Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
MESTRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada,
Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
PROJETO DE TESE
LÚCIO FIGUEIRA PIMENTEL
Recife, Outubro de 2002
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
MESTRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada,
Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
PROJETO DE TESE
____________________________________
Profª. Dra. Nereide Stela Santos Magalhães
Orientadora
____________________________________
Lúcio Figueira Pimentel
Mestrando
Recife, Outubro de 2002
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
MESTRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
PROJETO DE TESE
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada,
Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
EQUIPE DE PESQUISA
Orientadora: Profª.Dra. Nereide Stela Santos Magalhães
Laboratório de Imunopatologia Keizo Asami (LIKA)
Departamento de Farmácia – UFPE
Mestrando: Lúcio Figueira Pimentel
Mestrando em Ciências Farmacêuticas – UFPE
DURAÇÃO DO PROJETO: 2 ANOS
Recife, Outubro de 2002
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
1.0 Introdução
A malaria é uma doença tropical causada pela infestação dos parasitas Plasmodium
vivax, P. falciparum, P. ovalae e P. malariae, transmitidas através do repasto sanguíneo de fêmeas
do inseto Anopheles sp. É caracterizada por cefaléia ocasional, náuseas, vômitos, astenia, fadiga,
anorexia e ligeira febre. O ataque agudo de malária caracteriza-se por um conjunto de paroxismos
febris que apresentam quatro períodos sucessivos: o de frio, calor, de suor e apirexia.
A malária acometia cerca de 6 milhões de brasileiros a cada ano, na década de 1940,
em toda as regiões do país. No ano de 2000 registraram-se 611.042 casos da doença no Brasil,
sendo 99,4% destes na Amazônia Legal. (FNS, 2002)
No período de 1975 a 1996 de 1223 novas drogas desenvolvidas apenas 3 eram
antimaláricos. A industria perdeu o interesse no desenvolvimento de inseticidas para fins em saúde
pública e o suporte para a pesquisa em malária diminuiu. (GREENWOOD, 2002)
Medidas de controle da malária tem sido tomadas desde o início da década de 40,
porém a transmissão da malária tem aumentado em muitas regiões onde a infestação é endêmica.
Entre as medidas adotadas citam-se o desenvolvimento de novos fármacos, o desenvolvimento de
vacinas, o uso de técnicas e inseticidas no controle do inseto vetor, além do estudo das espécies
envolvidas, para melhor caracterização da ação das medidas de combate.
A malária ainda é a infestação humana mais devastadora no mundo inteiro, com 300
a 500 milhões de casos clínicos e quase 3 milhões de mortes a cada ano (HARDMAN, 1996).
Estima-se que sejam gastos anualmente cerca de 1 bilhão de dólares na prevenção e
controle da malária, sendo a maior parcela deste montante, utilizado na África onde cerca de 1
milhão de mortes ocorrem a cada ano, sendo 700.000 destas mortes em crianças. Estipula-se ainda
que o controle da malária teria um benefício a curto período estimado entre 3 e 12 bilhões de
dólares por ano. (WHO, 2000)
Assim a malária é um problema de saúde constante, devendo-se incentivar a pesquisa
contínua de novos fármacos com atividade antimalárica, técnicas de melhoria da ação terapêutica
das drogas já existentes, novos esquemas de tratamento, controle do vetor e desenvolvimento de
vacina, além da garantia de uma farmacoterapia adequada, evitando-se assim o aumento da
resistência aos inseticidas e fármacos já existentes.
A tentativa de se erradicar a malária através do uso de quimioterápicos foi frustada
pelo surgimento de parasitas resistentes a uma ou mais classes de drogas antimaláricas. A
resistência medicamentosa representa um grave problema clínico no caso do P. falciparum que é o
responsável por mais de 85% dos casos de mortes por malária, sendo a quinina essencialmente
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Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
valiosa para o tratamento da doença grave, devido sua ação mesmo em cepas resistentes à
cloroquina e a múltiplos fármacos (MFR) (HARDMAN, 1996).
A quinina é o principal alcalóide da chinchona, extraída da casca a árvore que é
nativa da América do Sul. Apesar de ter sido sintetizada, a quinina ainda é obtido a partir de fontes
naturais. Age principalmente como esquizonticida sangüíneo, tem poucos efeitos nos esporozoítos
ou nas formas pré-eritrocitárias dos parasitas da malária. O mecanismo de ação da quinina foi
proposto em parte, pois sendo a quinina uma base fraca ela é altamente concentrada nos vacúolos
alimentares ácidos do P. falciparum, admiti-se que a quinina aja nestas organelas, inibindo a
atividade da heme polimerase, permitindo o acúmulo de seu substrato tóxico, o heme. Porém ainda
não foi estabelecido se o heme induz a citotoxicidade por si só ou ou em complexo com a quinina.
Porém mesmo após doses terapêuticas padrões pode-se obter concentrações tóxicas e
uma sintomatologia conhecida por chinchonismo caracterizada por zumbidos, cefaléias, náuseas e
distúrbios visuais, podendo agravar-se quando em terapia continuada, com efeitos gastrointestinais,
cardiovasculares e dérmicos (HARDMAN, 1996 & VIEIRA, 2000).
Apesar da sua toxicidade potencial, a quinina permanece como esquizonticida
sanguíneo de escolha para o tratamento supressivo e para a cura da malária falciparum resistente a
cloroquina e MFR.
Esta toxicidade é um dos problemas a serem minorados. A modulação apropriada do
fármaco no organismo está relacionada diretamente com a forma de administração do medicamento.
Atualmente, o objeto principal de investigação na farmácia galênica é o desenvolvimento de novas
formas de administração de medicamentos que possam melhorar a biodisponibilidade e diminuir a
toxicidade de fármacos (COUVREUR, 1991, PUISIEUX, 1989).
Polímeros naturais ou sintéticos tem sido utilizados como sistemas matriciais em
processos de encapsulamento de drogas, proteínas, enzimas, produtos microbiológicos, vegetais ou
células animais, com a finalidade de desenvolver um sistema de liberação dos materiais
encapsulados.
Microesferas são micropartículas porosas que promovem a liberação controlada de
fármacos. Elas são constituídas de um sistema matriz contendo o fármaco uniformemente
distribuído através da matriz polimérica. Tanto polímeros naturais e sintéticos tem sido utilizados na
sua preparação. As micropartículas têm sido utilizadas com sucesso para uma grande variedade de
fármacos e substâncias bioativas, incluindo proteínas, enzimas, hormônios, e vacinas.
Microcápsulas com uma matrix de alginato e uma membrana polianion-polication
em um complexo polieletrolítico tem sido muito investigada para varias aplicações, entre elas o
encapsulamento de leveduras para a produção de álcool, imobilização de células de hibridoma na
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Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
produção de anticorpos monoclonais, insulina, e encapsulamento de drogas em sistemas de
liberação prolongada. (GASER∅D, 1998)
GIUNCHEDI et al, 2001, elaboraram comprimidos de clorexidina, para tratamento
bucal a partir de microcápsulas de alginato revestidas com quitosana, permitindo o desenvolvimento
de um sistema de liberação da droga controlado e eficiente.
Complexos polieletroliticos são formados pela reação de um polieletrólito com outro
de carga oposta em uma solução aquosa. Polisacarídios que possuem anéis piranosídios volumosos
e elevada configuração estereoregular em sua cadeia linear rígida, tem sido freqüentemente
estudados.
O alginato é um copolimero α-L-Ácido Galaturônico 1→4 com resíduos de 2-amino2dioxi-β-D-Glucano e pode ser extraído de algas marrons, principalmente de espécies como a
¸Laminaria hyperborea (GASER∅D, 1998). É um biopolímero natural, com grande interesse
Industrial devido as suas propriedades de formação de complexos com policátions, entre eles o
cálcio. O Alginato tem sido estudado pela industria farmacêutica devido seu potencial uso em
sistemas de liberação controlada, sua excelente biocompatibilidade e baixa toxicidade.
A
quitosana
[(1,4)-2-acetoamido-2-deoxi-b-D-glicose]
é
obtida
através
da
deacetilação da quitina, uma abundante biopolímero isolado da carapaça de crustáceos como
caranguejo e camarão. É solúvel em ácidos diluídos, quando o grupamento amino livre (-NH2)
torna-se protonado (-NH3+). Diante disso a quitosana tem sido identificado como “polímero” linear
pronto para aderir em superfícies negativas como a pele, mucosas e proteínas. Inúmeras aplicações
biomédicas da quitosana têm sido estudadas. O caráter catiônico de seus grupos reativos
proporcionam a quitosana propriedades únicas para o controle de liberação. (CRAVEIRO, 1999)
Micropartículas de alginato podem ser revestidas com uma membrana de alginatoquitosana por interação iônica. Isto muda as características da micropartícula de alginato e pode
sustentar a liberação dos materiais ativos encapsulados no meio.
O desenvolvimento de formas farmacêuticas de liberação controladas por
microencapsulamento de sulfato de quinina, poderão permitir um melhor controle da cinética de
liberação da droga, resultando em níveis plasmáticos terapêuticos com baixas flutuações da
concentração da droga e menores efeitos tóxicos.
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Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
2.0 Justificativa
Entre as tecnologias utilizadas para a melhoria da atividade de drogas já utilizadas,
destacamos o encapsulamento, seja através da produção de lipossomas, microcápsulas ou
nanocápsulas. Estas tecnologias visam o desenvolvimento de sistemas carreadores de drogas
miniaturizados, com estabilidade adequada, melhor absorção, controle da liberação, transferencia
quantitativa, além da atividade farmacodinâmica esperada. (SPEISER, 1991)
Dentre as vantagens destes sistemas de liberação controlada em relação às formas
farmacêuticas convencionais, destacam-se a redução da flutuação da concentração do fármaco, a
redução na freqüência da dose, maior conveniência e cooperação do paciente, redução dos efeitos
colaterais, redução dos custos de atendimento e de saúde. (ANSEL, 2000).
O sulfato de quinina é a alternativa de escolha para a grande maioria de casos de
malária falciparum resistente à cloroquina, porém, possui um grande número de reações tóxicas que
limitam o seu uso na terapêutica. O desenvolvimento de formas farmacêuticas de liberação
controladas por microencapsulamento desta droga, pode consistir num passo importante para o
desenvolvimento de uma nova terapêutica antimalárica, o que pode repercutir para a melhoria da
qualidade de vida de milhões de pacientes, além do impulso técnico, cientifico e financeiro,
potencialmente adquiridos.
O presente projeto apresenta caráter multidisciplinar
o
qual
associa
a
Nanotecnologia, design de formas miniaturizadas de carreamento de drogas, a Fisico-Química
Interfacial, que fornece suporte no estudo da estabilidade de sistemas de liberação controlada de
medicamentos; a Tecnologia Farmacêutica para produção de medicamentos de menor toxicidade e
maior especificidade e a Farmacologia que permite o estudo farmacocinético e farmacodinâmico de
produtos farmacêuticos elaborados.
O projeto engloba uma dissertação de mestrado e o desenvolvimento de um projeto
de iniciação científica sob orientação da Profª. Dra. Nereide Stela Santos Magalhães. Conta ainda
com um projeto de colaboração com a Universidade de Paris XI, pelo acordo CAPES-COFECUB
269/99 e outro convênio a ser estabelecido com o Centro de Pesquisas René Rachou (FIOCRUZMG). Estas instituições contam com uma equipe de pesquisadores altamente qualificados e de
renome internacional, colaborando para o desenvolvimento do projeto.
Dentre os resultados esperados com a realização deste projeto citamos: mínimo de 2
artigos publicados em revistas científicas especializadas, apresentação de trabalhos em congressos
científicos; produção de 01 (uma) tese de mestrado; obtenção de produtos que possam vir a ser
utilizados na terapêutica; formação de recursos humanos: 01 mestre.
4
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
3.0 Objetivos
Objetivo Geral
O projeto visa o desenvolvimento de formulações microencapsuladas de sulfato de
quinina, para a sua utilização na terapia antimalárica.
Objetivos Específicos
§
Obter e caracterizar do ponto de vista físico-químico as microcápsulas de
sulfato de quinina.
§
Determinação da Cinética de Liberação in vitro de sulfato de quinina
microencapsulada.
§
Determinação da atividade antimalárica in vitro e in vivo de sulfato de
quinina microencapsulada.
§
Especificação de parâmetros para o Controle de Qualidade das formas
obtidas.
5
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
4.0 Materiais e Métodos
4.1 Local de Execução do Projeto
§
O presente projeto será desenvolvido no Laboratório de Imunopatologia
Keizo Asami (LIKA-UFPE); Laboratório de Malária do Centro de Pesquisas
Rene Rachou (FIOCRUZ-MG) e no o Laboratório de Físico-Química,
Farmacotecnia e Biofarmácia da Université de Paris - Sud XI, URA CNRS
1218.
4.2 Infra estrutura
§
A parte principal da infra-estrutura oferecida pelo Laboratório de
Imunopatologia Keizo-Assami - LIKA (UFPE) para desenvolvimento do
projeto encontra-se relacionada a seguir.
♦
Sistema completo para HPLC com injetor, bombas, detetor UV/VIS,
Computador com software, impressora (WATERS); Potenciômetro
(JANWAY); Sistema de purificação de água MILLI Q - PLUS
(MILLIPORE); Centrífuga refrigerada (BACKMAN); Ultracentrífuga
(MIMAC);
Evaporador
rotativo
(BUCHI);
Balança
Analítica
(SARTORIUS); Microscópio Eletrônico de Varredura (JOEL); Placa de
aquecimento com agitador magnético (FISATON); Freezer - 80°C;
Aparelho para teste de cinética de liberação "in vitro" dissolutest
(HANSON); Banho de ultra-som; Sonda de ultra-som (sonicador
BIOBLOCK); Reator Ultra-Turrax (IKA)
4.3 Materias
4.3.1
§
Equipamentos / Máquinas
Cromatógrafo Líquido de Alta Performance; Coluna cromatográfica de
empacotamento L1 (C18) de 3,9 mm x 30 cm; Microscópio eletrônico;
Sonicador; Aparelho de desintegração; Aparelho de dissolução; Balança
Analítica; Estufa de incubação;
6
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
4.3.2
§
Vidrarias
Balão volumétricos; Bastão de vidro; Becker; Erlenmeyers; Funis de
separação; Pipetas volumétricas; Pipetas graduadas; Provetas; Microbureta;
Placas de petri; Bit de filtração a vácuo; Outras.
4.3.3
§
Matérias-primas
Sulfato de Quinina; Alginato de Sódio baixa viscosidade; Quitosana com 7585 de grau de deacetilação; Cloreto de Cálcio PA. Álcool Absoluto PA;
Acetonitrila grau CLAE; Ácido Metanesulfônico PA; Metanol PA; Ácido
Acético Glacial.
4.4 Métodos
Fase Inicial: Consiste na obtenção de sulfato de quinina para estudos de desenvolvimento
tecnológico de formas farmacêuticas.
§ Aquisição da matéria-prima;
§ Identificação, caracterização e padronização de sulfato de quinina, utilizando-se ensaios
de identificação, rotação específica, umidade e doseamento (USP 24, 2000).
Fase Farmacotécnica: Consiste na obtenção de formas farmacêuticas microencapsuladas de
sulfato de quinina.
§ Obtenção de sulfato de quinina microencapsulada, por coacervação simples, utilizando-se
microcápsulas de alginato com revestimento de quitosana. O princípio do método consiste
na formação de microcápsulas de alginato de sódio contendo o sulfato de quinina por
interação com cátions divaletes, neste caso o cálcio e posterior revestimento com uma
membrana de quitosana;
§ Otimização dos parâmetros do método de fabricação;
§ Otimização dos parâmetros da formulação;
§ Caracterização físico-química das micropartículas (rendimento, doseamento de sulfato de
quinina nas formas microparticuladas, diâmetro médio das micropartículas, variação de pH e
distribuição granulométrica das micropartículas). As formulações de microcápsulas
escolhidas durante o processo de otimização após sua fabricação serão avaliadas quanto ao
aspecto de estabilidade físico-química, utilizando-se os testes de estabilidade acelerada,
7
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
estabilidade a longo prazo e acompanhamento da estabilidade em tempo real, sendo estes
aspectos úteis na definição da fórmula final do produto (SANTOS MAGALHÃES et al.
2000).
♦
Determinação do diâmetro médio das partículas O diâmetro médio e a distribuição do
tamanho das partículas são determinados por um contador de partículas à laser calibrado
com suspensões padrões de látex com tamanho de partículas variados. A amostra é
diluída com água desionizada filtrada para uma concentração adequada e a leitura é
efetuada a 20°C ± 1°C pelo método unimodal e SDP (size distribution processor).
♦
Propriedades da Superfície das Partículas : A análise da composição química da
superfície será realizada por espectroscopia eletrônica (ESCA) e avaliação do potencial
Zeta pela medida da mobilidade eletroforética utilizando um Zetasizer (PERACCHIA et
al. , 1997).
♦
Análise morfológica das micropartículas: A morfologia das microcápsulas e as
características da parede polimérica serão avaliadas através de microscopia eletrônica de
varredura (SEM), utilizando ouro coloidal para visualização.
Fase Farmacológica: Consiste na determinação da Cinética de Liberação in vitro e da
atividade antimalárica dos produtos obtidos.
§ Determinação da cinética de liberação in vitro, será efetuada por teste de dissolução,
conforme monografia específica para granulados. (USP 24, 2000).
§ Avaliação da atividade antimalárica in vitro.
♦
O estudo da atividade antimalárica in vitro será realizado pelo método de Candle Jar
(JENSEN & TRAGER, 1977), onde se utilizará uma cultura de Plasmodium falciparum
resitente a cloroquina, obtido de pacientes com o parasita. O sulfato de quinina
microencapsulado será diluído no meio de cultura (RPMI 1640 suplementado com 10%
de soro humano), adicionando-se ainda Tween-80, e incubados com varias concentrações
da suspensão do parasita por um total de 72 horas a 37º C. Dois diferentes controles são
usados em cada ensaio. Um em que o parasita é incubado com o meio de cultura isento da
das microcápsulas e outro em que o parasita é incubado com meio de cultura contendo
doses padrões de cloroquina e quinina. Após 24 horas e 48 horas o meio de cultura é
reposto por meio fresco com ou sem as drogas. A atividade antimalárica será avaliada
pela percentagem de inibição de crescimento do tratado em relação aos controles,
conforme a seguir. Nos tempos sucessivos de 24 horas, esfregaços em lâminas coradas
8
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
por Giemsa serão feitas e examinadas por microscopia para determinar a percentagem de
parasitemia em 5000 eritrócitos contados. A inibição do crescimento na presença do
controle com drogas esquizonticidas e a quinina microencapsulada testada serão
comparadas com o número de parasitas que crescerão no controle isento de drogas. Os
ensaios serão realizados em duplicata e os esfregaços serão lidos sem o conhecimento do
tratamento prévio aplicado.
§ Avaliação da atividade antimalárica in vivo.
♦
O estudo da atividade antimalárica in vivo será realizado pelo método de Supressão
clássica em 4 dias (PETERS & ROBINSON, 1992), contra cepas de Plasmodium Berghei
NK65. Onde camundongos pesando em torno de 20g ± 2g serão inoculados com 1 x 106
eritrócitos infectados por Plasmodium berguei por via intraperitonial. Microcápsulas de
sulfato de quinina serão testadas em preparações de suspensões em Tween-80 a 0,2%. Os
camundongos inoculados serão divididos randomicamente em 3 grupos de 5 animais. O
grupos teste receberão por 4 dias consecutivos doses únicas diárias por via intraperitonial
em diferentes concentrações. O grupo não tratado (5 camundongos) serão utilizados em
todos os experimentos. Um grupo controle será realizado com doses de quinina e
cloroquina em diferentes concentrações. A atividade antimalárica será avaliada pela
percentagem de inibição de crescimento do tratado em relação aos controles, conforme a
seguir. Amostras de sangue serão recolhidas no 5 dia após a inoculação dos parasitas.
Esfregaços em lâminas coradas por Giemsa serão examinados microscópicamente para
determinar a percentagem de parasitemia em 5000 eritrócitos contados. A inibição do
crescimento na presença do controle com drogas esquizonticidas e a quinina
microencapsulada testada serão comparadas com o número de parasitas que crescerão no
controle isento de drogas. Os ensaios serão realizados em duplicata e os esfregaços serão
lidos sem o conhecimento do tratamento prévio aplicado. O delinemento experimental da
atividade antimalárica in vivo será avaliada pelo Comitê de Ética do Centro de Pesquisas
Rene Rachou (FIOCRUZ-MG), onde serão realizados o referido teste.
§ Controle de Qualidade do sulfato de quinina microencapsulado para a sua qualificação no
desenvolvimento de formas farmacêuticas (morfologia, reologia, granulometria, tempo de
escoamento, entre outros).
§ Estudo de estabilidade das formas micropaticuladas de sulfato de quinina (estabilidade
acelerada com resistência a centrifugação, a vibrações mecânicas, ao ciclo congelamentodescongelamento (SANTOS MAGALHÃES et al, 1991) e estabilidade a longo prazo com
observação dos aspectos macroscópicos, microscópicos.)
9
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
♦
Testes de envelhecimento a longo prazo. Nos testes de estabilidade a longo prazo
serão estudados os seguintes parâmetros: Aspecto macroscópico e microscópico, e
tamanho das partículas. Para este teste todas as propriedades físico-químicas das
microcápsulas serão observadas a intervalos de tempo regulares (0, 7, 15, 30, 45, 60 dias
até instabilidade do sistema). Amostras das preparações serão acondicionadas em frascos
de 12,5 ml tipo penicilina com tampa e conservados à 4ºC ± 1° C.
§ Especificação dos parâmetros de controle de qualidade do produto desenvolvido,
abrangendo ensaios físicos e físico-químicos especificados para a forma farmacêutica em
questão.
§ Validação da técnica analítica por Cromatografia Líquida de Alta Performance (CLAE),
para a determinação de sulfato de quinina microencapsulado.
Análise estatística: A análise estatística dos resultados obtidos serão realizados com o
auxílio do programa Excel. Para a comparação de duas amostras distintas, será utilizado o
teste t de Student e para comparação de três ou mais populações distintas será empregado a
análise de variância (ANOVA).
Indicadores do progresso técnico-Científico do projeto: O progresso técnico do projeto
será avalizado através de: i) Publicação dos resultados inovadores em revistas indexadas de
circulado internacional, ii) avaliação crítica do coordenador com demais membros da equipe
responsáveis por cada área do conhecimento. Esta avaliação será efetuada em reuniões de
trabalho com apresentação oral expositiva dos resultados e discussão aberta com propostas de
soluções para eventuais problemas e perspectivas para continuidade do projeto; iii)
Apresentações de resultados em congressos nacionais e internacionais com participação de
alunos envolvidos. iv) Apresentação de proposta a nível de empresa para aplicação
tecnológica dos produtos obtidos.
10
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
5.0 Cronograma de Trabalho
O trabalho será desenvolvido segundo cronograma proposto a seguir.
2002
ETAPAS
2003
2004
03 a 07 08 a 12 01 a 03 04 a 06 07 a 09 09 a 12
01 a 02
I. Estudo Farmacotécnico
1. Caracterização físico-química e controle de
qualidade da matéria-prima de sulfato de
quinina a ser utilizada durante o experimento.
2. Validação da técnica analítica por HPLC,
para a determinação de quinina
microencapsulado.
X
X
X
X
3. Obtenção de microcápsulas de alginatoquitosana.
X
X
4. Obtenção de microcápsulas de alginatoquitosana contendo sulfato de quinina.
X
X
X
5. Caracterização físico-química das
microcápsulas de sulfato de quinina
X
X
X
6. Especificação dos parâmetros de Controle
de Qualidade das formas obtidas.
X
X
II. Estudo Farmacológico
7. Estudo da cinética de liberação in vitro do
antimalárico a partir das microcápsulas.
8. Ensaios in vitro de atividade antimalárica
de microcápsulas contendo sulfato de quinina
9. Ensaios in vivo de atividade antimalárica de
microcápsulas contendo sulfato de quinina
III. Defesa da Tese
X
X
X
X
X
X
X
11
Desenvolvimento Farmacotécnico de Sulfato de Quinina Microencapsulada, Cinética de Liberação e Atividade Antimalárica
6.0 Bibliografia
ANSEL, H. C.; POPOVICH, N. G.; ALLEN, JR. L. V. Formas Farmacêuticas &
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PERACCHIA, M. T.; VAUTHIER, C.; PUISIEUX, F.: COUVREUR, P.
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12
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PETERS, W.; ROBINSON, B. L. The chemotherapy of rodent malaria. XLVII.
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