico da síndrome da rubéola congênita (IgM) Infecção congênita pelo Citomegalovirus (CMV) Herpesvirus Origem do nome: citomegalia (formação de sincícios) O CMV raramente causa doença em pessoas saudáveis, especialmente quando a infecção ocorre na infância. Infecção normalmente adquirida na infância, de forma subclínica. O vírus então se torna latente sendo periodicamente reativado ao longo da vida. 60% da população eventualmente se torna infectada, podendo chegar a 95% em países em desenvolvimento Infecção congênita pelo CMV Situações clínicas onde a infecção pelo CMV pode causar uma doença séria: infecção congênita: causa viral mais comum de anomalias congênitas (afetando 0.3 - 1% de todos os bebes). Segunda causa mais comum de retardo mental após a Síndrome de Down indivíduos imunocomprometidos (transplantados e indivíduos com aids); importante patógeno oportunista Porta de entrada da infecção: oral, sexual e sangue Transmitido pela saliva, leite materno, urina, secreções sexuais e sangue Infecção congênita pelo CMV Infecção materna normalmente assintomática. Feto pode ser afetado em qualquer época da gestação. Tanto a infecção primária quanto a reativação podem resultar em infeção fetal (chance de transmissão depende da carga viral materna) Não há evidência de teratogenicidade; o dano ao feto é resultado da destruição das células alvo uma vez que elas são formadas. Doença de inclusão citomegálica Anormalidades no SNC – microcefalia, retardo mental, epilepsia, calcificação periventricular Olho – retinite e atrofia ótica Ouvido - surdez neurosensorial Fígado - hepatoesplenomegalia e icterícia devido a hepatite. Pulmão - pneumonia Coração - miocardite Trombocitopenia púrpura, anemia hemolítica Sequelas tardias em indivíduos assintomáticos ao nascimento – defeitos de audição e inteligência reduzida Diagnóstico • • Isolamento de CMV a partir da urina ou saliva do neonato/Detecção DNA viral Detecção de IgM específico no sangue do neonato Transmissão vertical do CMV MÃE Infecção recorrente Infecção primária 30-40% FETO Infecção sintomática (5-10%) Morrem durante a infância (20%) Seqüelas neurológicas (80 %) 0.5 – 1 % Infecção assintomática (até 90 %) Até 15% Seqüelas tardias: surdez, inteligência reduzida HIV e aids- Histórico 1981: 5 casos de pneumonia por Pneumocystis carinii em Los Angeles 1981: 26 casos de sarcoma de Kaposi em Nova York e São Francisco Final 1981: 300 casos reportados em HSH jovens Síndrome* similar observada em IVDUs, hemofílicos, receptores de sangue e em seus parceiros sexuais Agente infeccioso transmitido por via sexual ou parenteral Principal aspecto da infecção: perda seletiva de cels CD4+ Infecção VIRAL 1983: isolamento do vírus (BarréSinousi e cols/Robert Gallo) 1986: adoção do termo HIV e identificação do HIV 2 Prêmios Nobel em 2008 “Não se imaginava na época a extensão da epidemia....” Indivíduos doentes Indivíduos infectados Em 35 anos, mais de 34 milhões de óbitos Origem do HIV Global HIV/AIDS epidemic https://www.aids.gov/federal-resources/around-the-world/global-aids-overview/ Queda (35%) nos casos novos da doença desde 2000 Queda (42%) nos óbitos associados ao HIV desde 2004 15,8 milhões de pessoas tem acesso a terapia antiretroviral https://nacoesunidas.org/unaids-mundo-supera-metas-contra-a-aids-nove-meses-antes-do-prazo/ Dados da infecção pelo HIV no Brasil Tendência contrária da epidemia no país: novos casos de infecção pelo HIV e de mortes associadas à doença cresceram nos últimos oito anos. Pessoas vivendo com HIV/aids: 797 mil (desconhecido por 123 mil) Casos novos em 2013 (aumento de 11% em relação a 2005): 42.000 Óbitos em 2013: 15.000 ( aumento de 7% em relação a 2005) 35 anos de aids: principais progressos obtidos • Descoberta da origem da doença • Melhor compreensão dos mecanismos virais • Desenvolvimento de tratamentos eficazes: até 90% sucesso terapêutico, com melhoria da saúde e da expectativa de vida, redução do risco da transmissão vertical e sexual • Simplificação do tratamento: aumento da adesão 35 anos de aids: desafios a serem vencidos • Metade das pessoas que precisam do tratamento ainda não são tratadas • Muitas pessoas infectadas ignoram que sejam portadoras do vírus: progressão da epidemia • Permanece a dificuldade no desenvolvimento de vacinas • Eliminação dos reservatórios do vírus: cels T memória, outros reservatórios (?) Família Retroviridae Subfamília Oncovirinae Gênero Oncovirus HTLV-I (leucemias e linfomas de cels T) HTLV-II (não associado a patologia) Subfamília Lentivirinae Gênero Lentivirus HIV-1 (epidêmico) HIV-2 (endêmico – África ocidental) Representação esquemática da classificação filogenética do HIV Distribuição mundial dos subtipos do HIV Distribuição geográfica dos subtipos e formas recombinantes do HIV1, Brasil Morgado et al, 2012 Estrutura do HIV HIV - A partícula viral Retrovirus Três genes estruturais GAG – POL – ENV três poliproteínas HIV - A partícula viral Retrovirus Gp120 Gp41 Duas glicoproteínas associadas ao envelope: gp120 (superfície) e gp41 (transmembrana) ENV gene HIV - A partícula viral Retrovirus Antígenos grupo específicos p17: proteína matriz P24: proteínas de nucleocapsídeo p9: ptn associada ao RNA GAG gene HIV - A partícula viral Retrovirus Enzimas Transcriptase reversa Integrase Protease POL gene Estrutura do HIV Gp120 (superfície) Gp41 (transmembrana) Transcriptase reversa P17 (matriz) P24 (capsídeo) Integrase e protease envelope RNA Mapa do genoma do HIV Variabilidade genética do HIV Consequências: Aumenta chance de transmissão, dificulta o tratamento e o desenvolvimento de vacinas, garante o sucesso do vírus no hospedeiro Taxa de erro de 1 em 2,000-10,000 nucleotídeos O genoma do HIV tem 9749 nucleotideos Portanto CADA vírus novo possui pelo menos uma mutação! 10 bilhões PV/dia Resultado: muitos vírus diferentes são formados a cada dia da infecção HIV - Ciclo de multiplicação viral HIV - Ciclo de multiplicação viral Células infectadas pelo HIV Linfócitos CD4+ (T4) Destruiçao viral específica Monócitos e macrófagos (Fc ou C) Células dendríticas foliculares Células endoteliais, células epiteliais intestinais, oligodendrócitos, astrócitos, neurônios e células glia (galactocerebrosídeos) Sem lise: reservatórios Macrófagos podem ser infectados por duas vias HIV gp120 CD4 HIV gp120 se liga ao antígeno CD4 Vírus é opsonizado por Acs anti-gp120 que se ligam a receptores Fc de macrófagos Fc receptor Anti-gp120 HIV Macrófagos – O cavalo de Tróia Macrófagos formam um reservatório viral fora da corrente sanguínea, levando o vírus para tecidos extravasculares Produção viral por um longo período sem serem eliminados Não existe latência nestas células São vitais na dissseminação do HIV no organismo: Como o HIV entra na célula Receptor celular: antígeno CD4 Human HeLa Cell NÃO INFECTADA Célula HeLa Humana transfectada com antígeno CD4 INFECTADA HIV - Multiplicação viral HIV quimiocina CD4 CD4 CCR5 CCR5 CD4 Mutant CCR5 macrophage Receptores de quimiocinas são necessários como co-receptores junto com CD4 antigeno (CCR5 e CXCR4) CICLO DE MULTIPLICAÇÃO DO HIV Adsorção ao receptor celular via GP 120 Transcrição reversa Fusão celular (sincício) em linfonodos infectados pelo HIV Ligação Penetração Integração ssRNA (mRNA viral + RNA da progênie) Proteínas virais montagem nucleocapsídeo Proteínas do envelope viral brotamento liberação Microscopia eletrônica mostrando partículas do HIV brotando no meio extracelular Transmissão do HIV Vias de transmissão Sexual (homo ou hetero) Parenteral (transfusão, IVDU, ocupacional) Vertical (intrauterina ou perinatal) Principais fontes de infecção Sangue Secreções sexuais Leite materno Fatores de risco biológicos e comportamentais: Concentração do vírus nos fluidos biológicos (CARGA VIRAL) Estágio da infecção (primeiros 6 meses) Integridade da mucosa envolvida Co-infecções (outras DSTs) Multiplicidade de parceiros, não uso de preservativos Intercurso anal, compartilhamento de seringas 1. Infecção aguda Alto título viral (até 10 milhões vírus por ml sangue) Queda de células CD4+ com recuperação Sintomática 50-90% indivíduos Principais sinais e sintomas relacionados a infecção aguda pelo HIV Infecção pelo HIV 2. Uma resposta imune vigorosa Resposta imune humoral e celular essenciais no controle da infecção, porém INSUFICIENTES Os vírus quase desaparecem da circulação: Queda da carga viral a um nível preditor da progressão da doença (set point) HIV e AIDS “Set point” viral estabelecido durante a latência clínica: fator preditivo para o início da doença clínica < 10.000 cópias / ml sangue: período latência > 10 anos 10.000-100.000: período latência < 10 anos 3. Um estado de latência clínica: fase assintomática Fase assintomática (Latência clínica): fase crônico inflamatória Produção viral constante e destruição maciça de linfócitos T Estabelecimento de um equilíbrio dinâmico durante a infecção (“turnover viral”) Infecção pelo HIV 4. O início da doença Fase sintomática/aids: primeiros sintomas pela dificuldade de controle de infecções oportunistas Infecção pelo HIV 5. Doença avançada - AIDS A medida que a contagem de cels CD4+ cai abaixo de 200 cels/mm3, o título viral aumenta rapidamente Infecções oportunistas: morte em 2 anos sem intervenção Doenças relacionadas a AIDS Infecções oportunistas: Vírus: Citomegalovirus, Herpes simplex, Varicela-zoster Cistos de Pneumocystis carinii no pulmão Prozoários: Pneumocystis carinii, Cryptosporidium Bacteria: Toxoplasma, Mycobacterium avium, Nocardia, Salmonella Fungos: Candida, Cryptococcus neoformans, coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum Candidíase e herpes oral Cryptococcus no pulmão Tumores Linfomas (incluindo linfomas de cels B associados ao EBV) Sarcoma de Kaposi Carcinoma Cervical Sarcoma de Kaposi no estômago Sarcoma de Kaposi Evolução natural da infecção pelo HIV • Doença crônico progressiva • Característica principal: progressão da infecção em direção a perda do controle imunológico sobre patógenos e neoplasias • Infecção preferencial: LT CD4+ ativados • Reservatório: LT em repouso, MO, monócitos, glia (mantém a população viral mesmo na TARV) Dinâmica das cels T CD4 na infecção pelo HIV Remoção por Cels T memória apoptose Cel T não infectada ativada cronicamente infectadas com provirus Infecção Retorno ao estado de memória Vida longa! Reativação cel T memória Morte celular destruição imune Vida longa! Adapted from Saag and Kilby Nat Med 5: 609, 1999 HIV latente Antígenos Cel T4 memória Cel T4 ativada Este fato torna impossível a cura de um paciente com HIV HIVdo HIV Mesmo se a terapia parar aProdução replicação Progressão da infecção pelo HIV • Infecção aguda: sintomática 50-90% indivíduos • Fase assintomática (fase crônico-inflamatória) • Fase sintomática/aids ~70% com aids em 10 anos ~20% evolução rápida ~ 5% evolução lenta (limitação espontânea da replicação viral): - progressores de longo prazo (carga viral baixa) - controladores de elite (carga viral indetectável) Novos conceitos sobre a infecção pelo HIV Resultado da infecção pelo HIV é decorrente: Queda das células CD4 Processo inflamatório crônico gerado pelo desgaste do Sistema Imune Resultado: Infecções oportunistas Doenças crônico-degenerativas e neoplasias não diretamente relacionadas a infecção viral (doenças vasculares, nefropatias, neuropatias e problemas neurocognitivos) Redução tempo de vida em relação aos HIV- mesmo indivíduos tratados e “controladores de elite” Porque surgem doenças crônico degenerativas e neoplasias não diretamente relacionadas a infecção? Em função da manutenção de um estado inflamatório crônico no hospedeiro: • por conta da infecção viral direta • Pela profusão de fragmentos bacterianos na corrente sanguínea do indivíduo, oriundos da infecção da mucosa intestinal Trato entérico concentra a maior concentração de LT do organismo, o que favorece a ocorrência de infecção microbiana e aumento de resposta inflamatória Diagnóstico laboratorial da infecção pelo HIV a. Triagem inicial: pesquisa de anticorpos anti-HIV* (4-12 semanas após infecção) - Fluxograma 1: Dois testes rápidos realizados em sequência com amostras de sangue (venoso ou capilar) Fluxograma 2: Dois testes rápidos realizados em sequência, sendo o primeiro com fluido oral e o segundo com amostra de sangue (venoso ou capilar) - * A Portaria no. 29 de 14 de dezembro de 2013 normatiza o algoritmo para o diagnóstico da infecção pelo HIV utilizando exclusivamente testes rápidos * Exceção: crianças < 18 meses, carga viral b. - Acompanhamento de pacientes Linfometria (contagem de CD4+) Carga viral (cópias de RNA/ml) Manual Técnico para o Diagnóstico da Infecção pelo HIV, MS, 2013 HAART: terapia antiretroviral altamente ativa (a partir de 1996) Número atual e projetado de pessoas recebendo TARV em países de acordo com a renda, OMS, 2003-2015 Cobertura da TARV por país, OMS, 2013 Global AIDS Response Progress Reporting, WHO, 2013: Brasil • Tratamento gratuito desde 1996 • Um dos únicos países da AL a atingir a cobertura de tratamento universal • 2005/2013: 165 mil para 353 mil pessoas em tratamento • Maior cobertura de testagem para HIV para a população de HSH (54%) e profissionais do sexo (65%) da AL Quando iniciar a TARV ? Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para adultos vivendo com HIV/aids, MS, 2013 TARV: Escolha do esquema inicial Medicamentos pertencem a 3 classes: •Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos e nucleotídeos (ITRN/ITRNt) •Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) •Inibidores da protease reforçados com ritonavir (IP/r) TARV: Escolha do esquema inicial A terapia inicial deve incluir a combinação de três antivirais: aumenta a barreira genética que o vírus deve transpor para gerar resistência ITRN AZT: zidovudina TDF: tenofovir ITRNt 3TC: lamivudina ITRNN EFV: efanvirenz NVP: nevirapina IP/r LPV: lopinavir TARV: Escolha dos medicamentos Escolha da dupla de ITRN/ITRNt : •associação zidovudina/lamivudina (AZT/3TC) : bem tolerada, custo accessível Monitorar risco de toxicidade hematológica e lipoatrofia •associação tenofovir / lamivudina (TDF/3TC) Monitorar risco de nefrotoxicidade Escolha entre ITRNN e IP/r: Apresentam equivalência de resposta virológica, mas os ITRNN apresentam melhor perfil de toxicidade Limitações do TARV - Efeitos adversos - Incapacidade de erradicar o vírus do hospedeiro, mesmo após anos de terapia: • Alta taxa de mutação/recombinação viral • Reservatórios virais: LT CD4+ em repouso, células dendríticas, macrófagos, células glia Replicação viral continuada permitindo o repovoamento do hospedeiro com o vírus Novos antivirais Existem atualmente 32 novos antivirais já aprovados: • Inibidores de integrase (Raltegravir) • Inibidores de ptns não estruturais (Vif – degrada uma enzima celular que destrói DNA viral) • Bloqueadores de CCR5 (Maraviroc) • Drogas combinadas: Truvada (dois inibidores TR), Atripla (+ inib protease) e Quad pill (+ inibidor integrase) O antiviral ideal contra o HIV… “Certamente o melhor tratamento contra o HIV será aquele que não apenas suprima a replicação viral, mas que elimine a infecção do organismo – um ideal que está apenas começando a se tornar possível “. Cura a vista ? A questão da cura funcional (terapia na fase aguda) - Paciente de Berlim: indivíduo HIV+ com leucemia, que recebeu tx de medula de indivíduo CCR5Δa32: CURA ESTERILIZANTE - Bebe de Mississipi: criança nascida de mãe HIV+, tratada desde o nascimento por 18 meses quando o tratamento foi interrompido, 10 meses depois ao retornar não tinha sinais da infecção. Após dois anos sem tratamento, o vírus foi novamente detectado. - Pacientes de Visconti: grupo de 14/70 indivíduos que receberam TARV na fase aguda, foram tratados por 3 anos e depois a terapia foi interrompida. Permaneciam com carga viral indetectável após 7 anos. Deixaram saudades...
